Jules Hoffmann (2014) - Innate Immunity: From Flies to Humans

Flies challenged with bacteria or fungi rapidly transcribe a battery of genes encoding potent antimicrobial peptides which oppose the invading microorganisms

Dear colleagues and friends, I would like to start also thanking the organisers for the invitation and for this wonderful meeting which I really do enjoy. So in the first slide the question which I got most often over the last 3 years by journalists and by varied people, many people in society: Why do you work on insects? So let me say, just in this slide is shown, insects they account for 80% of all living species on earth. They annually destroy one third of human crops and they put one third of humanity and livestock at risk of bacterial, fungal, viral and parasitic infections via the bacteria roles. And, what we knew when I started my PhD, they are particularly resistant to infections. So here we were in the presence of a very large important group on earth, of animals on earth, and knowing that they were resistant to infections but we didn't understand the mechanisms. Except for the role of phagocytosis. So I'll go rapidly with you through the steps which we took over the last 20 years. And first of all that part of our work was done on drosophila which has of course great advantages, as all of you are aware of, in terms of genetics. And in this slide we show that when we prick a fly at times zero and then take off the blood we see that we induce a very strong potent antimicrobial activity. This is a very simple growth inhibition assay. So we started out asking 3 questions. Number 1: What is the identity of the affected molecules? We knew from work from Hans Boman in Stockholm in the early '80s that in butterflies antimicrobial peptide was induced which he named cecropin. Second question was: What is - this is Hans Boman - what is the control of gene expression if we find that the molecules in the fly are also peptides like in the butterfly? And a third question: What is the identity of the receptors of those microbial infections, and is the fly able to distinguish between various types of infecting molecules? Now, it took us several years to go through chemical analytical chemistry, biochemistry and molecular genetics to find that drosophila, the flies, in response to the challenge I've shown you on the previous slide, produce several families of strongly...of powerful antimicrobial peptides which are shown in these slides. They are produced in the fat body, in what is now a classical way, as pro-molecules and then matured, secreted into the blood where the concentrations reach very high values in the order of 0.5 millimolar. Important among those molecules - they are certainly unimportant for the fly but important for us -was diptericin, which was the first molecule which we found which is anti-active against gram-negative bacteria. Attacins and cecropins are homologous through the molecules identified in butterflies by Hans Boman. And then we found drosomycin which is a potently antifungal peptide, and metchnikowin, defensin and so on. So this sort of solved the first question about the identity of the inducible molecules which in the circulating blood accounted for the protection, at least for large particle protection. Now the second question is, how are the genes and cloning of those peptides controlled? And as shown on this slide, when we cloned still the Diptericin gene at that time, the one which is antibacterial, anti-Gram-negative bacterial, we found in the promoters of the Diptericin gene kappaB response elements. That is to say nucleotides sequences which had been reported in mammalian systems by David Baltimore and his colleagues to be responsive to the NF-kappaB transactivator which is the central transactivator of immune and distress responses. Now when we mutated these sites and report the flies we abolished the inducibility showing that their presence is mandatory for an immune response. Now in the fly at the time it was known that there were at least one homologue of NF-kappaB, which is presented here, which was named Dorsal by the inventor Nüsslein-Volhard, I'll show that in the slide, and was retained in the cytoplasm binding to an inhibitor which she named Cactus. Now as I explained or as I will explain now, when you do this type of work in the fly or in other systems - at that time it was done through mutagenesis, unbiased mutagenesis. And you were screening for phenotypes and you could give for phenotypes... you could give a name and this was in the context of screening for abnormally developing embryos. Now just to illustrate this and this is not work from any of these groups but from whole groups in the community to explain to you what NF-kappaB is like. This is NF-kappaB and it is linked to the inhibitor which goes by the name of I-kappaB. So the whole story and the immune response here, and in development occasionally, is via kinase which is named IKK here to phosphorylate I-kappaB which will change its confirmation, disassociate from NF-kappaB and then free NF-kappaB which then is able to translocate into the nucleus and bind to DNA as shown. This is the nice butterfly figure where NF-kappaB dimer instead of NF-kappaB binds to DNA. So the question was, would this system which had been discovered in the dorso-ventral axis formation by Nüsslein-Volhard, would this system also be used in immune response? And as illustrated here and the work of Nüsslein-Volhard and a certain number of other scientists including Eric Wieschaus. Nüsslein-Volhard and Eric Wieschaus were awarded the Nobel Prize in the '90s for their work on the determination of dorso-ventral and antro-posterior axis and other aspects of development in the fly. So here we have in the cytoplasm NF-kappaB bound to the inhibitor I-kappaB. This association is brought about when a signal comes from a transmembrane receptor. And that transmembrane receptor was dubbed by Nüsslein-Volhard 'Toll' for the bizarre appearance of the mutated embryo. Again I repeat, adults are at the time of reproduction fed mutagens and then the embryos are screened for those which do not normally develop and they are given a phenotype then. And Toll becomes activated by a proteolytic cascade, which culminates in the cleavage of a cytokine which was named Spätzle by Nüsslein-Volhard. I suppose in this audience I don't have to explain the phenotype of the Spätzle embryo. And so what we did and now I'm going to summarise the work which took really several years, about 5 years in the laboratory for a whole group, prominent among whom were Jean-Marc Reichhart and Bruno Lemaitre and the chemists identifying additional inducable antimicrobial molecules. So our initial idea that Toll might be involved in the expression, in the control of the genes, and coding these antimicrobial peptides was blocked by the fact that we used diptericin; diptericin was the first peptide which we had in our hands. Now diptericin turned out not to be dependent on Toll pathway, and it took us again as I said quite a lot of time to identify other inducible molecules and namely antifungal peptide drosomycin which appeared to really depend on the Toll pathway. So as you see in this slide fungi and as we later learnt, quite a few years later, Gram-positive bacteria activate via Toll NF-kappaB and lead to the production of antifungal and antibacterial peptides. Now this didn't help us for diptericin. And again it took several years for us to find that there was an additional pathway, unsuspected pathway in the system here which we referred to IMD for immune deficiency. And this pathway controlled the expression in response to Gram-negative bacteria of NF-kappaB and led to the production, to the expression of the genes and coding of antibacterial peptides and namely that of diptericin. So we were now, by '96, and in a position where we thought we understood that the defence molecules that they were dependent on two distinct pathways, Toll pathway, a partial reuse of the embryonic regulatory cascade for dorsoventral development, and another pathway of which we did not know anything at that time. We were not even sure that it was a pathway. But things evolved and before going into that let me just show you experiments which were done by Bruno Lemaitre, 2 postdoctoral students, and Jean-Marc Reichhart in the laboratory. Here we are looking at Aspergillus fungal infection in wild-type versus Toll mutant flies, and you see that there's a very marked difference. The Toll mutant flies have died, 