Elizabeth H. Blackburn (2015) - Telomeres: Telling Tails

Telomeres protect chromosome ends and help stabilize the genome. Throughout human life and in aging, telomeres often erode down, eventually causing cells to malfunction or die. The highly regulated cellular enzyme telomerase adds telomeric DNA to telomeres, and thereby can counteract telomere shortening to variable degrees

It's truly a pleasure to be here again, at Lindau, and to have such wonderful interactions with all of the young scientists! So, what are telomeres, and more importantly, why would you care about it? So, I thought in the next half hour I'll take you through the journey that I had and which many others are continuing into, which has been a journey all the way from pond scum, rather unlikely journey to take us to something in humans, that we can call, the mind. And the general message and what comes out of this, quite surprisingly, from this journey, was implications of telomere maintenance for human health and disease. So, I'm going to tell you how I started on this journey, what took us into it, and then all of the things that have grown out and there are questions, of course, that'll be still exciting to answer. So, if we looked inside a cell that was about to divide, and took a picture of the chromosomes, which you can see in blue, you would see that the cell is about to divide, so all the chromosomes have replicated, so the DNA which is all compacted and looking blue, you can see is actually discernibly double. And at the end of the chromosomes, each end of each of those replicated chromosomes, you can see that there's a little blob. And that's actually lighting up the telomere. And what the telomere does, was for long time sort of known just by, a blob, but it was very functionally important It was known that it was actually protecting the end of the chromosome in ways that protected the genetic material, and without something, whatever that was, a protective structure, at the end of the chromosome, that chromosome could become very unstable, lose information, sometimes even stick by its ends to other chromosomes. Not good news! So, the telomere was a kind of a cap, capping off the end of the chromosomes. So, there was a mystery though. What was this blob? How could we answer that question? It required being able to get your hands on the molecules. And so, this is where the pond scum came in, because this little creature, called Tetrahymena thermophila, is a beautiful single-celled organism, it's lit up green, but it's not actually green. It lives in pond scum, but the point is, it has lots of very tiny and linear chromosomes. So, lots of ends per rest of the DNA. So, that enabled me to very directly analyse it molecularly and found out, sort of surprising, there was this very simple DNA sequence. It wasn't coding for proteins or anything, and the simple sequence was just repeated, over and over again. I'll show you an example in a moment. So, this was very curious and then we found that this was more general, this wasn't just confined to this wonderful creature, it was in yeast too, and that was work that we did together with Jack Szostak. And I collaborated with Jack and we found that, oh, it extended to yeast. And then, more and more people looked and found that actually, for eukaryotes, which have linear chromosomes, and, by the way, you're going to wonder about bacteria, they're just so much smarter, they have circular chromosomes, they don't worry about this stuff. So, we're talking about the eukaryotes, all of us, all the way down from us to pond scum. So, this is at every end, and this is the little repeat motif that you see at our ends. Now, in fact, there's much much more than I've shown, there's thousands and thousands of DNA building blocks, but the point is they make a scaffold, and that scaffold is a protective sheath of special protective proteins. And the point is, it has to be a big enough scaffold for that accretion of protective proteins, which are very well studied. I'll give you some names soon, that it has to be big enough to make a true protection. Now, that it has to be big enough. Okay, there was another mystery, and this was a real zinger, because people knew how DNA was replicated, they knew the machinery by the 1970s, and there was a real problem here, because the beautiful machinery that replicates all the rest of the chromosomal DNA is stupid enough that it can't replicate the very end. It's just the way it's built! So, if you just took this to its logical end, excuse the pun, it would be the, every time you replicated the DNA, you'd lose something from the end! And as the cells divided and replicated each time telomeres would get shorter and shorter and shorter. This would not be a great idea! And, in fact, it was predicted, perhaps this would lead to some kind of finishing off senescence, if you will, of the cells. But nobody knew what might be going on. So, at least we knew by then that the telomeres had repeated DNA at the ends, but also another observation was that they would, the numbers of repeats were actually more fluid, they were going up and down and changing at the ends of different chromosomes. Hmm, this was much