Ryoji Noyori (2010) - Molecular Catalysis for Green Chemistry (Lecture + Discussion)

Science is inevitably intertwined with society. The state of the art of science, coupled with industrial endeavors, has determined our quality of life. Chemists are proud of their ability to generate high value from almost nothing by using accumulated scientific knowledge

Good afternoon everybody. Thank all of you who are coming to this theatre because this session is very competitive. We have some 8 competitors at the same time. Perhaps you are among the most talented young students or young researchers out of 680. Well, today I am going to make some speech on my science and then I will discuss with you my chemistry or some other things. Well, science is continuously generating new knowledge about nature. It's an intellectual endeavour that has been joyful and exciting. Not only however the relationship between science and society is much different than it was in the time of Galileo, Newton or even Einstein. Science, particularly our science chemistry, is closely intertwined with society. Simply stated chemistry is a science of substance and materials possessing infinite possibility. Chemists attempt to understand the substances and materials of all natural phenomena on the atomic and the molecular levels. Chemistry is also a science that can create at will new compounds with desired properties and functions. In this regard molecular catalysis for green chemistry is among the most significant subject. We have to produce practically important compounds in economically and environmentally benign manner. The molecularity or being molecules of the catalysis is quite important in this respect because in principle you can design and synthesize any molecules at will. This means that we can generate any chemical properties or reactivities by using accumulated chemical knowledge. Green chemistry is a creative, also prosperous and responsible science. The essence of green chemistry does what? We ask to use a safe starting material, renewable resources and also safe solvent. Also we ask to avoid generating waste and also we have to conserve energy. So these are the essence of the green chemistry. However, green chemistry just started and it's difficult to achieve a final goal. But Einstein mentioned "Problems cannot be solved at the same level of awareness that created them." Syntheses, I think they occupy the central place of chemistry. Chemical syntheses frequently utilise fossil resources or biomass, like that. And also we use some cheap inorganic compounds like hydrogen, oxygen, halogen, H2O, NH3, CO and CO2. In order to transform them and also combine them, we need some good catalyst and reagent or enzyme and so on. Well, the state of the art of chemical synthesis is amazing. The expert of our field can synthesise such important pharmaceutical drugs such as chiral, anti-cancer, anti-AIDS, penile erection, anti-ulcer, antibacterial compound. Without such important pharmaceutical drugs we are unable to live healthy. Notably the annual sales of the Pfizer's Lipitol or atorvastatin annual sales exceed 15 billion US dollar per year. That's enormous. Well, the structures of these compounds are completely different from simple, very cheap, starting materials shown in the previous picture. The development of a new drug is a sort of a modern alchemy. However we still have a serious problem in the chemical synthesis. You now this amount is very large. So annual sales...the newly launched, best-selling car is only 2 billion US dollars. So this is 15 billion dollars and now I was told that more 30 million patients are treated by this sort of drug, statin drugs. Well, what's the problem in chemical synthesis? Roger Sheldon proposed E-factors or eco-factors. In order to make one kilogram of gasoline by naphtha cracking, you produce only 0.1 kilogram of waste. However there are many chemicals produced step by step, thereby the waste accumulated. So in order to make a kilo of commodity chemicals, you produce about 1 to 5 kilogram of waste. Fine chemicals, you produce 5 to 50 kilograms per kilo of the product. Pharmaceutical compounds are complicated structurally as you saw the previous picture and then to make 1 kilo of a pharmaceutical you end up with 25 up to 100 kilogram of the waste. Where does the waste go? Of course the extent of the undesirable environment impact is highly dependent on the properties of the waste. In addition you must carefully evaluate the balance of benefit and risks. You should avoid the hazard based assessment because risk is different from hazard. Still however reducing the amount of undesired waste is crucial in the chemical industry and we synthetic chemists have an immense responsibility in this context. Thus green chemistry is a key issue for chemical manufacture in this century. My speciality is hydrogenation using molecular catalyst. Hydrogen is the smallest and the simplest molecule. Hydrogen gas is very clean resource, ideal for green chemistry as long as we have an efficient catalyst. No waste is formed by hydrogenation at all. As many of you may know, over half a century selective reduction of ketones has been heavily relied on chemistry of metal hydride or organoboranes developed by Herbert Brown, who received the Nobel Prize in 1979. For his example sodium borohydride is used for CO reduction and allows reduction of CO leaving C-C double bond and a C-C triple bond intact. Selectride is excellent reagent to reduce such type of a ketone to give some diastereomers. Well, the natural selective reduction of simple ketones is also effected by organoborane compound, alpine borane and deep chloride to make the medically pure secondary alcohol. Also such natural selective reduction was performed by E. J. Corey's CBS reduction. E. J. Corey was my mentor at Harvard and also he received the Nobel Prize in 1990. So this reduction is very convenient but produces a large amount of borane based waste. They don't meet with the demand of a new century's environment friendly chemistry. Then we have long been engaged in the replacement of these borane based reduction processes by clean catalytic hydrogenation. And this dream came true. We could solve this problem by inventing new molecular catalysts. So the reaction is highly selective and also very productive. Very simple ruthenium catalyst containing 2 chlorides, 2 phosphines and ethylenediamine allows the hydrogenation of such an unsaturated ketone to give unsaturated alcohol. This, the presence of NH2 ligand onto the ruthenium is crucially important to achieve this reaction. Please note that in this hydrogenated reaction only C-O double bond is reduced leaving this C-C double bond intact. So you no longer need sodium borohydride in this type of reaction. Also you don't