50% have died after two days already in this experiment. Now on the other side of the slide you see that in the case of IMD mutants which control the expression of peptides active against Gram-negative bacteria, we see that E. coli infection is very well survived by wild-type fly. But in IMD mutants there's a very rapid dying off of the flies. So this then led us to propose in '96 that the dorsoventral regulatory gene cassette Spätzle/Toll/Cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. This is a Toll deficient fly. You see that the fungi have developed in the dying fly and covered everything of the body. Now this was sort of an important time in the work in the communities, because - I'll explain to you - because innate immunity not much was known about it. Innate immunity was not a very popular field at the time. It was essentially defective immunity which was the objective of the community of immunologists. And there were few receptors known in innate immunity and there was none known which would single to NF-kappaB. And as we have seen in the previous slide the hallmark of the activation both of the IMD pathway and the Toll pathway was the activation of NF-kappaB and then control of gene expression. And this was now the case for all electins which were known at that time in the system of innate immunity. There's also a belief that innate immunity was required to activate the production of cytokines, which would activate adaptive immunity and induce increased synthesis of MHC molecules and so on. I'm not going into this because what happened after this, after the publication of this paper, was that many people of the immunology community in adaptive system went into looking for homologous molecules of Toll in mammalian systems, and within a few years about 12 of these molecules were found. Paramount about that was of course the discovery that the LPS receptor was a member of the Toll family which Bruce Beutler is going to present to you in a few minutes. So taken together, the results in the fly and in the mammalian systems suggested that these Toll receptors would play an important role in innate immunity and possibly also in adaptive immunity via activating NF-kappaB. As shown in this slide, this is Shizuo Akira who is to be credited for having done a lot of work on identifying the ligands of the Toll-like receptors. This is the mammalian system. And here we see Toll-like receptors on the cytoplasmic membrane. The activators are lipopolysaccharide as has been conclusively shown by genetic approach by Bruce Beutler. And various other lipopeptides, even Flagellin, and in the endosome we have various nucleotides sequences either double-stranded RNA, single-stranded RNA or CpG DNA. Now in response to the activation via adaptive molecules, mammals will activate NF-kappaB as flies do in their special system. And also mammals will activate IRFs, interferon regulatory factors, which are absent; there is no interference system in flies. And this will lead on one side to the production of antimicrobial peptides and many other molecules. We know now there are hundreds of molecules which are activated in the innate immune response downstream of NF-kappaB. And also the activation of adaptive immune responses as I've already mentioned. Now taken together, I'm told - I've not made the check but I'm told - that about 20,000 papers of clinical interest have been published over the last 20 years now on the role of TLRs and the implication in defence reactions. And again, I mentioned, we have only worked on insects and we continue to work on insects. So this is from the community and not from our laboratory. So the primary role of course of TLRs we would say is fighting infectious diseases, which was the way they were discovered. And also we now know they play an important role in inflammation and this is becoming really one of the most central areas of research within the TLR field. They play a role in vaccination as they recognise some adjuvants - they are not the only molecules working on adjuvants but they do play a role in this field. They play a role in autoimmunity; they play a role in allergy; and importantly they are now accredited of playing a role in the new avenue of research of immunotherapy including cancer immunotherapy. But let me come back to my field and that is flies. And in flies they play a role in infections as I've pointed out a few minutes ago. And in the case of Gram-positive bacterial infection and fungal infection. We also have found, and others that over the last few years, that they also seem to play a role in inflammation. This is again a new field; it's a very interesting new field and there is aspects - I have no time to go into that, but maybe with the students this week to show what is coming up in this field. That will be certainly also very nice, very nice parallels to draw with inflammation in mammalian systems, which as you are aware of is now one of the central problems in human disease. Then essentially, and I insist on that, Toll receptors play a role in development in the fly. So the fly has 9 Toll receptors, they are activated by Spätzle or Spätzle-like molecules. So there are 6 Spätzle-like molecules in the fly which are, believe it or not, neurotrophins including Spätzle. So we have a set of regular developmental regulatory molecules, 6 neurotrophins and 9 Tolls - they all play a role in development, particularly of the nervous system, in the embryo and later in the larvae. And of these molecules, of this 6 + 9, nature has selected, for reasons we do not understand, So this is still a very important intellectual philosophical question, which is unsolved till today. So coming back to the fly. I was just mentioning now the story of non-Toll receptors, of Spätzle. So Spätzle becomes activated in this system, like in the embryonic system, by proteolytic cascade. This cascade is different from the one which is found in the embryos so it's an immune proteolytic cascade. But what are the receptors then? The receptors are not Toll and this is in contrast to what is known now in the mammalian system where Toll receptors directly interact with microbial inducers. In the fly Toll is not a receptor, but it is on the pathway of activation of the immune response. And the real, the actual receptors were found around 2000: We did work, we did unbiased mutagenesis which was the first genetic demonstration of the role of these receptors; and PGRP stands here which was one which we found at that time. It was Julian Royet in the laboratory who found that. Gram-positive bacteria interact with peptidoglycan recognition receptors activate the proteolytic cascade. The members of this cascade have been identified by now. Then dedicated protein, which is a Gram-negative binding protein also in the blood, reacts to beta-glucan of fungal origin, activates a cascade. And very interestingly Dominique Ferrandon and Jean-Marc Reichhart in the laboratory have found that microbial proteases activated dedicated protease in zymogen in the hemolymph. Most of the pathogens when they invade, or most of the microbes, when they invade their host will secrete proteases. And to our surprise we found that - and this is a very precise model of Beauveria bassiana fungus where you can do all the genetics and you can do the genetics on the fly. And so we were able to show, they were able to show, that microprotease interacts with and activates this zymogen which will then feed into the same proteolytic cascade. This is interesting because it really is a virus factor and as time goes on we see that this is valid for many other pathogens and also in other systems. Finally Gram-negative bacteria will activate through a transmembrane receptor again peptidoglycan recognition protein, will activate the other pathway, the IMD pathway, which will lead to effector genes which fight against Gram-negative bacteria. Now, I want to summarise this to make it very clear. The microbial inducers and their cognate receptors in the innate immune response of Drosophila: Bacterial peptidoglycans are recognised by dedicated circulating or transmembrane proteins referred to as peptidoglycan recognition proteins (PGRPs), which have evolutionarily derived from amidases. And we also point out that we humans product 4 families of PGRPs every day, as we produce many, many antimicrobial peptides every day, up to 10 grams on our skin per day. And so these are very highly conserved molecules. And in the case of humans they are not recognition proteins, PGRPs, but they