more dynamic! Now, the shrinkage we could understand, the growing, that was weird! So, anyway, bottom line was that I decided that we should hunt for an enzymatic activity that maybe was adding DNA to the ends. So, very simply, here's what Carol Greider and I succeeded in doing: We made a synthetic little piece of telomere DNA, the little building blocks you can see here, from this Tetrahymena, the one that had lots and lots of linear chromosomes, so I thought maybe it has lots of something that makes those linear chromosome ends, and you could make the right sorts of extracts from these cells, and do it by chemical reaction, and just put in two building blocks, notice that the telomere DNA is just of these two in this species, and you could make that synthetic DNA grow. So, when we examined this a whole lot, we found it was a fascinating thing. It was putting on these nucleotides, doing something that normal cells were not thought to do. It was copying a bit of an RNA sequence information into complementary nucleotides added on to the DNA end, thereby elongating the DNA. So, this RNA is much bigger than this short sequence portion of it, but this RNA is built-in to this enzyme, which is partly protein and partly RNA. And the RNA helps the reaction, but it also provides this short portion of it as a template. Okay, so we're in the course of studying all of this mechanism, when serendipity happens. Okay, so, for various reasons we were making very precise mutations in the telomerase RNA, and we happen to make one at a particular place, which had actually an effect that was really useful for us. It kind of came back at the enzyme and made it stop. So, what that enabled us to do was ask a question, "How do cells feel if their telomerase isn't working well?" We had been doing things in the test tube and, lo and behold, we could go to Tetrahymena, which, I didn't tell you, but it's a lovely organism because it grows immortally, it just divides and divides and divides, so long as you feed it right, talk to it nicely, it'll keep dividing. Okay, and it had, as I showed you, relatively plenty of telomerase. So, the telomeres got a little bit shorter and longer, but there they were. So, what would happen if, we know inactivated it, using this very precise, surgical stiletto at the heart of the enzyme? It made it stop. And what happened is that the telomeres slowly shortened, took about 20 cell divisions, and then the cells simply stopped dividing. So, now our immortal cell, if you will, we'd turned it into a mortal cell. We had in fact, dealt it a mortal blow right at its heart. It now no longer was immortal, we just done this very simple, we knew what we were doing, we mutated just the telomerase, and it became mortal. So, the conclusion was then, the cell needs plenty of telomerase, it has it and it balances the shortening. Now, the shortening still happens, but the balances that you get, elongation when you need it, so these cells can keep going. Okay, so, now we'll go forward to lots and lots more work for many many different groups and synthesize what we now know is a much more complicated situation. Although the essence of what I told you, hang on to that, because that's exactly what's going to hold through all of what I'll tell you as we now move to thinking about this, essentially always from now and in humans. So, we have the RNA components, it's got a name, hTERC. We have a protein, which carries out this Reverse transcriptase, the core protein, hTERT, TERT, and that's the basic part of it! Now, what's known in humans is that this is extraordinarily complicatedly controlled. You don't have to read all of this, this is just to tell the aficionados that every kind of molecular control mechanism you can think of for the action of this enzyme, to make it more or less active, you can think of it'll be doing it. Telomere proteins themselves protect the telomere from too much telomerase action. They actually ration it a little bit. Telomerase levels, how much telomerase is made of the telomerase genes? How much the RNA products of the telomere transcription, telomere gene transcriptions are actually put into different spliced forms? How much they're assembled into the enzyme? Etcetera, etcetera. Okay, you get the idea, it's really complex how on earth we're going to work out which of these ones is actually the important ones, in humans. They're all doing something, somewhere. So, what you have to do, is you actually have to look in actual humans. And this is where it's really important to now think about scale of time, because humans, you might remember, we have a life expectancy, in many developed countries around the world, to something like, approaching 80 years. So, we can look at our experimental models, like a mouse, but it only lives for two years. And you look at a fruit fly, it's only about six weeks, and a worm, and it's only about three weeks. So, while we all have the same molecular and cellular building blocks in our cells, how that plays out in the whole organism is going to be on this very, very different time frame. And you don't know that what might be the critical rate limiting aspects of it, are going to be the same from organism