need anymore the selectride because we can hydrogenate such tertiary mutual substituted ketone to give such as this configured alcohol with extremely high diastereoselectivity. Well, also the natural selective reduction or hydrogenation of this type is very, very, very important. So this is really a breakthrough in chemical synthesis. Well, many organic compounds have right handed and left handed chirality and are known to [as] enantiomers. The right and left components diverge from each other only very slightly but we know that the difference can become very large in biological living phenomena. We know for example that the enantiomers cause things to taste and smell differently. Monosodium glutamate with the S configuration here is an umami taste enhancer but that with the R configured sodium glutamate has a bitter flavour. R-limonene smells like orange, while the S configured limonene smells like a lemon. Add oxygen here and they end up with the R-carvone that is a component of spearmint. And left-handed the S-carvone is a component of caraway seeds, very much different. Another example is a pharmaceutical drug, Darvon. That is a painkiller whereas its mirror image is called the Novrad which is an anti-cough agent. This phenomenon happens because the receptors in our bodies are proteins made up of single-handed...left-handed amino acid, not single-handed. Earlier I showed you the structure of Lipitol which efficiently reduce cholesterol level. Why does it work so efficiently? Well, Lipitol atorvastatin is an enzyme inhibitor. The small molecule here is bound strongly to the HMG-CoA reductase that is a big protein molecule, thereby efficiently prohibiting the biosynthesis of mevalonate. So such molecular dynamics can now be studied in full detail by computation in addition to experimental structure biology. In order to make such a precise molecular complex, the structure and the electronic characteristic of large and small molecules must be complementary, both electronically and aesthetically. The drug here must have an appropriate surface potential which is generated from a suitable three-dimensional structure and also existence of the functionality. Here you see that 2 stereogenic carbon atoms having hydroxyl group. So that molecular chirality is a key issue in our lives. Therefore we need a practical method for the production of enantiomerically pure organic compound. This is the general principle of asymmetric catalysis which we discovered in 1966, more than 40 years ago when I was at Kyoto University. We use a molecular catalyst consisting of metallic species surrounded by chiral organic ligand. The catalyst accommodates molecules A and B in such a way. Then these 2 molecules are activated, then undergoing the reaction to give AB. And then the AB molecule is released from the catalyst to give the product AB and a molecular catalyst. So, this mechanism is repeated many, many, many times until A and B molecules are totally consumed. Here if the chiral molecule is well-designed, the almost single-handed chiral AB is produced. Either this could be either right and left with high selectivity. There are several modified versions to this but this is a basic principle of asymmetric catalysis. We have long involved in asymmetric hydrogenation and we invented a range of chiral transitional metal complexes, chiral complexes containing rhodium or ruthenium for this purpose. With normal catalyst hydrogenation of ruthenic or ketone substrate generates a 1 to 1, However with our special catalyst of this type we can obtain only left handed or right handed molecules with very, very high selectivity. The key is the presence of our BINAP ligand attached to the central mechanism. We were able to obtain a range of chiral bioactive compounds with high ratio of selectivity. This method is extremely important in connection of the synthesis of pharmaceuticals, other chemicals, flavours and fragrances. So the technical level of such a hydrogenation is very, very high, very, very practical reaction. So, this picture shows some important industrial applications. Now the carbapenem antibiotics best prepared by using our BINAP ruthenium catalysed hydrogenation of this beta-keto ester. This is a racemic substrate but in the presence of BINAP ruthenium this can be converted to this RS configured beta-hydroxy ester. And this can be converted into carbapenem antibiotics on very, very large scale. This simple hydrogenation of acetone to give this diol is also very important. And this hydrogenation is now used in Japan to synthesise this very important antibacterial label Proxetil or Cravit. That's developed in Japan, Daiichi pharmaceutical company or now Daiichi Sankyo Company. The annual sales of this compound is now 2.5 billion US dollars. That's a blockbuster. The utility of our BINAP asymmetric catalysis is not limited to hydrogenation. We can synthesise levomenthol using asymmetrical double bond shift reaction, by this BINAP rhodium catalyst. Since 1983 the Takasago International Company has been producing some 2000 metric tonnes of levomenthol per year. This is myself. This picture was taken in 1984, 26 years ago, when I was still very young. In fact, such recent progress in asymmetric catalysis has dramatically changed the process procedures for chemical synthesis of organic compounds, having a high degree of structure precision. Asymmetrical synthesis is now widely used in research laboratories and even industry, many, many companies worldwide. And next topic is oxidation rather than hydrogenation or reduction. H2O2, hydrogen peroxide, is a very attractive oxidant for green chemistry only if you have an excellent catalytic system. So because H2O2 is viewed as an adduct of an oxygen atom and H2O. And currently H2O is being produced from H2 and O2 in a quantity of 2.5 million tonnes per year. Now how to use hydrogen peroxide as an oxidant? Well, now let's take the synthesis of Nylon 6-6. So this nylon is an indispensable material for our daily life. This synthetic fibre is everywhere in modern society and we are unable to live without this important synthetic fibre. This is produced by nylon and this is produced also nylon. And you are unable to drive cars without nylon because the wheel, tyre is using nylon and also the seat is made of the nylon fibre. Well, nylon is produced by the condensation of hexamethylenediamine and adipic acid, C6 dicarboxylic acid. Well, currently the important adipic acid is being produced in large quantity by way of AK oil [KA oil (ketone-alcohol oil]. So, this oil is now being produced from benzene by hydrogenation followed by partial combustion... oxidation to give this compound. This is fine. And the next step, key oxidation step is performed by using nitric acid. This works very nicely and efficiently