are directly antibacterial. And fungal beta-glucans are recognised by circulating proteins referred to as glucan binding proteins. Now we have now understood some aspects about the affected molecules, we have understood some aspects about the receptors. Now let me shortly concentrate just in one example on the signalling cascades which link the recognition to the control of gene transcription. I've selected this antibody pathway which is also involved, as we have seen, in these inflammatory-like reactions. Now the receptor PGRP is shown here, it interacts with IMD and the first surprise came when we cloned the IMD gene - it was 2001 - was to see that it has a DEF domain which is very similar to mammalian RIP1. Now RIP stands for TNF receptor interacting protein. Second surprise: IMD binds to fat which is DEF domain protein conserved in the TNF receptor pathway in mammals. Then this system will activate TAK1, which is a MAP3 kinase, also highly conserved in the mammalian system, linking to TAK2, also conserved in the mammalian TNF3 receptor pathway. Then TAK1 will activate an IKK complex which has an IKK-beta and IKK-gamma component, which are highly conserved in mouse and humans. And then the reactivation, the phosphorylation of Relish which is the NF-kappaB family member in this pathway. And that will be cleaved by a caspase, and that caspase goes by the name of Dredd in the fly and is homologous to mammalian caspase-8. And then the active part of Relish, that is to say the real homologous domain, will go into nucleus and control expression of diptericin and hundreds of other genes. I put a note here about existence of negative regulation but we have no time to go into that. Now this was extremely striking to us. Remember we started off in a time of...when I started my PhD work with Professor Joly we started off thinking we would find something different from mammalian immune response, which was at the time essentially considered, as I mentioned already, in terms of adaptive immunity. And here we found many, many players in innate immune response which were similar to the ones which were present in mammals. Now I'm putting here a slide where I compare the Toll pathway and the IMD pathway of the fly to the TLR4 pathway and TNF pathway. So these are innate immune pathways - of course in the fly which has no adaptive immunity and in mammals which have adaptive immunity, but these pathways here are of the innate immune response. Now just looking at the colours - I have no time unfortunately to go into the details - but we have membrane receptors, which either react to a cleaved cytokine, as in the case of Spätzle or TNF-alpha, or directly interacts with the microbial ligand, this is the case of lipopolysaccharides or peptidoglycan in the fly or mouse system. We have adaptive proteins which are either identical, like MyD88 between Toll and TLR4, or very similar like IMD and RIP in systems of the IMD pathway and TNF pathway. Then we activate, we - that is to say the system - will activate central kinases like the TAK1 kinase which will also in turn activate the adjunct kinase pathway; it's not relevant this time. And then we have an IKK complex which is nearly identical in TLR4, IMD and TNF. It's a little bit simplified in the pathway of Toll in the fly. The end product will be activation of NF-kappaB and control of gene expression. So this is really something which, again I insist, was totally unexpected by us and in the community: to find that we have a system which is so highly conserved between mammals and flies. Now this raises the question, when did this system appear? Of course, flies do not derive from mice and mice do not derive from flies. So we did data mining and there's about 6,000 sequences of genomes are available now. And in this summarising slide, to our large surprise all the molecules which we found in Drosophila are already present in sea anemones and mostly also in sponges, that's to say really at the beginning of the differentiation of the eukaryotes. They are present in worms, with the exception of C. elegans, which is a special worm. And they are present in crustaceans, the fly, in cephalochordates, and they are all present in vertebrates. A striking aspect of this comparison is that the members of the innate immune response in vertebrates are closer to those of the sea anemones than to the flies - because flies have highly evolved systems, it's not a primitive flying thing out there. It has simplified its immune defence, namely remember that there are only 2 inducers: the highly conserved peptidoglycan and the highly conserved beta-glucan. These are the only inducers in addition to violence factors which depend on the aggressing system. Now, all this leads us to believe that innate immunity in the way we understand it now has appeared, probably, with multi-similarity that is to say roughly one billion years ago. And that sort of tool box of innate immunity is nearly fully present in sea anemones at the beginning of this evolution. And then over evolution various groups have either simplified or a little bit diversified and this is the case namely as I've mentioned. I could mention here that sea urchins for instance have 220 Toll-like receptors. And you could say that's because they live in the sea they filter the sea. But ciona which lives close to the sea urchins has only 3. So that's not really going to help us, that sort of calculation will not help us. Now the important thing here on which everyone seems to agree is that a full adaptive immunity in mammals requires the input from a boost from innate immunity, be it via cytokines of other aspects. And so again I insist on the fact that the innate immune cascade in vertebrates has all the elements which we found in the fly plus some additionals which are absent from fly today but present in sea anemones. So, I was going - but time here in Lindau runs so quickly - I was going to say a few words on the antiviral defences. Let me just point out I should have a summarising slide here which will, yes. I have 1 minute and that will be enough to summarise. So in the fly, like in C elegans, like in plants, RNA interference plays an essential role - this is not the case in the antiviral defences in mammals. And in addition to RNA interference, hallmark of the antiviral defences in this group, there's an induction of genes which will restrict the viral infection on which we are working on now. Receptors are largely unknown as are the pathways. Now in the mammalian system the innate response is essentially based on interferon, the interferon arm. The TLR receptors and other receptors which are absent from invertebrates like NLRs, RLRs...or I should say from the fly. Activate expression of interferon genes and of ISG interference simulative genes, the active natural killer cells which kill infected cells. And the adaptive immune response here which is stimulated by the immune response. B lymphocytes produce neutralising antibodies. And T lymphocytes kill infected cells. Now, I would like to acknowledge the contribution of many senior scientists and their groups. Let me just mention here over the years: Daniele Hoffmann, who started with me; she did the work on diptericin gene. She's my wife, she's with me in Lindau and she is taking the excursion today. Charles Hetru a chemist, Jean-Luc Dirmarcq the biochemist. Jean-Marc Reichhart, development geneticist and also now Drosophila geneticist. Bruno Lemaitre was the first Drosophila geneticist whom we hired in our group, he is now in Lausanne. Dominique Ferrandon did his PhD work interestingly with Nüsslein-Volhard before joining our group, and he is working on certain aspects now of recognition, of gut immunity, resilience and so on. Julien Royet, now in Marseille, has worked a lot on the PGRP receptors, peptidoglycan recognition receptors. Jean-Luc Imler is working on the antiviral field, he will be very upset that I was so quick on his data. But that will be at the next meeting if you still invite me, I will speak essentially about...or he will speak about his data. Elena Levashina works on the defences against parasites, against plasmodium in anopheles, and she has done really stellar work identifying a complement-like molecule in the mosquito in a complex system fighting off the infection. Philippe Bulet has also done work on the antimicrobial peptide. Just putting on the names of people in other laboratories in other countries who have contributed to this field in recent years. Thank you very much for your attention.