to organism. And in fact, I'll tell you, each of those model organisms, the mouse, the worm, and so on, they don't die when they die of old age, they don't die of short telomeres. But they're on a really different time frame from us, so we have to look in us. Luckily, we can measure telomeres, we can take blood samples, we can take other samples. Commonly blood, sometimes just spit, our saliva, filled with useful cells, we can get a window inside our body, We can measure the telomeres and there's nice methodologies for doing that. I won't go into it, but I'm just tell you, you can measure in various ways and get good, reliable numbers out. So, bottom line is, what do we find? Well, we start off with about 10,000 nucleotides worth of these repeats. Really nice, long telomeres when we're born but by the time we get really old it's down to about half of that. Now, that half of that might sound like plenty to you, but what it's doing is it actually is now putting the cells in grave danger, because that protective sheath is no longer big enough. And what happens then, in humans, is really interesting. And there was no real reason to think this would be the case, because the telomeres gradually shorten as you look at most cell types, as we go through our decades and decades and decades, and the cells we gestate, called Senescence, which is a signal that those overly short telomeres cell send to the cells, and the say, "Stop!" And they say to do some other things too, that I'm going to tell you, but, first of all, they stop even multiplying, so if it's a replenishing cell type, it's not going to anymore. So, of course here was this gradual process, it's taking place over years. Is it like a life candle burning down, causing, eventually, is it related to our death? That's the question! Here was the cellular part of it, on this side and what was going on down here, what was going on in our whole lives here. So, and remember you've got that highly highly regulated telomerase, and now you could've imagined, well it could be saving things, but it isn't, it isn't doing a great job! It is good in certain cells, like certain cells that have to keep replenishing tissues over life, it's not bad, but not perfect. Luckily, it's really good in the cell lineages that give rise to our germ lines, otherwise we wouldn't be here. So, it does get maintained throughout our germ line, the sperm and egg-producing cells, that produce each of us and all our forebears and all our descendants. So, that's good, but it's pretty low in our body cells, in the many, many cell types. Now, there's also another variation, remember, I said this is complex. Turns out that human cancers, which of course, what are they, they're cells that just keep going and shouldn't keep going. They're not necessarily immortal, but they certainly are doing way too much replicating. They love their telomerase, and they actually rev it up really high. But they do a lot of other very bad things, too, as you know about cancers. Okay, so there we've got the situation in humans. How is all this going to play out? Now, we know a lot about the consequences of what happens if you look inside a cell and ask about the telomere. So, here we've got a nice human cell, looking at it under the microscope, so coiled up inside the nucleus, is all the chromosomes in purple, and out, filling the cytoplasm volume, lots of it is the mitochondria, which of course are the energy powerhouses of the cells. So, now we have 92 telomeres, 46 chromosomes, 92 telomeres, and so, here's one. Now, what is going to happen over life is that telomere in cells as they replicate, and even just as they undergo damages, you'll see, they will get shorter and shorter and now it will become too short and become uncapped. Now, that telomere is not silent, it talks to the cells, and one thing it talks to is mitochondria, and actually pushes them down, through a set of signalling molecules. Makes them less good. When mitochondria are not doing all their wonderful energy stuff really well they can start malfunctioning and producing reactive oxygen species. Really bad news, and particularly bad news for telomeres, and it actually sets up this vicious cycle, where telomeres can get even shorter. So, I've just shown one, but there are 92 and variously, they can get worse and worse. So, this is bad enough for the cell itself. But, these things are like these cells now, with these Uncapped Telomeres sending these signals, they're like a rotten apple in a barrel. They can now start affecting other things, because what happens is, another of a kind of signals that this Uncapped Telomere, which is a very worried telomere, is sending, is, for whatever reason, it is sending alarm signals which include secreting outside the cell. Factors that include those that are increasing inflammation. Now, through a whole series of things that go on in the wonderfully complex immune system, that also can up the body's reactive oxygen species, too. So, you've got even worse situation. Okay, so you can see a senescence cell with telomere damage is not a really good cell to have! So, this kind of cellular pathology is quite well studied, in cells and also in certain