but this process produces N2O as co-product. This is not by-product. You are unable to avoid the production of N2O by this method, that's inevitable, co-product. So that is a problem because, well, now this N2O is emitted in large quantity and as you learn from Professor Roland's talk yesterday the N2O content is ever increasing. What's wrong with N2O? That catalyse... the composition of the ozone layer and also N2O has a very strong greenhouse effect and also N2O causes acid rain and smog. That's a terrible compound. Well, then how to avoid this problem? So, we took notice of cyclohexane as a certain material. Cyclohexane is produced by a partial reduction of benzene by catalytic hydrogenation. This is amazing technology because this is an endothermic reaction. But nevertheless Asahi Kasei, a company in Japan, succeeded in this catalytic hydrogenation by taking some special engineering. And then we realised a green oxidation of cyclohexane by using N2O in the presence of very tiny amount of tungsten catalyst and we could obtain this compound having a very high purity, chemical purity and very high. And this is actually a perfect reaction and this is the final stage of the reaction. You can obtain colourless, analytically pure crystalline compound by simple filtration. Well, this is a mechanistic pathway. The reaction utilises only a 4 equivalence of hydrogen peroxide, here, here, here, here. This reaction occurs, the epoxidation and dehydrogenation of this alcohol and by a ...(inaudible 28.27) oxidation and the dehydrogenation of this hydroxyl compound. And so you obtain this compound only with the formation of H2O. No waste, other waste is produced under this catalytic conditions. So this is a totally green and clean procedure. Well, this is another different topic. Green chemistry needs non-toxic solvent as well. Now the organic synthesis industry utilises many kinds of harmful solvent like chlorinated hydrocarbon and so on. So we should avoid such type of solvent in this century. So, in this regard some 15 years ago we became interested in clean CO2 as a reaction media. So this compound has a critical point here. The critical temperature is 31 degrees centigrade and the critical pressure is some 73 atm. When CO2 is heated above 31°C, it cannot liquefy even if applied a high pressure. Instead you form the supercritical phase. Interestingly the physical properties vary drastically near this critical point under the influence of pressure and also temperature. The density for example changes by a factor of even 10^3, meaning that the average molecular distances could change by a factor of 10. This is quite a different chemical world. In addition solvation power of CO2 is very weak. Therefore some unique molecular clustering might occur locally in a supercritical phase. Furthermore, CO2 has a range of technical benefit. It's non-toxic, non-flammable and very cheap. So it can be easily...CO2 can be easily separated from the reaction system without leaving any harmful residue. And over all supercritical CO2 is very, very attractive reaction medium from both scientific and also technical point of view. This is behaviour of CO2 at 100 atm and around 30°. This picture was taken in a still reaction vessel through a sapphire window. So this is a CO2 at 30°C. That is below 31°. So this is below critical temperature. Then CO2 is just boiling. So upon heating CO2 up to 32° the appearance is going to change in such a way and eventually to form such a supercritical phase. There's a homogeneous phase. That's not such a liquid. This is supercritical phase. Well, because 32° is above 31°C. This is a picture of the pure CO2. The situation is very similar or the same when you put the H2O gas or reactant, very similar. Keeping the suggestible critical phase. And this is the hydrogenation of supercritical CO2 catalysed by ruthenium-2 complex. Additional CO2, hydrogen to CO2 is endothermic therefore you need the triethylamine to stabilise the formic acid product. And then if you add methanol to the reaction media, the formic acid further reacts with the methanol to give the methanol formate with very high turnover. If you replace the triethylamine by diethylamine and you can obtain the dimethylformamide, DMF, with the very, very high turnover number. So this is a very, very productive reaction. So, this experiment clearly shows that supercritical CO2 is very attractive reaction medium for certain catalytic reactions because of the high concentration, high content of the H2 in this gaseous mixture. And also this is due to the naked nature of the ruthenium catalyst which gives its catalytic reactivity. So these are the results accomplished in my laboratories at the Nagoya. And some years ago the National Academy of Engineering in the US characterised the 20th century as a century of innovation and selected some 20 greatest technologies that have changed our lives decisively during that period. The first is electrification which is followed by automobiles, airplanes and water supply and distribution and gas and so on. Well, without these innovations we could not have realised the affluent civilised society we live in today. In addition this list shows the contribution of chemistry is enormous. Chemistry is everywhere. Without chemistry we cannot drive cars or fly the aircrafts or spacecrafts because they are made of so many kinds of manmade materials, particularly polymers. We cannot drink water without chemicals because water is supplied, distributed through cheap and durable polyvinyl chloride pipes. Certain chemicals enhance the food production and also cure our painful illness and much more. Notably most important compounds used today are artificial products created by chemists. So of course the naturally occurring compound is important but not enough to sustain our civilised society. We need chemical industry which should be green. Otherwise we are unable to sustain our species. That's important, that's my message. And I'm very proud of being chemist. And we need a green chemistry. Otherwise we human beings are unable to survive. And this is a final message to all you young students and young researchers: Green chemistry is not a mere catchphrase but an indispensable principle that will sustain our civilised society in this 21st century. I'd like to emphasise that this concept is not a matter of clear-cut scientific and technical expertise but rather a serious social issue. In order to materialise our research goal in the real world, we need a rational long-term program supported by public understanding, governmental policies and worldwide cooperation. So you should not stay in ivory tower. Instead you should go out to convince people of the importance of chemistry, particularly green chemistry. Thank you very much. End.