Sehr geehrte Kollegen und Freunde, ich möchte mich zunächst bei den Veranstaltern für die Einladung zu dieser wunderbaren Tagung bedanken, dir mir wirklich großes Vergnügen bereitet. Meine erste Folie formuliert die Frage, die mir Journalisten und viele andere Leute in den letzten drei Jahren am häufigsten gestellt haben: Warum arbeiten Sie an Insekten? Wie auf der Folie dargestellt machen Insekten 80% aller aktuell auf der Erde lebenden Arten aus. Sie zerstören jährlich ein Drittel der Ernten und setzen einen ebenso großen Prozentsatz der Menschheit und des Viehbestandes dem Risiko bakterieller, mykotischer, viraler und parasitärer Infektionen aus, infolge ihrer Funktion als Vektoren. Als ich mit meiner Doktorarbeit begann, wusste man bereits, dass sie gegenüber Infektionen besonders resistent sind. Wir sahen uns also der Situation gegenüber, dass auf der Erde eine sehr große und bedeutsame Tiergruppe existiert, die gegenüber Infektionen resistent ist, wir aber mit Ausnahme der Rolle der Phagozytose die zugrunde liegenden Mechanismen nicht verstanden. Ich gehe mit Ihnen rasch die Schritte, die wir in den letzten 20 Jahren durchlaufen haben, durch. Wir arbeiteten hauptsächlich mit Drosophila, was, wie Sie alle wissen, vom genetischen Standpunkt aus sehr vorteilhaft ist. Auf dieser Folie sehen Sie, was geschieht, wenn wir einer Fliege zum Zeitpunkt Null Bakterien injizieren und ihr dann in bestimmten Zeitabständen Blut abnehmen: Es wird eine sehr starke antimikrobielle Aktivität ausgelöst. Hierbei handelt es sich um einen ganz einfachen Wachstumsinhibititonstest. Zu Beginn hatten wir drei Fragen. Erstens: Was sind die Effektormoleküle? Wir wussten aus Arbeiten von Hans Boman in Stockholm Anfang der 80er Jahre, dass in Schmetterlingen ein von ihm Cecropin getauftes antimikrobielles Peptid induziert wird. Zweitens fragten wir uns - das ist übrigens Hans Boman - wie die Genexpression gesteuert wird, wenn sich herausstellt, dass es sich, wie beim Schmetterling, bei den Molekülen in der Fliege um Peptide handelt. Und schließlich wollten wir wissen, welche Rezeptoren an diesen mikrobiellen Infektionen beteiligt sind und ob die Fliege zwischen verschiedenen Arten von Infektionsmolekülen unterscheiden kann. Wir benötigten mehrere Jahre, bis wir mit Hilfe chemisch-analytischer, biochemischen und molekulargenetischen Untersuchungen herausfanden, dass Drosophila als Reaktion auf die in der vorherigen Folie dargestellten Infektionen verschiedene Familien wirksamer antimikrobieller Peptide erzeugt - zu sehen hier auf dieser Folie. Sie entstehen auf klassische Weise in den Fettkörperzellen in Form von Promolekülen, reifen dann heran und werden ins Blut ausgeschüttet, wo sie sehr hohe Konzentrationen einer Größenordnung von 0,5 Millimol erreichen. Ein wichtiges Molekül - d.h. wichtig für uns, nicht für die Fliege - war Diptericin. Es war das erste Molekül, das wir fanden, das gegen gramnegativ Bakterien wirksam ist. Attacine und Cecropine sind homolog zu den von Hans Boman in Schmetterlingen identifizierten Molekülen. Weiterhin fanden wir Drosomycin, ein stark antimykotisch wirkendes Peptid, Metchnikowin, Defensin etc. Damit war die erste Frage bezüglich der Identität der induzierbaren Moleküle, die im Blutkreislauf vor Infektionen schützen, mehr oder weniger geklärt. Nun fragten wir uns, wie diese Gene bzw. die Klonierung der Peptide gesteuert werden. Wie auf dieser Folie dargestellt fanden wir bei der Klonierung des Gens, das für die Erzeugung des gegen gramnegative Bakterien wirksamen Moleküls Diptericin zuständig ist - so genannte KappaB-Response-Elemente in der Promotorregion. Dabei handelt es sich um Nukleotidsequenzen, die nach Angaben von David Baltimore und Kollegen in Säugetiersystemen verantwortlich für den NF-KappaB-Transaktivator sind welcher der zentralen Transaktivator bei Immun- und Belastungsreaktionen ist. Durch Mutation dieser Genstellen in Schmetterlingen hoben wir die Induzierbarkeit auf und zeigten, dass sie für eine Immunreaktion zwingend notwendig sind. Bei der Fliege war zum damaligen Zeitpunkt bekannt, dass sie zumindest ein Homolog von NF-KappaB besitzt. Dieses von seiner Entdeckerin Nüsslein-Volhard Dorsal getaufte Protein - ich zeige Ihnen das auf der Folie - wird durch Bindung an einen Inhibitor namens Cactus, ebenfalls eine Wortschöpfung von Nüsslein-Volhard, im Zytoplasma gehalten. Sie müssen wissen, dass bei derartigen Untersuchungen an Fliegen oder anderen Systemen so geschehen z.B. im Zusammenhang mit der Suche nach embryonalen Entwicklungsstörungen. Ich möchte Ihnen veranschaulichen und erläutern, worum es sich bei NF-KappaB handelt. Hier sehen Sie NF-KappaB; es ist an einen Inhibitor namens IKappaB gebunden. Bei der Immunreaktion, und gelegentlich auch bei der Embryonalentwicklung, wird IKappaB von der Kinase IKK phosphoryliert, so dass es seine Konfirmation ändert, von NF-KappaB dissoziiert und dieses schließlich freisetzt, so dass es in den Nukleus translozieren und sich dort wie dargestellt an die DNA binden kann. Dabei entsteht diese hübsche Schmetterlingsform, in der sich das NF-KappaB-Dimer anstelle von NF-KappaB an die DNA bindet. Die Frage war, ob dieses von Nüsslein-Volhard entdeckte, an der Entwicklung der dorsoventralen Achse beteiligte System auch bei der Immunreaktion eine Rolle spielt. Hier sehen Sie die Arbeit von Nüsslein-Volhard und weiteren Wissenschaftlern wie Eric Wieschaus. In den 90er Jahren erhielten Nüsslein-Volhard und Wieschaus den Nobelpreis für die