mouse models and so on. And there's every reason to think that it would go on if you get such cells in humans, as well. So, now let's say, well let's look at some consequences of what happens to telomere length. So, now, we had the good fortune to join a very large cohort project and we could measure telomere length in 100,000 people, so we can really start to get some good ideas about what happens in humanity, and first of all in a part of California. So, the first thing we did, was we looked at telomere length in 100,000 people just in spit samples. So you've got a nice sampling of cell types in the body. You look, just looked at average, over time, as people got older and older it was just one time point for each person, and what you saw was what I told you! There was this gradual decline. But then we saw something really interesting! Now, let me point out most mortality in this population is happening around here. So, you got this decline, most of the mortality, overall is around here. But there are people who you can see are surviving longer and longer. Now, it's just one time point, but what you see is the longer a person has survived, the more likely they are to have an average telomere length that's longer. So, this is very, very interesting, because it never been seen before! We replicated that males and females are different. But we did show that the difference, which is a bit less before about age 50, it sort of really splits off, between females and males. And then after this critical time, when most of the mortality, just population mortality happens to both of them show these sort of rises. So, really interesting. But now we can say what will happen if you actually ask if this has any consequence or any predictive value. And so, the DNA was taken in the year 2009, so the clock tick, and by 2012 you could go to the records and say who was still alive. And who had died in that time period. And then compared that, as a function of what were the telomeres like at the beginning. And, lo and behold, if you looked at the people in the bottom quartile and set their likelihood of dying to one, just as a reference, then you found that anybody whose telomeres where in the other quartiles, that is people whose telomeres three years earlier, or within that three year period you looked at deaths, you just found that, oh, longer telomeres actually had a decrease chance that you would be in that group of people who had died, within three years. We saw that age and sex clearly have an effect, so the blue line's actually, the blue bars show that that was already corrected for. But we also know that a lot of other things affect mortality. A lot of other things also affect telomere length. And we know what they are, and we can get the major ones out, and here's the big list. We did the age and gender, age and sex, race-ethnicity, education, cigarette packyears history, physical activity habits, alcohol intake, body mass index and so on, and, doesn't budge. What that's telling you is this is independent. This is a very diverse group of people, but California's, but you know Californians, meh, you know (laughs). Right, so, let's look at some serious, sober Danes, and see if the same thing happens. This is the Copenhagen study, Rode et al. published this beautiful work where they looked at 64,000 people's blood cell telomeres, just average telomere length, baseline and then time goes by and they looked at a bigger range but the average was about seven years, so longer than what we'd looked at. And they said, of those many people who did die, how many, in which telomere length category to begin with, how many had died? So, in other words, the same question, does the chance of you dying within that period of averaging about seven years, does the chance of you dying have any relationship to the telomere length, at the beginning of the baseline analysis? And, lo and behold, again, after correcting for all of these multiple possible variables that's called the Multivariate Adjusted, this is what this is, referring to telomere length shortness, as you see trends as worse and worse chance that you will have been in the group of people who died, the shorter the telomeres are, and it's a real kind of a trend. So, we get the message now, we got big studies, I think it's pretty clear. Reduced mortality, and I've shown you all causes is related to the observation, just observing the telomere length in people. Didn't show you the data from Rode at al.'s study and from others, that actually, when you start to divide it down into some of the major killers of the elderly, cardiovascular, all-cancers lumped together for the moment, all of those are related to reduced mortality from those causes, as well, are all related to observed having longer telomeres. Okay, and though the news is good too about longer telomeres in another parameter we care about. Well, lifespan, that's one thing, we want to know how long, how many years of healthy life we'll have, how long is our, quote, healthspan. And, in fact, again you see a relationship, here's a bit of numbers, but the point is they're related. Now, you can see another thing. You can say, now let's go the other way, what