Guten Tag zusammen. Danke an alle, die sich zu dieser Veranstaltung eingefunden haben, denn diese Sitzung ist ein echter Wettbewerb. Wir haben etwa 8 Wettbewerber gleichzeitig. Vielleicht gehören Sie zu den talentiertesten jungen Studenten oder Nachwuchsforschern aus insgesamt 680. Heute werde ich eine kleine Rede über meine Wissenschaft halten und danach werde ich mit Ihnen über meine Chemie oder auch einige andere Dinge sprechen. Nun, die Wissenschaft führt fortlaufend zu neuen Erkenntnissen über die Natur. Sie ist eine intellektuelle Bestrebung, die Spaß macht und aufregend ist. Nicht nur hat sich die Beziehung zwischen der Wissenschaft und der Gesellschaft seit den Zeiten von Galileo, Newton oder selbst Einstein stark gewandelt. Die Wissenschaft, insbesondere unsere wissenschaftliche Chemie, ist eng mit der Gesellschaft verflochten. Einfach ausgedrückt ist die Chemie eine Wissenschaft der Substanzen und Stoffe mit unendlichen Möglichkeiten. Chemiker versuchen, die Substanzen und Stoffe aller natürlichen Phänomene auf atomarer und molekularer Ebene zu verstehen. Die Chemie ist außerdem eine Wissenschaft, die nach Belieben neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Funktionen schaffen kann. Diesbezüglich ist die molekulare Katalyse für die grüne Chemie eines der wichtigsten Themen. Wir müssen praktisch bedeutsame Verbindungen in einer für die Wirtschaft und Umwelt verträglichen Art und Weise herstellen. Die Molekularität oder seien es die Moleküle der Katalyse sind in dieser Hinsicht von großer Bedeutung, denn prinzipiell lassen sich alle Moleküle nach Belieben designen und synthetisieren. Das heißt, wir können alle chemischen Merkmale oder Reaktivitäten unter Einsatz des gesammelten chemischen Wissens erzeugen. Grüne Chemie ist eine kreative, aber auch erfolgreiche und verantwortungsvolle Wissenschaft. Was genau macht die grüne Chemie im Wesentlichen? Wir fordern die Verwendung eines sicheren Ausgangsmaterials, erneuerbarer Ressourcen und auch sicherer Lösungsmittel. Wir fordern ebenfalls die Vermeidung von Abfallerzeugung und wir müssen außerdem Energie sparen. Das sind die wesentlichen Merkmale der grünen Chemie. Grüne Chemie hat jedoch gerade erst begonnen und es ist schwierig ein Endergebnis zu erzielen. Aber wie Einstein sagte, "Probleme kann man niemals mit derselben Denkweise lösen, durch die sie entstanden sind". Synthesen, ich glaube, sie nehmen den zentralen Platz in der Chemie ein. Chemische Synthesen nutzen häufig fossile Ressourcen oder Biomasse etwa. Und zusätzlich nutzen wir einige billige anorganische Verbindungen wie Wasserstoff, Sauerstoff, Halogen, H2O, NH3, CO und CO2. Um sie umzuwandeln und auch um sie zu Verbindungen zusammenzufügen, brauchen wir einige gute Katalysatoren und Reagenz oder Enzym usw. Nun, der Stand der Technik der chemischen Synthese ist erstaunlich. Ein Experte auf unserem Gebiet kann solch wichtige pharmazeutische Wirkstoffe synthetisieren wie chirale, krebsbekämpfende, AIDS-bekämpfende, erektionsfördernde, geschwürlindernde, antibakterielle Verbindungen. Ohne diese wichtigen pharmazeutischen Wirkstoffe können wir nicht in Gesundheit leben. Insbesondere der Jahresumsatz von Pfizer für Lipitor oder der Jahresumsatz für Atorvastatin liegt bei über 15 Milliarden US-Dollar jährlich. Das ist gigantisch. Nun, die Strukturen dieser Verbindungen sind völlig anders als die einfachen, sehr billigen Ausgangsmaterialien aus der vorherigen Darstellung. Die Entwicklung eines neuen Medikaments ist eine Art moderner Alchemie. Dennoch haben wir immer noch ein ernsthaftes Problem mit der chemischen Synthese. Sie wissen, dieser Betrag ist sehr hoch. Der Jahresumsatz...das neu eingeführte meistverkaufte Auto liegt bei nur 2 Milliarden US-Dollar. Hier sind es also 15 Milliarden Dollar und mir wurde gesagt, dass mehr als 30 Mio. Patienten mit dieser Art Medikament, mit Statinen, behandelt werden. Nun, welches Problem gibt es also mit der chemischen Synthese? Roger Sheldon schlug E-Faktoren oder Ökofaktoren vor. Um ein Kilogramm Benzin im Naphtha-Crackverfahren herzustellen, fällt nur 0,1 kg Abfall an. Viele Chemikalien werden aber schrittweise erzeugt, wobei sich der Abfall ansammelt. Um ein Kilogramm chemische Grundstoffe herzustellen, werden etwa ein bis fünf Kilogramm Abfall erzeugt. Bei Feinchemikalien werden etwa 5 bis 50 kg Abfall pro kg des fertigen Produkts erzeugt. Pharmazeutische Verbindungen haben, wie Sie der vorherigen Abbildung entnehmen konnten, eine komplizierte Struktur und bei der Herstellung von einem Kilogramm eines Pharmazeutikums fallen 25 bis 100 kg Abfall an. Was geschieht mit dem Abfall? Natürlich hängt der Grad der unerwünschten Umweltbelastung sehr stark von den Eigenschaften des Abfalls ab. Außerdem muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Man sollte auf eine Bewertung