Erforschung der dorsoventralen und anteroposterioren Achse und anderer Aspekte der Embryonalentwicklung bei der Fliege. NF-KappaB bindet sich infolge eines von einem Transmembranrezeptor ausgesendeten Signals im Zytoplasma an den Inhibitor IKappaB. Diesen Transmembranrezeptor taufte Nüsslein-Volhard aufgrund des bizarren Aussehens des mutierten Embryos 'Toll'. Um es noch einmal zu wiederholen: Zum Zeitpunkt der Fortpflanzung werden die adulten Tiere FADD-mutagenisiert; anschließend werden die Embryos nach Exemplaren untersucht, die sich nicht normal entwickeln, und die jeweiligen Phänotypen erhalten Namen. diese Bezeichnung stammt ebenfalls von Nüsslein-Volhard. Ich gehe davon aus, dass ich diesem Publikum den Phänotyp des Spätzle-Embryos nicht erläutern muss. Ich möchte unsere langwierige, sich über etwa 5 Jahre hinziehende Arbeit im Labor kurz zusammenfassen. An ihr war eine ganze Gruppe von Wissenschaftlern beteiligt; hervorzuheben sind insbesondere Jean-Marc Reichhart und Bruno Lemaitre sowie die Chemiker, die weitere induzierbare antimikrobielle Moleküle identifizierten. Unserer ursprünglichen Idee, dass Toll möglicherweise an der Expression bzw. Steuerung der Gene sowie an der Kodierung der antimikrobiellen Peptide beteiligt ist, konnten wir aufgrund der Tatsache, dass wir mit Diptericin, dem ersten Peptid, das uns zur Verfügung stand, arbeiteten, nicht nachgehen, da sich herausstellte, dass Diptericin nicht vom Toll-Signalweg abhängt. Es dauerte wie gesagt ziemlich lange, bis wir andere induzierbare Moleküle identifiziert hatten, u.a. ein antimykotisches Peptid namens Drosomycin, das, so schien es, eindeutig von diesem Signalweg abhing. Wie Sie auf dieser Folie sehen, führen Pilze und, wie wir einige Jahre später feststellten, grampositive Bakterien mittels Aktivierung von Toll-NF-KappaB zur Entstehung antimykotischer und antibakterieller Peptide. Das nützte uns bei Diptericin allerdings wenig. Es dauerte wieder mehrere Jahre, bis sich herausstellte, dass es in diesem System einen weiteren unvermuteten Signalweg gab, den wir als Immundefizienz (IMD)-Signalweg bezeichneten. Und dieser Signalweg steuert die Expression von NF-KappaB als Reaktion auf gramnegative Bakterien und führt zur Expression der Gene und somit zur Kodierung der antibakteriellen Peptide, in unserem Fall Diptericin. von zwei bestimmten Signalwegen abhängen, dem Toll-Signalweg, einem Teil der embryonalen Steuerkaskade für die dorsoventrale Entwicklung, und einem anderen Signalweg, über den wir bis dato nichts wussten, ja bei dem wir noch nicht einmal sicher waren, dass es sich dabei überhaupt um einen Signalweg handelt. Doch die Dinge gerieten ins Rollen - bevor ich Ihnen jedoch davon berichte, möchte ich Ihnen ein paar Experimente vorstellen, die Bruno Lemaitre und Jean-Marc Reichhart zusammen mit zwei Postdocs im Labor durchführten. Das hier ist eine Aspergillus-Pilzinfektion bei Wildtyp-Fliegen und Toll-mutierten Fliegen; Sie sehen, es besteht ein ganz deutlicher Unterschied. Nach nur zwei Tagen starben 50% der Toll-mutierten Fliegen in diesem Experiment. Auf der rechten Seite der Folie sehen Sie, dass Wildtyp-Fliegen eine Infektion mit E. coli problemlos überleben. IMD-Mutanten sterben dagegen sehr rasch ab. Dies führte dazu, dass wir 1996 zu dem Schluss kamen, dass die dorsoventrale regulatorische Genkassette Spätzle/Toll/Cactus die wirksame antimykotische Reaktion bei adulten Drosophila-Fliegen steuert. Dieser Fliege fehlt das Toll-Gen. Sie sehen, dass die Pilze den gesamten Körper der sterbenden Fliege bedecken. Das war eine wichtige Zeit für die Forschung in unserem Fachgebiet - ich werde Ihnen das erläutern - weil man über die angeborene Immunität damals nicht viel wusste. Außerdem war dieses Thema nicht sonderlich populär, die Immunologen befassten sich lieber mit Immundefekten. Man kannte damals nur wenige an der angeborenen Immunität beteiligte Rezeptoren, von denen keiner für NF-KappaB signalisiert. Wie auf der vorherigen Folie dargestellt waren für die Aktivierung sowohl des IMD-Signalweges als auch des Toll-Signalweges die Aktivierung von NF-KappaB sowie die anschließende Steuerung der Genexpression besonders bezeichnend. Dies galt für sämtliche Lektine, die zum damaligen Zeitpunkt beim System der angeborenen Immunität bekannt waren. Man nahm an, dass die angeborene Immunität für die Aktivierung der Zytokinherstellung erforderlich ist, was wiederum die adaptive Immunität aktiviert und eine verstärkte Synthese von MHC-Molekülen etc. auslöst. Ich werde darauf aber nicht näher eingehen. Nach Veröffentlichung dieses Papers begannen viele Immunologen, die sich mit adaptiven Systemen beschäftigten, nach homologen Toll-Molekülen in Säugetiersystemen zu suchen und fanden innerhalb weniger Jahre etwa 12 dieser Moleküle. Am vorrangigsten war natürlich die Entdeckung, dass der LPS-Rezeptor ein Mitglied der Toll-Familie ist - Bruce Beutler wird Ihnen in ein paar Minuten mehr darüber erzählen. In der Zusammenschau legten die Ergebnisse der Fliegen- und Säugetiersysteme also nahe, dass die Toll-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunität und möglicherweise auch bei der adaptiven Immunität spielen über die Aktivierung von NF-KappaB. Auf dieser Folie sehen Sie Shizuo Akira, dem für die Identifizierung die Liganden der Toll-artigen Rezeptoren in mühevoller Arbeit große Anerkennung gebührt. Das hier ist das Säugetiersystem; hier sehen Sie Toll-artige Rezeptoren auf der Zytoplasma-Membran. Es handelt sich bei den