Ei-ichi  Negishi (2011) - Magical Power of d-Block Transition Metals: Past, Present and Future

Until recently, most of the 24 d-block transition metals had been used primarily as useful materials for (i) construction and also as tools and containers, etc., (Ti, Zr, Fe and their alloys with V, Cr, Mn, Co, Ni, etc.), (ii) precious and ornamental items (Au, Pt, Ir, Os, Ag, etc

So, I really like the young lady saying: "I love organic chemistry." (laugh) That's my message, one of my key messages. And I also fully understand the excitement of a young man shortly after his discovery. I think those are the things that will keep us going and this is a wonderful profession. So, in a limited amount of time what I want to discuss is a very, very simple fundamental sort of understanding or knowledge that can support all kinds of activities. Even a rather traditional half worn out discipline like organic synthesis which, I believe, is fundamentally still very, very important well into the 21st century and beyond. If you look at the world food shortage, energy shortage, of course many disciplines can join force and try to solve. But at the heart of this problem, world solution must come from chemistry and the chemist's responsibility is very, very heavy. What I talk about today, the magical power of transition metals. I truly believe that the magical power of d-block transition metals... You know, I'll show you 23/4 of them in a periodic table. Some of them like iron, copper, you know, gold, silver, platinum and so on, these are all d-block transition metals. They had been until recently mainly used as precious material. So the structure beams, are they wooden? (laugh) Anyway. But probably half a century or so ago, well actually discovery came earlier, but through appreciation of catalytic ability of d-block transition metals came. And that's the essence of my talk today. So, I can only talk about the left half of this mainly. This story actually is... This represents the future of magical power of transition metals. But you probably have to come back to this meeting a few years later. So, as I told you, I believe that this organic synthesis continues to play a very important role in our society. But today some of the most capable synthetic organic chemists claim that they can make anything, any small molecule including some drugs like palytoxins, like amphotericin which I will show you and a palytoxin and so on. Yes, they have synthesised but what is increasingly important is how to synthesis them. And if you think about that, in your head that's all you need, any organic compound. We must do it in a green way and here is my definition of a green chemistry. First of all we should make any organic compound. Any is a very important term, any synthesizable. In high yields, Y, in high efficiency, E, in high selectivity without producing any other isomers and so on preferably, S. In YES, in a yes-manner as someone in America said and succeeded with this YES word a few years back. I can add another E and S. We should synthesise any organic compounds economically, obviously, and then safely. So my message, key message is that I think we should be focusing our attention on how to synthesise but not what to synthesise, from what to synthesise to how to synthesise. And this I began thinking when I came to America for my baccalaureate degree, knowledge in chemistry. So everything at the graduate level and beyond I learned in America. And I began thinking as a graduate student: Probably we should, you know we as chemists, consider all useable elements Simply all you need is this one cube box here. Avoid radioactive ones -maybe close to 30 of them, 25 or 30 of them- and inert gas obviously, several of them, and then inherently toxic elements, I can count up to 10. If you subtract all these, then we are still left with about 70. When organic compounds are mostly made of about 10 or a dozen elements, this is still a large, large number. Then I soon realised that this is actually rather small, frustratingly small number. And if we are to do organic synthesis in a YES(ES) way, in other words in green way consider even their binary combinations, then all of a sudden your options jump up from about 70 to 5,000. And indeed I truly believe that there is this 2 is better than 1 principle operating. And of course second ones are usually... even the first one can be catalytic ideally. The second one should definitely be catalyst. This is where our d-block transition metals come in. So use metals for desirable reactivities. Grignard had the right idea 100 years ago. Next year we're going to be celebrating Grignard's centennial year for winning the first Nobel Prize. Together with Sabatier I think. Anyway, the first Nobel Prize in organometallic chemistry, 1912. So use metals for desirable reactivities. And use transition metals mainly as catalyst. That's the essence of my talk today. So when you look at periodic table as I said, you see 112 or so metals. You can divide them roughly into... or you can colour them in 7 different ways. Of course here you have 10 or dozen so-called organic elements. Ok, we need to deal with them. And then as I told you all these red ones are fundamental ..., you know, intrinsically radioactive and we for the moment avoid them and then we avoid several inert gas, grey ones. Then we are left with, still left with these blue, so-called main group elements. They are... some of them are relatively cheap, inexpensive and you get to use stoichiometrically, like magnesium or like zinc and so on. About 20 of them. And then you are left with this golden -it's not yellow, it's golden (laugh) in my opinion- golden coloured, 3 by 8. You take away tegnesium and your left with 23 d-block transition metals. So together we have a few others of f-block transition metals. So these 3 groups combined we have close to 60 metals. Again it's 10 or dozen organic elements. So as a graduate student, why should we not bring in all these usable metals to promote organic synthesis? That was my dream and it is still my dream today. Of course getting back to YES, we have to worry about yield, number of steps and yield. Even if the average yield is 90%, after 30 steps you are almost down close to zero, not quite, 4%. If it is a very, very precious medicinal compound, then we may still be practically go through this. But not beyond 30. After 40 steps of excellent, excellent yields, series of excellent yields, you're almost down to nothing. So I would say maximum number of steps in a linear organic synthesis should be about here. If the average yield goes down to 80% it's reduced to half, 15 steps. If it's down to 70% then 10 steps. So number of steps efficiency, in other words efficiency, is very, very important. So as a graduate student at Pen, University of Pennsylvania, in 1962 or so I began thinking when I was doing acetoacetic ester synthesis and malonic ester synthesis, some of those kinds of reactions: You bring in maybe big molecule, then you only get to use a CH2 or something like that, very inefficient in my opinion. I'm sorry to say that. So one notion came to me that is this Lego game approach, in other words cross-coupling. Without a catalyst of course. Grignard reaction, some of the Grignard reactions are known in this way. And some people say that, well, this reaction goes this way and then you get what you want, organic compounds, but along with by-product MX. That's not very green. But I say that's not true because of the formation of this by-product MX, we gain tremendously number of things. One is we gain some dynamic advantage. In other words most every reaction like this when you use highly electropositive metals like magnesium, then it's going to be fundamentally downhill. And the metals and M and X they tag various positions in organic compounds. They are regio and stereo tags. So actually use of these metals in X, they are beneficial and they make the whole process green. I say that loudly. But even so without catalyst the overall picture... You know, these are about 10 or so kinds of organic groups that we normally think. And if you can fill all of these close to 100, actually only 72 shown here, but if we can do that then you can begin saying that we can deal with a synthesis of most of the kinds of organic compounds in one sort of a uniform way. That is a cross-coupling way. Turned out when I checked the literature as a graduate student, it looked like this. When these groups are unsaturated organoalkali then practically nothing works here using Grignard reagents here. If they are SP3 hybridized alkyl, then you have a better chance but still there are all kinds of problems, elimination, isomerisation and so on. Today I can show this and hopefully this change was recognised by the Nobel committee (laugh). So, the same chart and I counted once 45 or so out of 72 in green. So the majority fundamentally worked very well. When we use alkyl halide, this is a very active area now. So I should look forward to some additional progresses but it is a fundamentally difficult thing. The worst part is here when you mix 2 allyl, benzyl or propargyl, then you have all kinds of problems. Some efforts were made half a century ago by Bielmann in France, that came up with some of the best. Even so it takes so much effort. And having dealt with this for some years I have decided to give up on this one because we came up with this wonderful alternative to come up with the same molecule. So this is where we are but we still have to go further. And I have emphasised the use of metal, one as a stoicheometric creation, the other as a catalyst. Ok, so if you mix alkane and alkene, usually nothing happens under normal conditions. But if you replace this alkane with carbocations, then of course you see a rapid reaction. So shows a power of perhaps positive charge as well but mainly the presence of the empty orbital. These simple considerations can, if you think right, then give you some powerful, powerful principle. Then of course if you compare this carbocation and boron hydride, they are isoelectronic. No wonder hydroboration works very well, very rapidly. And then if you generalise, now this is a powerful principle, you know, the presence of this empty orbital. Electron deficiency is, if anything, a source of chemical reactivity. And then of course someone translated, of course Geoffrey Wilkinson and others, Australian group, came up with a "hydrosiliconation". So "iso-lobo" kind of relationship and then they came up with "hydrosiliconation" which we use extensively. Ok, so you think that as I told you electron deficiency is a main source of chemical reactivity and then if you mix acid and base then they should form AB salt. Looks easy but there is one problem. If this works very well, then Grignard reagents and organic halides probably should cross-couple readily. Thermodynamically they are fundamentally more downhill. But