about bad news? What about diseases and shorter telomeres? Do we see a relationship? And the relationship goes in that direction, shorter telomeres correlate with, not only just finding an association, but actually also predicting, like I saw, I showed you predicting mortality, predicting, getting some disease, and there's a whole group of these diseases, and you can see they're very common kinds of impairments and diseases that happen with aging. Now, the observant of you have been noticing something, all of these arrows have double heads. I haven't said anything about causality yet. That's what we'd like to know! So, genetics! Genetics is wonderful because it gives us, if we can see a gene we can attribute a gene, especially one whose function we know, we can say causality. And wonderful beginning began in 2001, Vulliamy et al. found that if people inherit in families a mutation, fortunately rare, which is in the a Telomerase RNA Gene, remember that hTERC that I told you about, that RNA component of telomerase. If you have a mutation that knocks your telomerase down to half of its normal level, there's a very clear causality, we know what hTERC does, it's part of telomere maintenance, and people get really really short telomeres. Now the point is that really matters, there's a clear disease impact, related to how much the telomeres shorten. And the first things they've found were a bunch of very interesting diseases, they already showed certain overlapse with some of the diseases, which just occur in the population with aging. Here, we've got real causality, now, it's a bit extreme, these people are very much more likely to die much earlier, and as the telomeres get shorter and shorter, going down through the generations, because the short telomeres get passed down from person to person, they get worse and worse and die, sadly, earlier and earlier. So, the causality is extremely clear, but it is kind of extreme. Now, the genetics has just grown and grown since 2001, so more genetics has told us the same story, but really filled it out! So, again, inherit a rare mutation, half the telomerase level or other ways of reducing telomere maintenance, not only reducing telomerase levels, but also other ways that you can reduce it, which are to do with directly binding telomere proteins. So, what you see though is exactly what I showed you, but now, because there's more and more cases round the world there are various family pedigrees, people really, they find these sorts of things and the list now has got longer! So, now it's starting to even broaden out to neuropsychiatric diseases, very interestingly. This is looking like the big set of things that can happen, it doesn't all happen in one person. It varies on how much shorter the telomeres have got with succeeding generations. The genes though, and this is just for the specialists who'd like to look and say, "Yes, what genes are they?" Well, there's 11 of these now, six of them are related to telomerase itself or the biogenesis directly of telomerase, and there are five now, which are known telomere binding proteins. So, we know exactly what these things do, they are directly doing telomere maintenance. So, we got real causality here. So now let's look at the rest of us, who are fortunate enough not to have been afflicted with these rare, although extremely informative mutations. Now you can say, well, what about common alleles that actually just impair our telomere maintenance a bit? We had a wide range of telomere lengths, by the way, those means that I showed you with age, they're much much tighter than the actual range of telomere lengths at all ages. But you can do statistics on large numbers and in this beautiful study, looking at just what genes are associated with having shorter telomeres in the population at large. So, causality, because genes cause things. What was amazing was, the five top hits were our old friends, the known telomere telomerase genes. So, this was very clear, we know just what these do! And then they said, well, if you look at these alleles that actually are related to the shorter telomeres, and these are common ones, that can occur in all sorts of combinations in any of us, is there a disease impact? And there was, in cardiovascular in a particular form, coronary artery disease, and so, in fact, if you added up the short version alleles for each of these genes plus a couple more that were less related but showed up in the quantitative analyses, but these were the top five ones, we know what they do. Just out of the bat, you would have a 21% higher chance of getting coronary artery disease at some point in your life than the population at large. Now, to have all seven, right, there five plus two, seven genes, to have all the bad alleles of all, combinatorily it goes down and down, so it's probably only one in a few hundred or at most people. But, you can get that. Most of us have a mixture of these, because they're just all sorts of different genes. But this is really major thing, because again, it is saying that at least this short telomere thing, because we know what these genes do, must be able to contribute, contribute this particular form of cardiovascular