verzichten, die auf der Gefährdung basiert, denn Risiko und Gefährdung sind nicht dasselbe. Dennoch ist die Reduzierung der Menge unerwünschten Abfalls in der chemischen Industrie wesentlich und wir Synthesechemiker tragen in diesem Bereich eine enorme Verantwortung. Daher ist die grüne Chemie ein Kernthema der chemischen Herstellung in diesem Jahrhundert. Mein Spezialgebiet ist die Hydrierung mithilfe molekularer Katalysatoren. Wasserstoff ist das kleinste und einfachste Molekül. Wasserstoffgas ist eine sehr saubere Ressource, ideal für die grüne Chemie, so lange wir einen wirksamen Katalysator haben. Bei der Hydrierung fällt überhaupt kein Abfall an. Wie viele von Ihnen vielleicht wissen, stützte sich die selektive Reduktion von Ketonen über ein halbes Jahrhundert stark auf die Chemie der Metallhydride oder Organoborane, die von Herbert Brown entwickelt wurde, der 1979 den Nobelpreis erhielt. In seinem Beispiel wird Natriumborhydrid für die CO-Reduktion eingesetzt und lässt eine Reduktion von CO zu, bei der die C-C-Doppelbindung und eine C-C-Dreifachbindung erhalten bleiben. L-Selektrid ist ein ausgezeichnetes Reagenz zur Reduktion solcher Art von Ketonen, um einige Diastereomere zu erhalten. Nun, die natürliche selektive Reduktion einfacher Ketone wird auch durch Organoboranverbindungen, Alpine-Boran und DIP-Chlorid, bewirkt, um den medizinisch reinen, sekundären Alkohol herzustellen. Eine solche natürliche selektive Reduktion wurde durch die CBS-Reduktion von E.J. Corey durchgeführt. E.J. Corey war mein Mentor in Harvard und 1990 erhielt er darüber hinaus den Nobelpreis. Diese Reduktion ist sehr bequem, erzeugt aber auch jede Menge boranhaltigen Abfall. Sie erfüllt nicht die Anforderungen der umweltfreundlichen Chemie des neuen Jahrhunderts. Seit Langem beschäftigen wir uns nun damit, diese auf Boranen basierenden Reduktionsverfahren durch saubere katalytische Hydrierung zu ersetzen. Und dieser Traum wurde wahr. Wir konnten dieses Problem durch die Erfindung neuer molekularer Katalysatoren lösen. Die Reaktion ist hoch selektiv und auch sehr produktiv. Ein ganz einfacher Ruthenium-Katalysator mit 2 Chloriden, 2 Phosphanen und Ethylendiamin erlaubt die Hydrierung solch eines ungesättigten Ketons um ungesättigten Alkohol zu ergeben. Dies, die Anwesenheit von NH2-Liganden auf dem Ruthenium ist wesentlich, um diese Reaktion zu erzielen. Bitte beachten Sie, dass bei dieser hydrierten Reaktion nur die C-O-Doppelbindung reduziert wird und diese C-C-Doppelbindung erhalten bleibt. Daher braucht man bei dieser Art der Reaktion kein Natriumborhydrid mehr. Man braucht auch das L-Selektrid nicht mehr, denn wir können solch ein tertiär wechselseitig substituiertes Keton hydrieren, um einen wie diesen konfigurierten Alkohol mit extrem hoher Diastereoselektivität zu erhalten. Nun, auch die natürliche selektive Reduktion oder Hydrierung dieser Art ist sehr, sehr, sehr wichtig. Das ist also ein echter Durchbruch in der chemischen Synthese. Nun, viele organische Verbindungen haben rechtshändige und linkshändige Chiralität und werden als Enantiomere bezeichnet. Die rechten und linken Komponenten weichen nur ganz leicht voneinander ab, aber wir wissen, dass dieser Unterschied in biologischen, lebenden Phänomenen sehr groß werden kann. Wir wissen bspw., dass Enantiomere dazu führen, dass Dinge unterschiedlich schmecken und riechen. Mononatriumglutamat mit der S-Konfiguration hier verstärkt den Umami-Geschmack, aber das mit dem R-konfigurierten Natriumglutamat hat einen bitteren Geschmack. R-(+)-Limonen riecht nach Orange, während das S-konfigurierte Limonen nach Zitrone riecht. Wenn Sie hier Sauerstoff hinzufügen, bekommen Sie R-Carvon, das ein Bestandteil von grüner Minze ist. Und linkshändig ist das S-Carvon ein Bestandteil von Kümmel, also ganz anders. Ein weiteres Beispiel ist das pharmazeutische Arzneimittel Darvon. Das ist ein Schmerzmittel, wohingegen sein Spiegelbild Novrad genannt wird und ein Hustenmittel ist. Dieses Phänomen tritt auf, weil die Rezeptoren in unseren Körpern Proteine aus einhändigen... linkshändigen, nicht einhändigen, Aminosäuren sind. Zuvor habe ich Ihnen die Struktur von Lipitor gezeigt, das den Cholesterinspiegel wirksam senkt. Warum ist es so wirksam? Nun, Lipitor, Atorvastatin ist ein Enzymhemmer. Das kleine Molekül hier ist stark an die HMG-CoA-Reduktase gebunden, das ist ein großes Proteinmolekül, und verhindert damit wirksam die Biosynthese von Mevalonat. Solch molekulare Dynamik kann jetzt in allen Einzelheiten mithilfe des Computers untersucht werden, neben der experimentellen Strukturbiologie. Um so einen genauen molekularen Komplex zu erzeugen, müssen die Struktur und die elektronischen Eigenschaften großer und kleiner Moleküle sowohl elektronisch als auch ästhetisch komplementär sein. Der Wirkstoff hier muss ein entsprechendes