there is a kinetic issue which I didn't notice until recently. Sorry to say this but let's say A and B are neutral and then as they come close and then they start transferring pair of electrons, then the problem starts. So B let's say neutral one. But as it gives up electrons then it will be positively charged and A as a recipient will be negatively charged. What are these 2 charges do? Well, this positive charge will attract this pair of electrons back to B and the negative charge at A will start sending back. So I talk to my physical chemical colleague and then he came up with this paper, rather recent and in a respectable journal. And then indeed my concern was born out. So this is attracting force that I was showing here. But then there's this repulsive force. So at one quantum level there is a problem. But fundamentally this had already been solved through the use of d-block transition metal. This is one magical power of d-block transition metals, one of the essences of my talk today. Namely by definition d-block transition metals can have in the valence shell both empty orbital ... (inaudible19:57) and then filled non bonding orbital, dehybridised. With this pair they can interact with alkenes for instance in a HOMO-LUMO and HOMO-LUMO fashion. And notice that this interaction mode here inside is from bottom electron flow, from the bottom to up, and then outside it is from the top to bottom. So this nasty charge separation issue can be mostly cancelled. And indeed d-block transition metal, one thing they love to do is to interact with neutral pi-bonds. Alkenes, alkynes and arenes are very highly reactive and readily form complexes. This is a kind of binding action that make all of these processes kinetically very facile. And as shown here... Ok, so here we have "alkeneliadised" and "alkyliadised" Grignard reagent will attack here or here maybe but d-block transition metal, palladium species, they love to interact here based on this and then like this. Ok, so that's the one principle, very fundamental, very basic principle. And we mostly know but you have to believe in that and then you have to use it, then you can come up with some discoveries as shown in one of the pictures earlier today and then you have a eureka. Anyway, yet another very important thing which is current and the future of this use of magical power of d-block transition metals current is hydrometalation and perhaps carbometalation. But we can expand this hydrometalation, carbometalation further to include heteroatom metalation, which I call for simplicity heterometalation. This carbometalation was a term I coined in 1978 and gradually people have started using this one. Well heterometalation, I'm a little bit dubious about this thing but anyway for simplicity I call this heteromelatation or metallometalation. Then the hydrocarbon and the hetero, you can cover the whole periodic table. In other words you can do almost anything in terms of addition like this. And then why do we believe that they should go well. Well, if you compare this pi-complexation with hydrometalation inside here in this triangle, everything is dead same. Only difference is that here we have a dehybridised orbital. That is replaced here, substituted with a sigma orbital. We should believe in this. I mean if this works, this should work. Then all kinds of, actually... As long as there is this empty orbital here we can fundamentally observe all kinds of hydrometalation reaction, beginning with Brown's hydroboration or hydroelimination, hydrosiliconation, you name it. Ok, but then you should realise that by replacing this hydrogen with a carbon group, you should also fundamentally observe all kinds of carbometalation. Probably the overall scope is more limited because you replace this small round hydrogen orbital with a larger, more sterically demanding and more highly oriented carbon group. But this is how we have come up with carbo-zirconium catalysis, catalysis was needed, zirconium-catalysed carboelimination. Then only I realised: Well, this had already been discovered by, long ago Karl Ziegler in the form of polymerisation. Ours is a one step single stage better suited for wider, you know, organic synthesis. And we are still in the process. If you think about that, you can think of various other kinds of related reactions that can be represented by this simple molecular orbital scheme. That's how we want to do research and come up with some eureka moments. And then I recently realised and some facts are already known, we can go beyond, cover all the periodic table. Heterometalation, like bromo- or haloboration, halometalation, this sounds surely contra thermodynamic. With most metals, more electropositive metals they may be. But with the boron, rather highly electronegative metal, they can be thermodynamically downhill. And they can be kinetically very facile as long as you can buy this kind of scheme. Haloboration was first discovered by Mike Lappert in the UK in the '60s and about 20 years later Akira Suzuki made use of it but there were some difficulties, fundamental difficulties which we have overcome recently. Now it's synthetically very useful reaction. So here under this term you can have a wide range of possibilities. And of course the other part, the second part of the d-block transition metal, their magical power of course is their ability to go up and down the oxidation-reduction scale. Well, of course many other atoms can do, sulphur compounds can be readily oxidised, sulphur compounds can be readily reduced. But not in the same one, same flask or same vessel. With the d-block transition metals you can observe... You know, some atoms, d-block transition metal atoms are getting oxidised as well others are getting reduced. They go around and around and around in our hands million times or more, sometimes close to billion times. In other words they can go around because of this ability, getting oxidised and reduced under one set of reaction conditions. Wonderful property, we should try to take advantage of that. And that is a second secret or magical power of d-block transition metals. The 2 together I think we can, if I may exaggerate, we can save the world in the 21st century. I believe so. Anyway, so in a limited amount of time I was telling you that 2 is better than 1. And when 2 metals, electron deficient metals species are mixed, the one thing they love to do is to cuddle up, try to eliminate empty orbitals like this but electron counts, electron deficient. And these processes can often be dynamic and in a dynamic process they generate species like this. This part is of course very reactive, same as this one but compared with this one, this one is super-hyper-duper-acidic because this one is right next to dipole which is positive or negatively polarising. In other words positive charge close to this electron deficient centre and negatively charged away from there. So this interaction makes this centre super-acidic. And this is the secret of the ... (inaudible 29.31) chemistry, polymerisation chemistry. Why should we not take advantage of this in a general sense? That is the message. And I'm going to have to go through this and net result of our cross-coupling, discovery of cross-coupling reactions and their development is that now we can claim that we can synthesis the majority of organic compounds. We can, you know, in a YES(ES) manner. For instance, I will wind up my talk if I may have couple of minutes. Traditionally alkenes, people selective synthesis alkenes were done by so called carbonyl olefination. This one has a fundamental problem in my opinion because this one is addition elimination process. Addition is a problematic but more problematic is the elimination. Of course when they work well they work well, of course. But here it is concerted additional to alkyne, we start like this. This process, there is a bit of issue, chemical issues but other that it is essentially 100% in addition. Once we set up this group like this, R1M group, then palladium catalysed cross-coupling comes into play to rescue and then it will retain this whole group integrity and then produce the alkenes of your choice. And let me end my talk with half, nearly half of the synthesis of amphotericin B which the whole thing has been only synthesised once by K. C. Nicolaou. Many, many steps, many more than 50, 60 steps. We figured out that we should be able to synthesise as I told you within 30 steps overall and then we chose this one as our first intermediary target. If we can synthesise this part in less than 15 or 10 steps we might be in business and which we did. So using our Negishi coupling to form this part as you see here, 40% yield overall in 5 steps. And then you note that there is nowhere any figure less than, greater than 98% in our synthesis. Believe me. So I show this one. And then another breakthrough is that we were able to go from here to here in 4 steps. The second shortest is by Erick Carreira, 13 or 14 steps. But you need to do this in 4 steps, overall 57% yield. And here again you don't see any figure less than, greater than 98%. So now we got this and from here we use Heck reaction. Heck reaction is overall less green, less green, even though we use CH. We lose the power of metal. But in this case it was the best option because we end up with this terminal alkene so we can get this one under Geoffrey's conditions and then get this one. I told you how we got this one. And then we hook up by... not by palladium catalysed cross-coupling but HWE. Because of this conjugation here and here we can maintain this, we can do that in highly selective way. So the combination Negishi, Heck and HWE turned out to be so far the best. And overall we did it in 8 steps. So we are hopeful that we can do the rest and overall thing in less than 30 steps. That's the kind of 21st century synthesis. You know, it gives us hope for being practical. And I have a lot of things that I can show but in view of time I think I should stop here and I only want to... So here I am showing that we can make any kind, any of 8 possible trienes. These 2 had never been synthesised selectively in any more than several percent yield. But look here, yields and then the selectivity. You can do that. And even this one is one of my favourite, so-called 1, 5-dienes, representing all kinds of terpenoids and others. You can control every aspect if you avoid the allyl-allyl cross-coupling or allyl-propoxyl and then shift to homoallyl and alkenyl. So, even molecules like CoQ10 can be synthesised in less than 10 steps starting from these compounds. Ok, so that's the second part (laugh). So in the area of palladium catalysed cross-coupling more than 100 people worked but still the first quintet, Doctor Baba, Tony King, Okukado, Kobayashi and Van Horn, they had their eureka moment every other month or so (laugh). I thank them. So, thank you very much for your kind attention. End.