disease. If you believe in the logic that genes have causality, and I think that's a rational thing to do, then, that's what we can say for this case. So, it's really useful! Now, telomeres is not all good news, because in the context of cells that are normal. You remember Dr Jekyll and Mr Hyde, it was one person in the daytime, he was this nice, good citizen, well-behaved, but at night-time, same person, was a horrible criminal, violent, right? And telomerase, in the setting of the night-time setting, if you will, cancer-prone cells that had changes. This can be really dangerous! Genetics, again, has told us. Now remember, I told you, if you have only half as much telomerase as you ought to have, one of the things that is caused is cancers. And it's actually a specific subset of cancers. But now, more recent genetics has come in, and we're finding another very interesting thing, that is just about cancers. Now, when I say, we, I mean the world at large. And so, just a little bit too much, even just as, less than twofold, too much expression of telomerase itself, actually causes some other cancers. You can see actual contributions here. And there are completely different set of cancers, and they're not the most frequent of the cancers in the world. But now, you can see where we are. Cancers first of all, vary. We are really living in a trade-off world here, right? We're precariously on a knife-edge here, because this is what has been learned by looking at actual humans and actual diseases and genetics and understanding the molecular basis of what's going on. You're going to say, "Well, telomeres, wait a minute, they are not cause to all diseases, diabetes, it's caused by other things. It's caused by insulin not working properly, there are other things that go on, it can't be all telomeres!" And I couldn't agree more! But I want to pose the idea that, in fact show you the data! Actually, it'll come from mouse models, because it's so clear that telomeres interact. So, now we've talked about this idea, the more the telomeres shorten, the more cells get engaged in harmful kinds of consequences, and the more severe the pathologies. And in a mouse, you actually have to delete telomerase completely, but then eventually if you breed the mice you can start to see these sort of graded effects. So now, let's look at mouse models, where we're looking at just single-gene mutations, which cause disease in humans. And so, here's three. One is Progeria, very premature, fast telomere shortening, sorry, premature, fast aging, actually, it has telomere shortening, too, in humans. Another one, completely different, a muscle wasting disease. Duchenne Muscular dystrophy, known mutation, another completely different one again, diabetes, not enough insulin in this mouse, single-gene mutation. So, completely different things. Now, each of these models, you put the same mutations that you find in humans, you put them into the mouse and it's actually a little bit disappointing. You don't get all the phenotypes, the Warner's doesn't have the full phenotype, the Duschenne Muscular dystrophy shows the skeletal muscles, but actual people with this disease die of cardiac disease. So, it's not really mimicking it perfectly! So, now let's go through with time and now let's superimpose in the mouse model a Telomerase deletion. What happens is really interesting, because well before the telomerase deletion is really showing any effect by itself, the telomeres only partly done some of the cells, you get an interaction, and what gets worse is the Warner's syndrome phenotypes. And you'd starts to look now like the human one. The right cells start to be showing pathologies. The same thing happened with the Duchenne muscular dystrophy in that setting, as the telomeres got shorter, now they started to get heart problems. And now, the same, the diabetes, part insulin deficiency, it became much worse and it was the diabetes symptoms that got worse. Okay, so bottom line is we've turned mice into furry little humans! Right? By removing telomerase and setting that as a background. So, interactions between telomeres and disease, we can see that in these mouse models. Now, I just want to tell you that it's not all genes, and in fact, people have long known that something you might think is totally different but, coming from the mind is something that does have an impact on telomeres. On disease, good example is heart disease, in fact. And so, we and others started studying this, and we started and found some effects on telomere maintenance. And now, the list is huge, I'm just going to show you this huge list of all these sorts of things, terrible things that happen in people's lives, which really argue, since it's the length of exposure that is often very much a quantitative predictor, or the duration, duration severity, length of abuse in these situation... It quantitatively predicts how short telomeres are. So, we think there's real causality here. And we know that Chronic psychological stress has impact on disease, but one of the things it does do is it reduces telomere maintenance. So, the big question is going to be, disease impact itself, and what can you do about it?" And why would