Oberflächenpotenzial aufweisen, das von einer geeigneten dreidimensionalen Struktur und auch der Existenz der Funktionalität erzeugt wird. Hier sehen Sie zwei stereogene Kohlenstoffatome mit einer Hydroxylgruppe. Diese molekulare Chiralität ist also ein Schlüsselthema in unserem Leben. Daher brauchen wir eine praktische Methode, enantiomerisch reine organische Verbindungen herzustellen. Dies ist ein allgemeines Prinzip der asymmetrischen Katalyse, das wir 1966 entdeckten, vor über 40 Jahren als ich an der Universität von Kyoto war. Wir verwenden einen molekularen Katalysator aus Metallkomplexen, die von chiralen organischen Liganden umgeben sind. Der Katalysator ordnet die Moleküle A und B auf diese Art an. Dann werden diese 2 Moleküle aktiviert, reagieren dann um AB zu ergeben. Das AB-Molekül wird darauf hin vom Katalysator freigesetzt und es entstehen das Produkt AB und ein molekularer Katalysator. Dieser Mechanismus wiederholt sich viele, viele Male bis alle A- und B-Moleküle vollständig verbraucht sind. Wenn das chirale Molekül gut designt wurde, wird das chirale AB mit beinahe einer Händigkeit erzeugt. Es könnte entweder rechts oder links sein, mit hoher Selektivität. Es gibt davon mehrere modifizierte Versionen, aber dies ist ein Grundprinzip der asymmetrischen Katalyse. Wir beschäftigen uns schon lange mit der asymmetrischen Hydrierung und wir haben zu diesem Zweck eine Reihe chiraler Übergangsmetallkomplexe entwickelt, chirale Komplexe, die Rhodium oder Ruthenium enthalten. Mit normalen Katalysatoren wird bei der Hydrierung von ruthenium- oder ketonhaltigen Substraten eine 1-zu-1, Mit unserem speziellen Katalysator dieser Art ist es jedoch möglich, nur linkshändige oder rechtshändige Moleküle mit sehr, sehr hoher Selektivität zu erhalten. Den Schlüssel bildet die Anwesenheit unseres BINAP-Liganden, der mit dem zentralen Mechanismus verknüpft ist. Wir waren in der Lage, eine Reihe von chiralen bioaktiven Verbindungen mit einer hohen Selektivität zu erhalten. Diese Methode ist in Verbindung mit der Synthese von Pharmazeutika, anderen Chemikalien, Aromen und Duftstoffen äußerst wichtig. Das technische Niveau einer solchen Hydrierung ist sehr, sehr hoch, sehr, sehr praktische Reaktion. Diese Abbildung zeigt daher einige wichtige industrielle Anwendungen. Nun, die Carbapenem-Antibiotika eignen sich am besten zur Verwendung unserer BINAP-Ruthenium-katalysierten Hydrierung dieses Beta-Keto-Esters. Dies ist ein racemisches Substrat, aber bei Vorhandensein von BINAP-Ruthenium kann es in diesen RS-konfigurierten Beta-Hydroxy-Ester umgewandelt werden. Und dieser kann in sehr, sehr großem Maßstab in Carbapenem-Antibiotika umgewandelt werden. Diese einfache Hydrierung von Aceton zur Erzeugung dieses Diols ist ebenfalls sehr bedeutsam. Und diese Hydrierung wird jetzt in Japan zur Synthetisierung dieser sehr wichtigen antibakteriellen Mittel Proxetil oder Cravit verwendet. Sie wurde in Japan entwickelt, vom Pharma-Unternehmen Daiichi oder jetzt Daiichi Sankyo. Der Jahresumsatz dieser Verbindung beläuft sich momentan auf 2,5 Milliarden US-Dollar. Das ist ein Renner. Die Einsatzmöglichkeiten unserer BINAP-vermittelten asymmetrischen Katalyse beschränken sich nicht auf die Hydrierung. Wir können Levomenthol mithilfe einer durch diesen BINAP-Rhodium-Katalysator vermittelten asymmetrischen Reaktion synthetisieren, bei der Doppelbindungen verschoben werden. Seit 1983 hat das internationale Unternehmen Takasago um die 2.000 metrische Tonnen Levomenthol pro Jahr produziert. Das bin ich. Dieses Bild entstand 1984, vor 26 Jahren, als ich noch sehr jung war. Tatsächlich hat der kürzliche Fortschritt bei der asymmetrischen Katalyse die Verfahrensabläufe für die chemische Synthese organischer Verbindungen dramatisch gewandelt und zu einem hohen Grad struktureller Präzision geführt. Die asymmetrische Synthese wird jetzt verbreitet in Forschungslabors und sogar der Industrie eingesetzt, in vielen, vielen Unternehmen weltweit. Und das nächste Thema ist die Oxidation statt der Hydrierung oder Reduktion. H2O2, Wasserstoffperoxid, ist für die grüne Chemie ein sehr attraktives Oxidationsmittel, aber man braucht ein ausgezeichnetes Katalysatorsystem. Und das weil H2O2 als Addukt aus einem Sauerstoffatom und H2O angesehen wird. Und derzeit wird H2O aus H2 und O2 mit einem Volumen von 2,5 Millionen Tonnen pro Jahr erzeugt. Wie also kann man Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel einsetzen? Nun, lassen Sie uns die Synthese von Nylon 6-6 betrachten. Dieses Nylon ist für unseren Alltag unverzichtbar. Diese synthetische Faser ist in der modernen Gesellschaft allgegenwärtig und wir sind nicht in der Lage, ohne diese wichtige synthetische Faser zu leben. Dies wird aus Nylon hergestellt und dies ist ebenfalls aus Nylon hergestellt. Und Sie können kein Auto fahren