Also, die junge Dame, die sagt "Ich liebe organische Chemie", mag ich wirklich sehr. Das ist meine Botschaft, eine meiner wichtigsten Botschaften. Und ich verstehe die Begeisterung eines jungen Mannes kurz nach seiner Entdeckung vollkommen. Ich denke, dies sind die Dinge, die uns in Schwung halten werden, und dies ist ein wunderbarer Beruf. Das, was ich in der begrenzten Zeit erörtern möchte, ist eine sehr, sehr einfache Art von Verständnis oder Wissen, das alle möglichen Arten von Aktivitäten unterstützen kann. Selbst eine eher traditionelle, halb verschlissene Disziplin wie die organische Synthese, von der ich glaube, dass sie im Wesentlichen immer noch sehr, sehr wichtig sein wird, bis weit in das 21. Jahrhundert hinein und darüber hinaus. Wenn man sich den weltweiten Lebensmittelmangel anschaut, die Energieverknappung, dann können sich natürlich mehrere Disziplinen zusammentun und zur Lösung der Probleme ihre Kräfte bündeln. Doch die Lösung des Kernproblems, eine globale Lösung, muss von der Chemie kommen, und die Verantwortung des Chemikers ist sehr, sehr groß. Worüber ich heute sprechen werde, ist die magische Kraft der Übergangsmetalle. Ich glaube fest, dass die magische Kraft der d-Block-Übergangsmetalle ... Wissen Sie, ich werde Ihnen 23/4 von ihnen in einem Periodensystem zeigen. Einige von ihnen, wie zum Beispiel Eisen, Kupfer, kennen Sie, Gold, Silber, Platin usw. All dies sind d-Block-Übergangsmetalle. Sie wurden bis vor kurzem hauptsächlich als wertvolle Materialien verwendet. Also, die Strukturbalken, sind die aus Holz? Wie auch immer. Doch wahrscheinlich vor etwa einem halben Jahrhundert - nun ja, tatsächlich erfolgte die Entdeckung früher, allerdings durch die Wertschätzung der katalytischen Fähigkeit der d-Block-Übergangsmetalle. Doch Sie müssen wahrscheinlich in ein paar Jahren noch einmal auf dieses Treffen kommen. Also, wie ich Ihnen bereits gesagt habe, glaube ich, dass diese organische Synthese weiterhin eine sehr wichtige Rolle in unserer Gesellschaft spielen wird. Einige unserer fähigsten Vertreter der Synthetisch-Organischen Chemie behaupten heute, dass sie beliebige Stoffe synthetisieren können, jedes kleine Molekül, einschließlich einiger Medikamente wie Palytoxine, wie Amphotericin, die ich Ihnen zeigen werde, und ein Palytoxin usw. Ja, sie haben diese Stoffe synthetisiert, doch was zunehmend wichtig ist, ist die Methode der Synthese. Und wenn Sie sich überlegen, in Ihrem Kopf ist das alles, was Sie jemals brauchen: eine beliebige organische Verbindung. Wir müssen es auf grüne Weise tun, und dies ist meine Definition einer grünen Chemie. Zunächst sollten wir eine beliebige organische Verbindung herstellen. Beliebig ist ein wichtiger Ausdruck: jede beliebige, synthetisierbare Verbindung. Mit großen Erträgen (Y), mit hoher Effizienz (E), mit großer Selektivität (S), vorzugsweise ohne irgendwelche anderen Isomere herzustellen usw. Mit der YES-Methode, wie jemand in Amerika sagte und vor ein paar Jahren mit dieser Methode Erfolg hatte. Ich kann ein weiteres E und S hinzufügen. Natürlich sollten wir jede organische Verbindung wirtschaftlich produzieren und dann auf sichere Weise. Meine Botschaft, meine Kernbotschaft, besteht darin, dass ich glaube, wir sollten unsere Aufmerksamkeit darauf konzentrieren, wie wir synthetisieren, nicht darauf, was wir synthetisieren: weg von der Frage was wir synthetisieren, hin zu der Frage, wie wir synthetisieren. Ich gelangte zu dieser Überzeugung, als ich nach Amerika kam, um dort meinen BA in Chemie zu absolvieren. Alles, was ich im Graduiertenstudium und später gelernt habe, habe ich also in Amerika gelernt. Und als Graduate Student begann ich zu denken: Wahrscheinlich sollten wir, wissen Sie, wir als Chemiker, alle verwendbaren Elemente in Erwägung ziehen. Natürlich gibt es um die 110 Elemente im Periodensystem, aber aus einer rationalen..... Alles was Sie brauchen, ist einfach diese quadratische Box hier. Vermeiden Sie radioaktive - vielleicht an die 30 von ihnen, 25 oder 30 von ihnen - offensichtlich ein Edelgas, mehrere von ihnen, und dann von Natur aus toxische Elemente. Ich kann bis zu 10 zählen. Wenn Sie diese alle abziehen, bleiben uns immer noch etwa 70. Da organische Verbindungen größtenteils aus etwa zehn oder zwölf Elementen hergestellt werden, ist dies immer noch eine sehr, sehr große Zahl. Dann wurde mir bald klar, dass dies tatsächlich eine eher kleine, frustrierend kleine Zahl ist. Und wenn wir organische Synthese mit einer YES(ES)-Methode praktizieren sollten - mit anderen Worten: auf eine grüne Weise, das ist meine Definition der grünen Chemie - bedenken Sie selbst ihre binären Kombinationen: Dann springen Ihre Optionen plötzlich von etwa 70 auf 5000. Und tatsächlich bin ich wahrhaftig der Überzeugung, dass es diese beiden gibt, dass es besser ist, wenn zwei Prinzipien angewendet werden, statt nur eins. Und natürlich sind die zweiten normalerweise .... Selbst das erste kann katalytisch ideal sein. Das zweite Prinzip sollte definitiv katalytisch sein, und dies ist der Punkt, an dem unsere d-Block-Übergangsmetalle wieder wichtig werden. Verwenden Sie also Metalle für wünschenswerte Reaktivitäten. Grignard hatte vor 100 Jahren