Aktivatoren um Lipopolysaccharide, wie Bruce Beutler anhand eines genetischen Ansatzes schlüssig beweisen konnte, aber auch verschiedene andere Lipopeptide wie Flagellin. Im Endosom finden sich verschiedene Nukleotidsequenzen, entweder Doppelstrang-RNA, Einzelstrang-RNA oder CpG-DNA. Als Antwort auf die Aktivierung mittels adaptiver Moleküle aktivieren Säugetiere NF-KappaB, ebenso wie Fliegen dies in ihrem speziellen System tun. Säugetiere aktivieren zudem Interferon regulierende Faktoren (IRF), Fliegen dagegen verfügen nicht über dieses Interferonsystem. Dies führt zur Entstehung antimikrobieller Peptide und zahlreicher anderer Moleküle. Wir wissen, dass es Hunderte von Molekülen gibt, die - NF-KappaB nachgeschaltet - bei der angeborenen Immunreaktion aktiviert werden. Die gilt auch für die Aktivierung adaptiver Immunreaktionen, wie zuvor erwähnt. Ich habe das zwar nicht überprüft, aber mir wurde gesagt, dass in den letzten 20 Jahren etwa 20.000 Paper von klinischem Interesse zur Rolle der Toll-artigen Rezeptoren (TLR) bei Abwehrreaktionen veröffentlicht worden sind. Wie ich bereits sagte, haben wir ausschließlich an Insekten gearbeitet und werden dies auch weiterhin tun. Diese Angaben stammen also nicht aus unserem Labor, sondern aus der Gesamtheit unseres Fachbereichs. Die wichtigste Aufgabe der TLR ist natürlich die Bekämpfung von Infektionskrankheiten - auf diesem Wege wurden sie schließlich auch entdeckt. Zudem wissen wir heute, dass sie eine wichtige Rolle bei Entzündungen spielen, was immer mehr zu einem der zentralen Forschungsbereiche auf diesem Gebiet wird. Von Bedeutung sind sie auch bei Impfungen, da sie einige Wirkverstärker erkennen; zwar sind sie nicht die einzigen Moleküle, die dies tun, dennoch spielen sie auf diesem Gebiet eine Rolle. Das Gleiche gilt für die Autoimmunität und Allergien. Außerdem geht man heute davon aus, dass sie auch für den neuen Forschungszweig der Immuntherapie, z.B. bei Krebs von Bedeutung sind. Doch lassen Sie mich zu meinem Fachgebiet zurückkehren, den Fliegen. In Fliegen, wie ich vor einigen Minuten erwähnt habe, spielen TLR hier im Falle von grampositiven bakteriellen und mykotischen Infektionen eine Rolle. In den letzten Jahren stellten wir und andere fest, dass sie vermutlich auch im Zusammenhang mit Entzündungen von Bedeutung sind. Dieses Gebiet ist ganz neu und sehr interessant. Leider habe ich nicht die Zeit näher darauf einzugehen, aber vielleicht kann ich ja den Studenten diese Woche noch ein bisschen erzählen, was sich in diesem Bereich so tut. Sicherlich lassen sich auch hier sehr schöne Parallelen zu Entzündungen in Säugetiersystemen ziehen, die, wie Sie wissen, heute eines der zentralen Probleme bei Humanerkrankungen darstellen. Ich möchte betonen, dass Toll-Rezeptoren zudem auch bei der Embryonalentwicklung der Fliege eine entscheidende Rolle spielen. Die Fliege besitzt 9 Toll-Rezeptoren, die durch Spätzle bzw. Spätzle-artige Moleküle aktiviert werden. Es gibt 6 Spätzle-artige Moleküle in der Fliege, bei denen es sich, ob Sie es glauben oder nicht, um Neurotrophine handelt. Es existiert also ein Gruppe von Molekülen zur Entwicklungsregulation bestehend aus 6 Neurotrophinen und 9 Toll-artigen Rezeptoren, und sie alle sind bei der Entwicklung, insbesondere der des Nervensystems im Embryo und später in der Larve von Bedeutung. Von diesen 6 + 9 Molekülen hat die Natur aus Gründen, die wir nicht verstehen, einen Toll-Rezeptor und ein Spätzle-Molekül, d.h. ein Drosophila-Neurotrophin ausgewählt, diese so entscheidende Abwehr gegen eindringende Mikroorganismen zu aktivieren. Das ist eine sehr bedeutsame intellektuelle und philosophische Frage, die bislang ungelöst ist. Doch kehren wir zu den Fliegen zurück. Ich wollte Ihnen gerade etwas über die Nicht-Toll-Rezeptoren erzählen, die Spätzle. Spätzle werden auch in diesem System ebenso wie im Embryonalsystem durch eine proteolytische Kaskade aktiviert. Diese Kaskade unterscheidet sich jedoch insofern von derjenigen im Embryo, als es sich um eine immunproteolytische Kaskade handelt. Doch wie sehen deren Rezeptoren aus? Bei den Rezeptoren handelt es sich nicht um Toll, im Gegensatz zum Säugetiersystem, bei dem Toll-Rezeptoren direkt mit den mikrobiellen Induktoren interagieren. Toll ist bei der Fliege kein Rezeptor, sondern Teil der Aktivierungssignalweges der Immunreaktion. Auf die eigentlichen Rezeptoren stießen wir im Jahr 2000: Wir arbeiteten mit ergebnisoffener Mutagenese, wodurch wir die Rolle dieser Rezeptoren erstmals genetisch belegen konnten. Damals entdeckte Julian Royet im Labor die Peptidoglycan erkennenden Rezeptoren (PGRP), die mit grampositiven Bakterien in Wechselwirkungen treten und so die proteolytische Kaskade aktivieren, deren Mitglieder übrigens inzwischen bekannt sind. Dann reagiert ein spezielles Protein, ein gramnegatives Bindungsprotein im Blut, zu Beta-Glucan mykotischen Ursprungs und aktiviert eine Kaskade. Interessanterweise stellten Dominique Ferrandon und Jean-Marc Reichhart im Labor fest, dass mikrobielle Proteasen eine spezielle Protease im Zymogen der Hämolymphe aktivieren. Beim Eindringen von Erregern schüttet der Wirt für gewöhnlich Proteasen aus. Zu unserer Überraschung konnten sie zeigen, dass mit dessen Hilfe sich alle genetischen Experimente an der Fliege durchführen lassen - Sie konnten zeigen, dass Mikroproteasen mit dem Zymogen interagieren und es aktivieren, so dass es in die proteolytische Kaskade einfließt. Das ist interessant, denn es handelt sich tatsächlich