ohne Nylon, denn das Rad, der Reifen verwendet Nylon und auch der Sitz wird aus Nylonfasern hergestellt. Nun, Nylon wird durch die Kondensation von Hexamethylendiamin und Adipinsäure, C6 Dicarbonsäure, hergestellt. Nun, derzeit wird die wichtige Adipinsäure in großen Mengen mithilfe von AK-Öl [KA-Öl (Keton-Alkohol-Öl)] produziert. Dieses Öl wiederum wird zurzeit aus Benzol hergestellt, Hydrierung gefolgt von einer teilweisen Verbrennung... Oxidation, lässt diese Verbindung entstehen. So weit so gut. Und der nächste Schritt, der wichtigste Oxidationsschritt wird mithilfe von Salpetersäure umgesetzt. Das funktioniert ganz prima und effizient, aber bei diesem Verfahren entsteht als Kuppelprodukt N2O. Das ist kein Nebenprodukt. Man kann die Entstehung von N2O bei dieser Methode nicht verhindern, sie ist unvermeidlich, Kuppelprodukt. Das ist ein Problem, denn, nun, dieses N2O wird in großen Mengen freigesetzt und wie Sie gestern der Rede von Professor Roland entnehmen konnten, steigt der Gehalt von N2O permanent an. Wieso ist N2O problematisch? Diese Katalyse... die Zusammensetzung der Ozonschicht und auch N2O hat einen sehr starken Treibhauseffekt und N2O verursacht außerdem sauren Regen und Smog. Es ist eine fürchterliche Verbindung. Nun gut, wie kann man dieses Problem also vermeiden? Wir haben also Cyclohexan als bestimmtes Material erkannt. Cyclohexan entsteht durch eine Teilreduktion von Benzol durch katalytische Hydrierung. Das ist eine erstaunliche Technik, denn es handelt sich um eine endothermische Reaktion. Dennoch gelang Asahi Kasei, einem Unternehmen in Japan, diese katalytische Hydrierung durch ein außergewöhnliches Verfahren. Und dann erkannten wir eine grüne Oxidation von Cyclohexan durch Verwendung von N2O in Anwesenheit einer winzigen Menge eines Wolfram-Katalysators und es war möglich, diese Verbindung zu erhalten, mit einer sehr hohen Reinheit, chemischen Reinheit und sehr hoch. Und das ist wirklich eine perfekte Reaktion und dies ist das Endstadium dieser Reaktion. Man erhält eine farblose, analytisch reine, kristalline Verbindung durch einfache Filtration. Nun, das ist ein mechanistischer Reaktionsweg. Die Reaktion benötigt nur 4 Äquivalente Wasserstoffperoxid, hier, hier, hier, hier. Diese Reaktion tritt auf, die Epoxidierung und Dehydrierung dieses Alkohols und durch eine... Oxidation und die Dehydrierung dieser Hydroxyverbindung. Und so erhält man diese Verbindung nur unter Bildung von H2O. Kein Abfall, anderer Abfall wird unter diesen katalytischen Bedingungen erzeugt. Das ist also ein völlig grünes und sauberes Verfahren. Nun, das ist ein weiteres anderes Thema. Grüne Chemie braucht auch ungiftige Lösungsmittel. Zurzeit werden in der Industrie bei der organischen Synthese viele schädliche Lösungsmittel wie chlorierte Kohlenwasserstoffe usw. eingesetzt. Wir sollten solche Lösungsmittel in diesem Jahrhundert vermeiden. In dieser Hinsicht wurden wir vor 15 Jahren auf sauberes CO2 als Reaktionsmedium aufmerksam. Diese Verbindung hat hier einen kritischen Punkt. Die kritische Temperatur liegt bei 31 Grad Celsius und der kritische Druck bei etwa 73 atm. Wird CO2 auf über 31 °C erhitzt, kann man es auch unter hohem Druck nicht verflüssigen. Stattdessen bildet sich die überkritische Phase. Interessanterweise variieren die physikalischen Eigenschaften in der Nähe des kritischen Punkts unter dem Einfluss von Druck und auch der Temperatur drastisch. Die Dichte ändert sich bspw. um einen Faktor von 10^3, was bedeutet, dass der durchschnittliche molekulare Abstand sich um den Faktor 10 ändern könnte. Das ist eine ganz andere chemische Welt. Außerdem ist die Solvatationsfähigkeit von CO2 sehr gering. Daher kann es im überkritischen Zustand lokal zu einigen einzigartigen molekularen Anhäufungen kommen. Darüber hinaus hat CO2 eine Reihe technischer Vorteile. Es ist ungiftig, nicht brennbar und sehr billig. Es kann also einfach... CO2 kann einfach aus dem Reaktionssystem separiert werden ohne schädliche Rückstände zu hinterlassen. Und vor allem ist überkritisches CO2 ein sehr, sehr attraktives Reaktionsmedium sowohl aus wissenschaftlicher als auch aus technischer Perspektive. So verhält sich CO2 bei 100 atm und um die 30 °C. Dieses Bild wurde in einem stillen Reaktionsgefäß durch ein Fenster aus Saphirglas aufgenommen. Das also ist CO2 bei 30 °C. Das sind unter 31 Grad. Das ist also unter der kritischen Temperatur. Da kocht CO2 einfach nur. Erhitzt man CO2 nun auf 32 Grad, ändert sich die Erscheinung auf solche Art und bildet am Ende solch einen überkritischen Zustand. Das ist eine homogene Phase. Das ist nicht solch eine Flüssigkeit. Das ist die überkritische Phase. Nun, weil 32 °C über 31 °C liegt. Das ist eine Abbildung des reinen CO2. Die Situation stellt sich ganz ähnlich oder gleich dar, wenn man Wasserdampf oder den Reaktanden