die richtige Idee. Nächstes Jahr feiern wir den 100. Geburtstag der Verleihung des ersten Nobelpreises an Grignard. Zusammen mit Sabatier, glaube ich. Wie auch immer: den ersten Nobelpreis in der organometallischen Chemie, 1912. Verwenden Sie also Metalle für wünschenswerte Reaktivitäten. Und verwenden Sie Übergangsmetalle hauptsächlich als Katalysatoren. Das ist der Hauptpunkt meines heutigen Vortrags. Wenn Sie sich also das Periodensystem der Elemente anschauen, wie ich gesagt habe, dann sehen Sie um die 112 Metalle. Sie können sie grob unterteilen in .... Oder Sie können sie auf sieben verschiedene Arten färben. Natürlich haben Sie hier zehn oder zwölf sogenannte organische Elemente. Ok, wir müssen mit ihnen fertig werden. Und dann, wie ich Ihnen gesagt habe, sind alle diese roten fundamental ..., Wissen Sie, von Natur aus radioaktiv, und wir meiden sie im Moment, und dann meiden wir mehrere Edelgase, grau dargestellt. Dann bleiben uns, bleiben uns noch diese blauen sogenannten Hauptgruppenelemente. Sie sind ... Einige von ihnen sind relativ billig, kostengünstig, und man kann sie stöchiometrisch verwenden, wie Magnesium oder wie Zink usw., etwa 20 von ihnen. Und dann bleiben Ihnen diese goldenen - sie sind nicht gelb, sie sind goldfarben, nach meiner Meinung goldfarbenen - 3 mal 8 Elemente. Sie nehmen Technetium weg, und es bleiben Ihnen 23 d-Block-Übergangsmetalle. In diesen drei Gruppen haben wir also zusammengenommen fast 60 Metalle. Nochmals: Es gibt zehn oder zwölf organische Elemente. Als Graduate Student [fragte ich mich]: warum sollen wir nicht alle diese verwendbaren Metalle hinzunehmen, um die organische Synthese voranzubringen? Das war mein Traum, und es ist auch noch heute mein Traum. Natürlich, um auf YES zurückzukommen: Wir müssen uns Sorgen um den Ertrag machen, um die Zahl der Schritte und den Ertrag. Selbst wenn der durchschnittliche Ertrag 90 % beträgt, ist man nach 30 Schritten fast bei Null angelangt, nicht ganz bei 4 %. Handelt es sich um eine sehr, sehr wertvolle medizinische Verbindung, dann würden wir vielleicht diesen ganzen Weg in der Praxis auf uns nehmen. Doch nicht über 30 hinaus. Nach 40 Schritten exzellenter, exzellenter Erträge, nach einer Reihe hervorragender Erträge ist man fast bei Nichts angelangt. Ich würde also sagen, dass die maximale Anzahl der Schritte in einer linearen organischen Synthese etwa hier liegen sollte. Wenn der durchschnittliche Ertrag auf 80 % sinkt, wird die Zahl der Schritte auf die Hälfte, auf 15 reduziert. Beträgt der durchschnittliche Ertrag 70 %, dann auf zehn Schritte. Die Effizienz der Anzahl der Schritte, mit anderen Worten die Effizienz, ist sehr, sehr wichtig. Als Graduate Student an der Universität von Pennsylvania begann ich 1962, als ich die Synthese von b-Ketobuttersäureethyl- und Malonester durchführte, einige dieser Reaktionen. Man bringt ein großes Molekül ins Spiel, und man verwendet dann nur eine CH2-Gruppe oder so etwas, meiner Meinung nach höchst ineffizient. Es tut mir leid das sagen zu müssen. Eine Idee, die mir in den Sinn kam, war, dass dies eine Lego-Methode ist, mit anderen Worten: eine Kupplungsreaktion. Natürlich ohne einen Katalysator. Eine Grignard-Reaktion, von einigen der Grignard-Reaktionen wissen wir, dass sie so ablaufen. Und einige Leute sagen, ok, diese Reaktion läuft auf diese Weise ab, und dann erhält man was man will, organische Verbindungen allerdings zusammen mit dem Nebenprodukt MX. Das ist nicht sehr grün. Doch ich sage, dass dies nicht wahr ist, wegen der Bildung dieses Nebenprodukts MX. Wir erreichen eine übergroße Vielzahl von Dingen. Ein Gewinn ist, dass wir einen dynamischen Vorteil bekommen. Mit anderen Worten: Fast alle Reaktionen dieser Art, wenn man stark elektropositive Metalle wie Magnesium verwendet, verlaufen im Wesentlichen bergab. Und die Metalle und M und X markieren verschiedene Positionen in organischen Verbindungen. Es sind Regio- und Stereo-Tags. Tatsächlich verwenden wir diese Metalle in X, Sie sind nützlich und machen den gesamten Prozess grün. Ich sage das lautstark. Doch obwohl hierbei keine Katalysatoren verwendet werden, ist das Gesamtbild ... Wissen Sie, dies sind etwa zehn Arten organischer Gruppen, von denen wir normalerweise annehmen.... Und wenn sie all diese fast bis 100 füllen - tatsächlich werden nur 72 hier angezeigt - doch wenn einem das gelingt, kann man beginnen zu behaupten, dass wir mit der Synthese der meisten dieser Art von organischen Verbindungen auf eine einheitliche Weise fertig werden: Dies ist die Kupplungsmethode. Es stellte sich heraus, als ich als Graduate Student die Literatur daraufhin überprüfte, dass es sich folgendermaßen darstellte. Wenn diese Gruppen unsaturierte Organoalkali-Gruppen sind, dann funktioniert hier fast nichts unter Verwendung der Grignard-Reagenzien. Wenn es SP3-hybridisierte Alkyle sind, dann hat man eine bessere Chance, doch es gibt immer noch alle möglichen Probleme: Elimination, Isomerisation usw. Heute kann ich dies zeigen, und hoffentlich wurde diese Änderung durch das Nobelkomitee anerkannt. Also, dieselbe Übersicht, und ich habe einmal 45 oder so aus 72 in grün gezählt. Die Mehrzahl funktionierte also im Prinzip sehr