you care? This is all very statistical. And now, I want to finish with something really remarkable. Which is: People who have bladder cancer, and you look at an interaction between something that you probably would never have dreamed of looking at if you're asking how much a bladder cancer patient will survive. An interaction of the short telomeres in the blood cells, the normal blood cells, with depression. Now, depression is fairly common. So, they just did a simple thing in this beautiful study, which was they divided people up at the time of their diagnosis, of course the bladder cancer had been developing all those years. Got to the point of being clinically diagnosed and they said that the person had depression, but not short telomeres or short telomeres and not depression, or neither, short telomeres or depression, or did they have both. Now this just says, well, they did the study right, this group at MD Anderson in Houston, Texas, I'm going to show it to you visually. Here are lots and lots of people! They had over 400 people. They're all just sorts of different people, and they've got bladder cancer. And at the diagnosis, they fell into one of those categories. One or either of depression and shorter blood cell telomeres, or neither, or both. After two and a half years, if you only had depression, or you only had short telomeres, or you had neither. it actually statistically didn't make much difference. So, this many people are no longer with us after two and a half years, they died within that two and a half years. But if you had both, it was that! So, this is a big difference, over half! And now, five years, is a very critical time for cancer. And now, if you only had one, well of course, more and more people did die, either depression or short telomeres, or neither, it's about the same. But if you had both, everybody had died. So, that starts to look clinically significant and I think the game that you've been seeing is, it's all about interactions. And so interactions between all sorts of factors. We've observed in lots of stress-like and other situations, things that will make your telomeres shorter. It has been observed things that will make them longer. The real thing is going to be finding out which of these things, quantitatively, will actually, in true, proper studies, that are not just looking, but really testing in trial-like arrangements, which of these kinds of things, and they'll be more, could actually improve telomere maintenance. And it's got to be this right balance, because remember, if you push it too far, cancer risks go up, of certain kinds of cancer. So, it's got to be really, really tuned right, and probably physiologically is important. Okay, so what I've done is I've said there are all sorts of inputs into the telomere shortening and the how it much it shortens is really a complex set of things. But you can measure all of that, and see what the telomere shortening is, and you can see these quantitative relationships, associations. And as I've shown you, the sum aspect of it, which is presenting causality, and of course there's plenty of other causality, all interacting as well, but we think that we have this sort of underlying situation, where we can say, here's something that's changeable in life, you can see it's influenced by a lot of things besides genes and it partly, at least, contributes to the very common diseases of aging, which account for so much morbidity in people. And that just is the long words way of saying what I just told you in a diagram. So, maintenance of telomeres is important, and it's something else that we think now is actually contributing to these diseases of aging. So, finally, I just want to finish with, the journey began, with curiosity, you have to be always willing to play with ideas, you had to had background knowledge to make all these kinds of discoveries, not only in the pond organism, but in humans. You had to have wonderful collaborators, so that meant working with people, working in a research environment that made this possible. So, I'm immensely grateful that I'd been able to have this journey, and the science community people, so important. I'm in the Bay Area, in San Francisco, but I have colleagues everywhere. This journey began in looking underwater, and I just thought I'd finish with this most beautiful graphic, it's a photograph taken just outside where I was born, in Tasmania, Australia. It's the shoreline at night, and beautiful, single-celled organisms, living under the sea, living underwater, just like Tetrahymena does. These beautiful organisms are shown lit up here, and of course, the wonders that they can show you are probably, perhaps almost as wondrous as the wonders that you can see when you look out into the galaxy. Thank you very much.