hinzugibt, sehr ähnlich. Die beeinflussbare kritische Phase wird beibehalten. Und dies ist die Hydrierung von überkritischem CO2 mit einem Ruthenium-2-Komplex als Katalysator. Zusätzliches CO2, Wasserstoff zu CO2 ist endothermisch, daher braucht man Triethylamin zur Stabilisierung der entstehenden Ameisensäure. Und wenn man dann Methanol zum Reaktionsmedium hinzugibt, reagiert die Ameisensäure weiter mit dem Methanol und es entsteht Methylformiat mit sehr hoher Umsetzungsrate. Wenn man das Triethylamin durch Diethylamin ersetzt, kann man Dimethylformamid, DMF, erhalten, mit sehr, sehr hoher Umsetzungsrate. Das ist also eine sehr, sehr produktive Reaktion. Dieses Experiment macht deutlich, dass überkritisches CO2 aufgrund der hohen Konzentration, des hohen Gehalts an H2 in dieser gasförmigen Mischung ein sehr attraktives Reaktionsmedium für bestimmte katalytische Reaktionen ist. Und das liegt auch einfach an der Natur des Ruthenium-Katalysators, der seine katalytische Reaktivität zur Verfügung stellt. Das also sind die Ergebnisse, die in meinen Labors an der Nagoya erzielt wurden. Und vor einigen Jahren beschrieb die National Academy of Engineering in den USA das 20ste Jahrhundert als ein Jahrhundert der Innovation und wählte so um die 20 der größten Technologien, die unser Leben in diesem Zeitraum entscheidend verändert haben. Da wäre zuerst die Elektrifizierung, gefolgt von Autos, Flugzeugen und der Wasserversorgung und -verteilung und Gas usw. Nun, ohne diese Innovationen hätten wir die Wohlstandsgesellschaft, in der wir heute leben, nicht erschaffen können. Außerdem zeigt diese Liste den enormen Beitrag der Chemie. Die Chemie umgibt uns überall. Ohne Chemie könnten wir keine Autos fahren oder Flugzeuge oder Raumschiffe fliegen, denn sie bestehen aus so vielen, vom Menschen geschaffenen Stoffen, insbesondere aus Polymeren. Wir können ohne Chemikalien kein Wasser trinken, denn Wasser wird bereitgestellt, verteilt, durch billige und haltbare Leitungen aus Polyvinylchlorid. Bestimmte Chemikalien verbessern die Lebensmittelproduktion und heilen außerdem schmerzhafte Krankheiten und vieles mehr. Beachtenswerterweise sind die wichtigsten, heute verwendeten Verbindungen künstliche, von Chemikern geschaffene Produkte. Selbstverständlich sind die natürlich vorkommenden Verbindungen wichtig, aber sie reichen nicht aus, unsere zivilisierte Gesellschaft zu erhalten. Wir brauchen die chemische Industrie, die grün sein sollte. Anderenfalls sind wir nicht in der Lage, unsere Spezies zu erhalten. Das ist wichtig, das ist meine Botschaft. Und ich bin sehr stolz darauf, ein Chemiker zu sein. Und wir brauchen eine grüne Chemie. Anderenfalls sind wir Menschen nicht in der Lage zu überleben. Und das ist die letzte Botschaft an Sie alle, die jungen Studenten und Nachwuchsforscher. Grüne Chemie ist kein bloßer Slogan, sondern ein unerlässliches Prinzip, das unsere zivilisierte Gesellschaft im 21. Jahrhundert erhalten wird. Ich möchte betonen, dass dieses Konzept nicht nur einfach eine Angelegenheit eindeutig wissenschaftlicher und technischer Expertise ist, sondern vielmehr ein ernsthaftes gesellschaftliches Thema. Um unser Forschungsziel in der realen Welt zu erreichen, brauchen wir ein vernünftiges, langfristiges Programm, das von öffentlichem Verständnis, der Regierungspolitik und weltweiter Zusammenarbeit gestützt wird. Sie sollten also nicht in Ihrem Elfenbeinturm verharren. Stattdessen sollten Sie in die Welt hinaus gehen und die Menschen von der Bedeutung der Chemie, insbesondere der grünen Chemie, überzeugen. Vielen Dank.

Ryoji Noyori (2010)

Molecular Catalysis for Green Chemistry (Lecture + Discussion)

Ryoji Noyori (2010)

Molecular Catalysis for Green Chemistry (Lecture + Discussion)

Abstract

Science is inevitably intertwined with society. The state of the art of science, coupled with industrial endeavors, has determined our quality of life. Chemists are proud of their ability to generate high value from almost nothing by using accumulated scientific knowledge. Certainly, the sustainable development of our global society in this century requires truly practical chemical processes. Catalysis has been, and will remain, one of the most important research subjects, because it is the only rational means of producing useful compounds in an economical and environmentally benign way. We must develop catalytic systems effecting “perfect chemical reactions” that give only the desired products with 100% selectivity and 100% yield without unwanted wastes. Every reaction of multi-step synthesis should proceed with a high atom-efficiency, and the overall synthesis needs to be accomplished with a low E-factor. Researchers must spur public opinion and stimulate governmental policies for the promotion of Green Chemistry.

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