gut. Wenn wir Alkyl-Halide verwenden, ist das hier ein sehr aktiver Bereich. Ich sollte mich also auf einige zusätzliche Fortschritte freuen, doch dies ist eine fundamental schwierige Angelegenheit. Das Schlimmste ergibt sich, wenn man 2 Allyle, Benzyle oder Propargyl mischt. Dann bekommt man alle möglichen Probleme. Einige Bemühungen wurden vor einem halben Jahrhundert von Bielmann in Frankreich unternommen. Er erzielte einige der besten Ergebnisse. Obwohl es so große Anstrengung erfordert. Und da ich mich einige Jahre lang damit beschäftigt habe, habe ich entschieden, hieran nicht weiter zu arbeiten, weil wir eine wunderbare Alternative gefunden haben, bei der man mit demselben Molekül herauskommt. Dies ist also der Punkt, an dem wir uns befinden, doch wir müssen noch weiterkommen. Und ich habe die Verwendung von Metall betont: einmal als stöchiometrische Kreation, das andere als ein Katalysator. Nun gut, wenn man Alkane und Alkene mischt, passiert bei normalen Bedingungen normalerweise nichts. Ersetzt man aber diese Alkane mit Carbokationen, dann sieht man natürlich eine schnelle Reaktion. Dies zeigt also möglicherweise auch die Kraft einer positiven Ladung, doch hauptsächlich die Präsenz des leeren Orbitals. Diese einfachen Überlegungen können, wenn man folgerichtig denkt, einem dann ein sehr leistungsstarkes Prinzip geben. Wenn Sie dann natürlich diese Carbokationen und Borhydride vergleichen, sind sie isoelektronisch. Kein Wunder, dass die Hydroboration sehr gut arbeitet, sehr schnell. Und wenn Sie dies generalisieren, dies ist ein leistungsstarkes Prinzip, wissen Sie, das Vorhandensein dieses leeren Orbitals. Der Mangel an Elektronen ist, wenn überhaupt, eine Quelle chemischer Reaktivität. Und dann übersetzte natürlich jemand, Geoffrey Wilkinson und andere, die australische Gruppe, und führte das Wort "Hydrosilikonation" ein. Also eine "iso-lobo"-Art von Beziehung, und dann erfanden sie den Ausdruck "Hydrosilikonation", den wir äußerst häufig verwenden. Ok, Sie denken also, weil ich ihnen gesagt habe, dass der Elektronenmangel die Hauptquelle chemischer Reaktivität ist, dass man Salze der Form AB erhalten sollte, wenn man Säuren und Basen mischt. Das sieht einfach aus, aber es gibt ein Problem. Wenn dies sehr gut funktioniert, dann sollten sich Grignards Reagenzien und organische Halide wahrscheinlich ganz problemlos durch Kupplung verbinden. Thermodynamisch gesehen verlaufen diese Vorgänge im Prinzip bergab. Es gibt jedoch ein generelles Problem, das mir vor Kurzem aufgefallen ist - es tut mir leid dies sagen zu müssen. Doch nehmen wir an, dass A und B neutral sind und dass sich dann, wenn sie sich näher kommen und beginnen Elektronenpaare auszutauschen, das Problem ergibt. Sagen wir also, dass B neutral eins ist. Aber es gibt Elektronen ab, und wird dann positiv geladen sein, und A als Empfänger wird negativ geladen. Was tun diese beiden Ladungen? Nun, diese positive Ladung wird dieses Elektronpaar zurück nach B ziehen, und die negative Ladung bei A wird beginnen sie zurückzuschicken: "Komm nicht zu mir, geht zurück! Ok?" Ich sprach also mit einem Kollegen in der Physik, und daraufhin verfasste er diesen Aufsatz, erst vor kurzem, und veröffentlichte ihn in einer angesehenen Fachzeitschrift. Und dann hat sich meine Sorge tatsächlich bestätigt. Dies also ist die Anziehungskraft, die ich hier gezeigt habe. Doch dann gibt es da noch diese Abstoßungskraft. Auf der Quantenebene besteht ein Problem. Doch grundsätzlich war dies bereits durch die Verwendung von d-Block-Übergangsmetallen gelöst worden. Dies ist eine der magischen Fähigkeiten der d-Block-Übergangsmetalle, einer der Kernpunkte meines heutigen Vortrags. Definitionsgemäß können nämlich d-Block-Übergangsmetalle in der Valenzschale sowohl leere Orbitale ...(unverständlich bei 19:57) ... und dann gefüllte nicht-bindende Orbitale - dehybridisiert. Mit diesem Paar können Sie beispielsweise mit Alkenen auf eine HOMO-LUMO und HOMO-LUMO-Weise interagieren. Und beachten Sie, dass diese Interaktion hier im Inneren aus dem Elektronenfluss von unten stammt, von unten nach oben, und außen ist es dann von oben nach unten. Dieses üble Ladungstrennungsproblem kann größtenteils ausgeglichen werden. Und tatsächlich ist es so, dass d-Block-Übergangsmetalle vor allem eins gerne tun: mit neutralen pi-Bindungen interagieren. Alkene, Alkyne und Arene sind hochreaktiv und bilden bereitwillig Komplexe. Dies ist eine Art Bindungsaktion, die alle diese Prozesse kinetisch sehr einfach macht. Und wie es hier dargestellt ist... Ok, wir haben also nun "alkeneliadised" und "alkyliadised" Grignard-Reagenzien. Sie werden hier angreifen oder vielleicht hier, aber d-Block-Übergangsmetalle, Palladiumverbindungen: Sie lieben es, an dieser Stelle zu interagieren, hierauf basierend, und dann auf diese Weise. Ok, das ist das eine Prinzip, sehr fundamental, ein sehr grundlegendes Prinzip. Und zum größten Teil wissen wir dies, doch Sie müssen daran glauben und müssen es verwenden, dann können Sie einige Entdeckungen machen, wie auf einem der heute früher bereits gezeigten Bilder dargestellt, und dann haben Sie ein Heureka-Erlebnis. Wie dem auch sei, eine weitere sehr wichtige Sache, die