um einen Virusfaktor. Mit der Zeit stellten wir fest, dass dies auch für viele andere Erreger und andere Systeme gilt. Schließlich aktivieren gramnegative Bakterien über den Transmembranrezeptor - das Peptidoglycan erkennende Protein - den IMD-Signalpfad, wodurch Effektorgene entstehen, die gramnegative Bakterien bekämpfen. Ich fasse zur Veranschaulichung jetzt noch einmal die mikrobiellen Induktoren und verwandten Rezeptoren der angeborenen Immunantwort von Drosophila zusammen: Bakterielle Peptidoglycane werden von speziellen zirkulierenden oder Transmembranproteinen, den so genannten Peptidoglycan erkennenden Proteinen (PGRP), die evolutionär von Amidasen abstammen, erkannt. Ich möchte anmerken, dass wir Menschen täglich vier PGRP-Familien, also enorm viele antimikrobielle Peptide produzieren - auf der Haut finden sich bis zu 10 g. Es handelt sich also um sehr stark konservierte Moleküle. Beim Menschen sind PGRP keine Erkennungsproteine, sondern direkt antibakteriell wirksame Moleküle. Die mykotischen Beta-Glucane werden von zirkulierenden Proteinen, den so genannten Glucan bindenden Proteinen erkannt. Wir haben jetzt einige Aspekte der entsprechenden Moleküle und ihrer Rezeptoren verstanden. Ich möchte mich nun kurz anhand eines Beispiels auf die Signalkaskaden konzentrieren, die die Erkennung mit der Steuerung der Gentranskription verknüpfen. Ich habe dafür diesen Antikörpersignalweg ausgesucht, der, wie wir gesehen haben, auch an Entzündungsreaktionen beteiligt ist. Das hier ist der Rezeptor PGRP; er interagiert mit IMD. Die erste Überraschung war, dass sich bei Klonierung des IMD-Gens im Jahr 2001 eine Todesdomäne zeigte, die dem TNF receptor interacting protein (RIP)bei Säugetieren (RIP1) stark ähnelt. Die zweite Überraschung bestand darin, dass sich IMD an FADD, ein im TNF-Rezeptor-Signalweg in Säugetieren konserviertes Todesdomänenprotein bindet. Dieses System aktiviert nun TAK1, eine im Säugetiersystem ebenfalls stark konservierte MAP3-Kinase und verknüpft sie mit TAK2, einer weiteren Kinase, die im Säugetier-TNF3-Rezeptorsignalweg konserviert ist. Nun aktiviert TAK1 einen IKK-Komplex aus einer IKK-Beta- und einer IKK-Gamma-Komponente, der in Mäusen und Menschen stark konserviert ist. Anschließend erfolgen die Reaktivierung, d.h. Phosphorylierung von Relish, einem Mitglied der NF-KappaB-Familie in diesem Signalpfad, sowie die Spaltung durch eine Caspase, die bei der Fliege als DREDD bezeichnet wird und zur Säugetier-Caspase-8 homolog ist. Jetzt dringt der aktive Teil von Relish, d.h. die eigentliche homologe Domäne in den Nukleus ein und steuert dort die Expression von Diptericin und hunderter anderer Gene. Ich habe hier eine Anmerkung bezüglich der Existenz einer Negativsteuerung gemacht, aber dafür haben wir keine Zeit mehr. Wir fanden das sehr auffällig. Als ich mit meiner Doktorarbeit bei Professor Joly begann, waren wir der Ansicht, wir würden etwas finden, das sich von der Immunreaktion von Säugetieren unterscheidet, unter der man, wie ich bereits erwähnt habe, im Wesentlichen die adaptive Immunität verstand. Und dann fanden wir bei der angeborenen Immunreaktion so viele Akteure, die denen der Säugetiere ähnelten. Hier sehen Sie eine Folie, die den Toll-Signalweg und den IMD-Signalweg der Fliege mit dem TLR4- und dem TNF-Signalweg vergleicht. Es handelt sich hier sowohl bei der Fliege, die natürlich über keine adaptive Immunität verfügt, als auch bei Säugetieren, die eine solche Immunität besitzen, ausschließlich um die Signalwege der angeborenen Immunreaktion. Schauen wir uns die Farben an - ich habe leider keine Zeit mehr, Ihnen die Details zu erläutern. Wir haben Membranrezeptoren, die entweder wie im Falle von Spätzle oder TNF-Alpha zu einem gespaltenen Zytokin reagieren oder wie im Falle von Lipopolysacchariden oder Peptidoglycan im Fliegen- oder Maussystem mit dem mikrobiellen Liganden direkt interagieren. Wir haben adaptive Proteine, die entweder identisch sind, z.B. MyD88 in Toll und TLR4, oder sehr ähnlich, z.B. IMD und RIP in den Systemen des IMD- bzw. TNF-Signalweges. Dann aktiviert das System die zentralen Kinasen wie z.B. die TAK1-Kinase, die wiederum den JNK-Signalweg aktiviert; das ist aber jetzt nicht relevant. Dann haben wir einen IKK-Komplex, der in TLR4, IMD und TNF praktisch identisch ist; im Toll-Signalweg der Fliege ist er ein bisschen simpler. Am Ende stehen die Aktivierung von NF-KappaB und die Steuerung der Genexpression. Ich möchte noch einmal betonen, dass die Entdeckung für uns und die Wissenschaftler in unserem Fachgebiet völlig unerwartet kam: ein zwischen Säugetieren und Fliegen so stark konservierten Systems. Jetzt stellte sich die Frage, wann sich dieses System erstmals entwickelte. Natürlich stammen Fliegen nicht von Mäusen ab oder umgekehrt. Wir sammelten also Daten. Heute stehen etwa 6000 Genomsequenzen zur Verfügung. Wie Sie auf dieser Folie, die unsere Arbeit zusammenfasst, sehen, stellten wir zu unserer großen Überraschung fest, dass alle Moleküle, die wir in Drosophila entdeckt hatten, bereits in Seeanemonen und vor allem Schwämmen existieren, d.h. seit Beginn der Differenzierung der Eukaryonten. Es gibt sie in Würmern - mit Ausnahme von C. elegans, das ist ein Spezialfall - in Krustentieren, in Fliegen und Cephalochordaten und in sämtlichen Wirbeltieren. Auffällig ist bei diesem Vergleich, dass die an der angeborenen Immunreaktion bei Wirbeltieren beteiligten Moleküle denen der Seeanemonen ähnlicher sind als denen der Fliegen. Fliegen