gegenwärtig aktuell ist und es in Zukunft bei der Verwendung der magischen Kraft der d-Block-Übergangsmetalle sein wird, ist die Hydrometalation und vielleicht die Carbometalation. Doch wir können diese Hydrometalation, Carbometalation erweitern, um die Heteroatommetalation darin aufzunehmen, die ich der Einfachheit halber als Heterometalation bezeichne. Den Begriff Carbometalation habe ich im Jahre 1978 geprägt, und die Leute haben nach und nach angefangen, ihn zu verwenden. Nun gut, die Heterometalation, ich stehe dieser Sache etwas zweifelnd gegenüber, doch der Einfachheit halber nenne ich dies Heterometalation oder Metallometalation. Dann das Hydrocarbon und das Hetero: Sie können das gesamte Periodensystem abdecken. Mit anderen Worten: Sie können, was Hinzufügungen dieser Art betrifft, fast alles tun. Und warum glauben wir dann, dass sie problemlos ablaufen sollten? Nun ja, wenn Sie diese pi-Komplexbildung mit der Hydrometalation hier im Inneren dieses Dreiecks vergleichen, so ist alles absolut identisch. Der einzige Unterschied ist, dass wir hier ein dehybridisiertes Orbital haben. Das ist hier ersetzt, substituiert mit einem Sigma-Orbital. Wir sollten daran glauben. Ich meine, wenn dies funktioniert, dies sollte funktionieren. Tatsächlich würden dann alle Arten von .... Solange es dort dieses leere Orbital hier gibt, können wir im Prinzip alle Arten von Hydrometalationsreaktionen beobachten, angefangen mit Browns Hydroboration oder Hydroelimination, Hydrosiliconation, womit auch immer. Ok, doch dann sollte man erkennen, dass man durch das Ersetzen dieses Wasserstoffs mit einer Carbongruppe im Prinzip alle Arten von Carbometalation beobachten können sollte. Wahrscheinlich ist der Gesamtbereich begrenzter, weil man diese kleine Runde Wasserstofforbital mit einer größeren, mehr Raum fordernden und räumlich stärker orientierten Carbongruppe ersetzt. Doch auf diese Weise kamen wir zu unserer Carbo-Zirconium-Katalyse, Katalyse war erforderlich, eine Zirconium-katalysierte Carboelimination. Erst dann erkannte ich: Nun ja, dies war bereits entdeckt worden, vor langer Zeit von Karl Ziegler, in der Form der Polymerisation. Unsere Form ist einen einzelnen Schritt besser geeignet für weitere, wissen Sie, organische Synthese. Und wir befinden uns noch immer im Prozess. Wenn Sie darüber nachdenken, können Sie an viele andere Arten verwandter Reaktionen denken, die durch dieses einfache molekulare Orbitalschema dargestellt werden können. So wollen wir Forschung betreiben und einige Heureka-Momente erleben. Und dann habe ich erst kürzlich erkannt, und einige Fakten sind bereits bekannt: Wir können darüber hinausgehen und das gesamte Periodensystem der Elemente abdecken. Heterometalation, wie Bromo- oder Haloboration, Halometalation: Dies klingt sicherlich contra-thermodynamisch. Bei den meisten Metallen, mehr elektropositiven Metallen, mag dies so sein. Doch bei Bor, einem er stark elektronegativen Metalle, können diese Prozesse thermodynamisch bergab verlaufen; und Sie können kinetisch sehr einfach sein, solange man diese Art Schema übernehmen kann. Haloboration wurde erstmals in Großbritannien in den 1960er Jahren von Mike Lappert entdeckt. Etwa 20 Jahre später wurde sie von Akira Suzuki eingesetzt, doch es gab einige Schwierigkeiten, grundsätzliche Schwierigkeiten, die wir vor Kurzem lösen konnten. Nun, es ist eine synthetisch sehr nützliche Reaktion. Hier unter dieser Beschreibung können Sie also eine große Bandbreite von Möglichkeiten haben. Und der andere Teil, der zweite Teil der de-Block-Übergangsmetalle, ihre magische Kraft, ist natürlich ihre Fähigkeit, die Oxidations-Reduktions-Skala auf und ab zu gehen. Nun, natürlich können viele andere Atome dies tun, Schwefelverbindungen können leicht oxidiert werden, Schwefelverbindungen können leicht reduziert werden, allerdings nicht im selben Behälter oder im selben Gefäß. Bei den d-Block-Übergangsmetallen können Sie beobachten... Wissen Sie, einige Atome, einige d-Block-Übergangsmetallatome werden oxidiert, während einige andere reduziert werden. Sie gehen in unsern Händen immer im Kreis herum, Millionen Male oder mehr, manchmal Milliarden Male. Mit anderen Worten: Sie können hin und her gehen aufgrund dieser Fähigkeit, unter denselben Reaktionsbedingungen oxidiert und reduziert zu werden. Eine wunderbare Eigenschaft. Wir sollten versuchen, Nutzen daraus zu ziehen. Und das ist ein zweites Geheimnis oder eine magische Kraft der d-Block-Übergangsmetalle. Mit den beiden zusammen, denke ich, können wir, wenn ich übertreiben darf, können wir im 21. Jahrhundert die Welt retten. Das glaube ich. Wie dem auch sei, in begrenzter Zeit habe ich Ihnen erzählt, dass 2 besser ist als 1. Und wenn zwei Metalle, Metalle mit Elektronenmangel, gemischt werden, dann ist das eine, was sie zu tun lieben, dass sie sich eng nebeneinanderlegen, dass sie versuchen, leere Orbitale wie dieses zu eliminieren. Aber Elektronen zählen, der Elektronenmangel. Und diese Prozesse können oft dynamisch sein und in einem dynamischen Prozess erzeugen sie Verbindungen wie diese. Dieser Teil ist natürlich sehr reaktiv, genau wie dieser, doch verglichen mit diesem, ist dieser super-hyper-duper sauer, weil sich dieser direkt neben einem Dipol befindet, der positiv oder negativ polarisierend ist. Mit anderen Worten: positive Ladung in der Nähe dieses Mittelpunkts mit Elektronenmangel, und negativ geladen davon entfernt. Diese Interaktion macht dieses Zentrum äußerst säurereich. Und dies ist das Geheimnis der (unverständlich bei 29.31) Chemie, der Polymerisations-Chemie. Warum sollten wir daraus nicht in einem generellen Sinn Vorteile ziehen? Das ist die Botschaft. Und ich werde dies durchgehen müssen, und das Nettoergebnis unserer Kupplung, unserer Entdeckung der Kupplungsreaktionen und ihrer Entwicklung. Natürlich sind wir nur eine Gruppe von zehn oder zwölf an dieser Front der Forschung. Wir können jetzt behaupten, dass wir die Mehrzahl aller organischen Verbindungen synthetisieren können. Wir können das, wissen Sie, mit einer YES(ES)-Methode. Zum Beispiel: Ich werde meinen Vortrag abschließen, wenn ich noch ein paar Minuten haben darf. Traditionellerweise wurden Alkene, man hat Alkene selektiv synthetisiert, durch eine sogenannte Carbonylolefination. Dies enthält meiner Meinung nach ein grundsätzliches Problem, weil dies ein Additions-Eliminations-Prozess ist. Die Addition ist problematisch, noch problematischer ist jedoch die Elimination. Natürlich, wenn sie gut funktionieren, funktionieren Sie gut, das versteht sich von selbst. Doch hier ist es gezielte Addition zu Alkynen. Wir fangen auf folgende Weise an. Bei diesem Prozess besteht ein kleines Problem, ein chemisches Problem, doch keines, das damit zu tun hat, dass es im Wesentlichen 100%ig eine Addition ist. Nachdem wir diese Gruppe auf diese Weise eingerichtet haben, die R1M-Gruppe, kommt zur Rettung eine palladiumkatalysierte Kupplung ins Spiel, und dann erhält es die Integrität dieser ganzen Gruppe und erzeugt die Alkene ihrer Wahl. Lassen Sie mich meinen Vortrag mit der Hälfte, fast der Hälfte der Synthese von Amphotericin B beenden, das ganze wurde erst einmal synthetisiert, von K.C. Nicolaou. Viele, viele Zwischenschritte, viel mehr als 50, 60 Schritte. Wir haben herausgefunden, dass wir eine Synthese, wie ich Ihnen gesagt habe, in maximal 30 Schritten durchführen können sollten, und dann wählten wir dies als unser erstes Zwischenziel. Wenn wir diesen Teil in weniger als 15 oder zehn Schritten synthetisieren könnten, dann wären wir im Rennen, und es gelang uns. Unter Verwendung unserer Negishi-Kupplung zur Bildung dieses Teils, wie Sie hier sehen: 40 % Ertrag insgesamt in fünf Schritten. Und dann stellen Sie fest, dass sich in unserer Synthese nirgendwo eine Zahl von weniger als, größer als 98 % befindet. Glauben Sie mir. Ich zeige also diese hier. Und ein weiterer Durchbruch bestand darin, dass wir in der Lage waren, in vier Schritten von hier nach hier zu gelangen. Der zweitkürzeste ist der von Erick Carreira, 13 oder 14 Schritte. Doch man muss dies in vier Schritten tun, mit einem Gesamtbetrag von 57 %, und auch hier sehen Sie nirgendwo eine Zahl von weniger, größer als 98 %. So, nun haben wir dies erhalten, und ab hier verwenden wir die Heck-Reaktion. Die Heck-Reaktion ist insgesamt weniger grün, weniger grün, obwohl wir CH verwenden. Wir verlieren die Kraft des Metalls. Doch in diesem Fall war es die beste Option, weil wir dieses endständige Alken erhalten, so dass wir dieses unter Geoffreys Bedingungen erhalten und dann dieses bekommen. Ich habe Ihnen erzählt, wie wir dieses erhalten. Und dann stellen wir eine Verbindung her ... nicht mit palladiumkatalysierter Kupplung, sondern mit HWE. Aufgrund dieser Konjugation hier und hier können wir dies aufrechterhalten, können wir dies auf hochselektive Weise tun. Die Kombination von Negishi, Heck und HWE hat sich also als die bislang beste herausgestellt. Insgesamt erreichten wir dies in acht Schritten. Wir sind daher voller Hoffnung, dass wir den Rest und das gesamte Ding in weniger als 30 Schritten machen können. Das ist die Art der Synthese im 21. Jahrhundert. Wissen Sie, sie gibt uns Hoffnung, praktisch sein zu können. Ich habe noch viele Dinge, die ich Ihnen zeigen könnte, doch angesichts der Zeit denke ich, sollte ich hier aufhören, und ich möchte nur.... Also hier zeige ich, dass wir jede Art, jedes beliebige von acht möglichen Trienen herstellen können. Diese beiden wurden noch nie selektiv synthetisiert mit mehr als einem Ertrag von einem einstelligen Prozentsatz. Doch schauen Sie hier: die Erträge und dann die Selektivität. Man kann das tun. Und selbst dies ist eine meiner Lieblingssynthesen, sogenannte 1,5 Diene, die für alle möglichen Terpenoide und andere Substanzen stehen. Sie können alle Aspekte kontrollieren, wenn Sie die Allyl-Allyl- oder die Allyl-Propoxyl-Kupplung vermeiden, und dann zu Homoallyl und Alkenyl übergehen. Selbst Moleküle wie CoQ10 können also in weniger als zehn Schritten synthetisiert werden, beginnend mit diesen Verbindungen. Ok, das ist also der zweite Teil. Im Bereich der palladiumkatalysierten Kupplung arbeiteten also mehr als 100 Leute, doch das erste Quintett, die Doktoren Baba, Tony King, Okukado, Kobayashi und Van Horn, hatten etwa jeden Monat Heureka-Momente. Ich danke ihnen. Haben auch Sie vielen Dank für Ihre freundliche Aufmerksamkeit.