verfügen über hochentwickelte Systeme, sie sind keineswegs primitive Lebewesen. Sie haben ihre Immunabwehr auf nur zwei Induktoren vereinfacht: das hochkonservierte Peptidoglycan und das hochkonservierte Beta-Glucan. Das sind die einzihen Induktoren die sie neben Virulenzfaktoren, die vom jeweiligen Erregersystem abhängen, besitzen. All dies ließ uns vermuten, dass sich die angeborene Immunität so wie wir sie heute verstehen mit der Vielzelligkeit wahrscheinlich vor etwa einer Milliarde Jahren entwickelt hat. Bereits zu Beginn der Evolution findet sich bei den Seeanemonen fast der gesamte Werkzeugkasten der angeborenen Immunität. Im Verlauf der Evolution wurde er teilweise vereinfacht bzw. diversifiziert. Seeigel beispielsweise besitzen 220 Toll-artige Rezeptoren. Man könnte annehmen, dies läge daran, dass sie Meerwasser filtern, doch Cionen, die in enger Nachbarschaft zu Seeigeln leben, verfügen nur über 3 TLR. Diese Erklärungsversuche helfen uns also nicht weiter. Eine wichtige Erkenntnis, über die man sich einig zu sein scheint, ist, dass die adaptive Immunität bei Säugetieren durch die angeborene Immunität, z.B. Zytokine oder andere Faktoren unterstützt werden muss. Ich möchte also noch einmal betonen, dass die angeborene Immunitätskaskade bei Wirbeltieren neben all den Elementen, die wir bei der Fliege gefunden haben, noch weitere Elemente besitzt, über die Fliegen heute nicht mehr verfügen, wohl aber Seeanemonen. Ich wollte noch etwas zu den antiviralen Abwehrmechanismen sagen, aber die Zeit hier in Lindau vergeht immer so schnell. Ich müsste eigentlich eine Folie mit der Zusammenfassung haben - hier ist sie. Ich habe noch eine Minute; das reicht. Bei Fliegen, ebenso wie bei C. elegans und Pflanzen, spielt die RNA-Interferenz eine wichtige Rolle; bei den antiviralen Abwehrmechanismen in Säugetieren ist sie dagegen nicht von Bedeutung. Neben der RNA-Interferenz, einem Kennzeichen der antiviralen Abwehrmechanismen in dieser Gruppe, werden Gene angeregt, die die Virusinfektion eindämmen. Daran arbeiten wir momentan. Die Rezeptoren sowie die Signalwege sind aber noch weitgehend unbekannt. Im System der Säugetiere basieren die angeborenen Immunreaktionen im Wesentlichen auf dem Interferon-Arm. Die TLR-Rezeptoren sowie weitere Rezeptoren, die sich bei der Fliege nicht finden, z.B. NLR oder RLR aktivieren die Expression von Interferon- und Interferon-stimulierten Genen. Diese aktivieren natürliche Killerzellen, die wiederum infizierte Zellen abtöten. Die adaptive Immunantwort wird durch die angeborene Immunreaktion stimuliert, d.h. B-Lymphozyten erzeugen neutralisierende Antikörper und T-Lymphozyten töten infizierte Zellen ab. Ich möchte gerne den Beitrag, den zahlreiche hochrangige Wissenschaftler und ihre Arbeitsgruppen im Laufe der Jahre geleistet haben, würdigen. Da ist einmal meine Frau Daniele Hoffmann, die von Anfang an dabei war und am Diptericin-Gen arbeitete. Sie ist ebenfalls diese Woche in Lindau und leitet heute die Exkursion. Weiterhin haben wir den Chemiker Charles Hetru, den Biochemiker Jean-Luc Dirmarcq sowie den Entwicklungs- und inzwischen auch Drosophila-Genetiker Jean-Marc Reichhart. Der erste Drosophila-Genetiker, den wir in unsere Arbeitsgruppe aufnahmen, war Bruno Lemaitre; er ist heute in Lausanne tätig. Dominique Ferrandon - bevor er zu unserer Gruppe stieß, verfasste er seine Doktorarbeit interessanterweise bei Frau Nüsslein-Volhard - beschäftigt sich mittlerweile mit bestimmten Aspekten der Erkennung, intestinalen Immunität, Resilienz etc. Julien Royet, der heute in Marseille arbeitet, beschäftigte sich eingehend mit den Peptidoglycan erkennenden Rezeptoren (PGRP). Jean-Luc Imler erforschte die antiviralen Mechanismen und wird sehr aufgebracht sein, dass ich auf seine Daten nicht im Detail eingegangen bin. Bei der nächsten Tagung - sofern man mich noch einmal einlädt - werde ich mich diesem Thema ausführlich widmen bzw. er wird Ihnen seine Daten erläutern. Elena Levashina arbeitete an den Abwehrmechanismen gegen parasitäre Erreger wie das durch Anophelesmücken übertragene Plasmodium und hat herausragende Arbeit geleistet mit der Identifizierung eines komplement-artigen Moleküls in einem komplexen, die Infektion bekämpfenden System bei Moskitos. Philippe Bulet beschäftigte sich ebenfalls mit antimikrobiellen Peptiden. Hier sehen Sie eine Liste all der Leute aus anderen Labors und anderen Ländern, die in den letzten Jahren in diesem Forschungsbereich gearbeitet haben. Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit.

Jules Hoffmann (2014)

Innate Immunity: From Flies to Humans

Jules Hoffmann (2014)

Innate Immunity: From Flies to Humans

Abstract

Flies challenged with bacteria or fungi rapidly transcribe a battery of genes encoding potent antimicrobial peptides which oppose the invading microorganisms. Genetic analysis has identified two signaling cascades which control their expression: (1) the Toll pathway, activated in response to fungi and Gram-positive bacteria, has significant similarities with the Toll-like receptor (TLR) pathway in mammals, and (2) the Drosophila immune deficiency (IMD) pathway controls infection by Gram-negative bacteria, and exhibits stringent similarities with the mammalian TNF-Receptor pathway. The roles of innate immunity in both phyla will be discussed, as well as the origin of this first-line defense, which is now understood to have originated with the first multicellular organisms.

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