Ei-ichi Negishi (2011)

Magical Power of d-Block Transition Metals: Past, Present and Future

Ei-ichi Negishi (2011)

Magical Power of d-Block Transition Metals: Past, Present and Future

Abstract

Until recently, most of the 24 d-block transition metals had been used primarily as useful materials for (i) construction and also as tools and containers, etc., (Ti, Zr, Fe and their alloys with V, Cr, Mn, Co, Ni, etc.), (ii) precious and ornamental items (Au, Pt, Ir, Os, Ag, etc.), and
(iii) electromagnetic applications (Cu, Nb, Ta, W, Re, etc.). Over the past several decades, their superb properties as chemically useful substances, especially as catalysts for chemical reactions, have been increasingly recognized. “Why are they so useful as catalysts?”

In most cases, their superb catalytic properties may be attributed to one or both of the following two: (1) ability to provide simultaneously both filled nonbonding valence-shell orbitals (one or more) and empty valence-shell orbitals (one or more) within thermally stable species and (2) ability to undergo simultaneously both reduction and oxidation under one set of reaction conditions in one reaction vessel.

A combination of these two properties can be exploited in devising a wide variety of useful catalytic reactions for formation and cleavage of C–C, C–H, C–O and other bonds.

For critically important C–C bond formation, a) reductive elimination, b) carbometalation, and c) migratory insertion may be exploited. As representative examples of reductive elimination and carbometalation, the Pd-catalyzed cross-coupling proceeding via reductive elimination and Zr-catalyzed asymmetric carboalumination of alkenes (ZACA) proceeding via carbometalation will be discussed.

Many more novel catalytic one- and two-electron processes via organotransition metals will be discovered and developed.

Cite


Specify width: px

Share

COPYRIGHT

Cite


Specify width: px

Share

COPYRIGHT


Related Content