Es ist wirklich ein Vergnügen, wieder hier in Lindau zu sein und solche wunderbaren Begegnungen mit jungen Wissenschaftlern zu pflegen! Was also sind Telomere und was noch wichtiger ist, warum sollte man sich darum kümmern? Ich dachte, in der nächsten halben Stunde nehme ich Sie auf die Reise mit, die ich gemacht habe und auf der ich mich noch immer mit vielen anderen befinde, eine Reise vom Wimpertierchen ausgehend, eine eher unwahrscheinliche Reise, die uns zu etwas Menschlichem führt, das wir Verstand nennen. Die allgemeine Botschaft und was aus der Reise folgt sind, als rechte Überraschung, Implikationen zum Telomeren-Erhalt für die Gesundheit und Krankheit des Menschen. Ich werden Ihnen also erzählen, wie ich diese Reise begonnen habe, was uns dazu veranlasste und dann alles das, was daraus erwuchs, und es gibt natürlich Fragen, die nach wie vor zu beantworten spannend sind. Wenn man in eine Zelle blickt, die im Begriff ist sich zu teilen und ein Bild von den Chromosomen machen würde, die Sie hier blau sehen, würden Sie sehen, die Zelle ist im Begriff, sich zu teilen, alle Chromosomen haben sich reproduziert, und die DNA, die ganz komprimiert ist und blau aussieht, Sie sehen, die ist deutlich doppelt. Am Ende jedes Chromosoms, an jedem Ende jedes dieser reproduzierten Chromosomen, da sehen Sie ein kleines Klümpchen. Das erhellt das Telomer. Die Funktion des Telomer war lange Zeit eigentlich nur durch ein Klümpchen bekannt, doch funktionell war es wichtig. Es war bekannt, dass es das Ende des Chromosoms in einer Weise schützte, die das genetische Material schützte, und ohne etwas, was auch immer das ist, eine schützende Struktur am Ende des Chromosoms, könnte das Chromosom sehr instabil werden, Informationen verlieren, es könnte sogar manchmal mit seinen Enden an anderen Chromosomen haften. Keine guten Nachrichten! Das Telomer war somit eine Art Kappe, die das Ende der Chromosomen abdeckt. Dennoch gab es da ein Rätsel. Was war dieses Klümpchen? Wie konnten wir diese Frage beantworten? Es erforderte, Moleküle in die Hand zu bekommen. Hier kam das Wimpertierchen ins Spiel, denn diese kleine Kreatur, genannt Tetrahymena thermophila ist ein schöner, einzelliger Organismus, er leuchtet grün auf, ist aber nicht wirklich grün. Es lebt im Wimpertierchen, der Punkt aber ist, es hat viele sehr kleine und lineare Chromosomen. Also viele Enden je Rest der DNA. Das ermöglichte es mir, es sehr direkt molekular zu analysieren und ich fand heraus, gewissermaßen überrascht, dass es diese sehr einfache DNA-Sequenz gab. Sie kodierte keine Proteine oder irgendetwas und die einfache Sequenz wurde einfach immer wieder wiederholt. Ich zeige Ihnen gleich ein Beispiel. Das war sehr seltsam und wir fanden dann, dies war allgemeiner, dies war nicht nur auf diese wundervolle Kreatur begrenzt, es fand sich auch in Hefe. Diese Arbeit führten wir mit Jack Szostak durch. Ich arbeitete mit Jack zusammen und wir entdeckten, oh, das erweitert sich zur Hefe. Und immer mehr Leute forschten und entdeckten das, für Eukaryoten, die linearen Chromosomen haben, und Sie werden sich übrigens wundern, wie das bei Bakterien ist, die sind so viel intelligenter, haben Ringchromosomen, die kümmern sich um so etwas nicht. Wir sprechen also von den Eukaryoten, wir alle bis hinunter zum Wimpertierchen. Das befindet sich also an jedem Ende und ist das kleine sich wiederholende Motiv, das Sie an unseren Enden sehen. Es gibt tatsächlich sehr viel mehr als was ich gezeigt habe und tausende von DNA-Bausteinen, der Punkt aber ist, sie bilden ein Gerüst und dieses Gerüst ist eine Schutzhülle besonders protektiver Proteine. Dabei muss das Gerüst groß genug für die Zunahme protektiver Proteinen sein, was sehr gut untersucht wurde. Ich werde Ihnen gleich ein paar Namen nennen, es muss groß genug sein, einen echten Schutz zu bieten. Nun, es musste groß genug sein. Gut, da gab es ein weiteres Rätsel und das war wirklich sensationell, denn man wusste, wie sich DNA replizierte, man kannte den Mechanismus seit 1970 und hier lag das wirkliche Problem. Der schöne Mechanismus, der den ganzen Rest der chromosomalen DNA repliziert, ist zu dumm, und kann das Ende nicht replizieren. So ist es eben gebaut! Wenn man das logisch zu Ende denkt, entschuldigen Sie das Wortspiel, würde man, jedes Mal, wenn man die DNA repliziert, etwas vom Ende verlieren. Indem sich Zellen teilen und replizieren würden Telomere jedes Mal immer kürzer werden. Das wäre keine gute Idee! Tatsächlich wurde vorausgesagt, dies würde vielleicht zu einer Art Beendigung des Alterungsprozesses der Zellen führen. Doch niemand wusste, was da vor sich ging. Zumindest wussten wir damit, dass Telomere DNA an den Enden wiederholten, aber es gab auch eine andere Beobachtung, dass sie, die Zahl der Wiederholungen war tatsächlich fließender, sie nahmen zu und ab und änderte sich an den Enden verschiedener Chromosomen. Hmm, dies war sehr viel dynamischer! Nun, die Verminderung konnten wir verstehen, das Wachstum, das war seltsam! Wie auch immer, wir entschieden uns schließlich nach einer enzymatischen Aktivität zu forschen, die DNA möglicherweise an die Enden anfügte. Also ganz einfach, dies ist es, was Carol Greider und mir glückte: Wir schufen ein kleines synthetisches Stück Telomer-DNA, die kleinen Bausteine, die Sie hier sehen, und zwar von diesem Tetrahymena, das sehr viele linear Chromosomen hat, ich dachte, vielleicht verfügt es über sehr viel von dem, was diese linearen Chromosomenenden erzeugt und man könne die richtigen Extrakte aus diesen Zellen erhalten, und dies durch eine chemische Reaktion vornehmen, und einfach zwei Bausteine nehmen, - beachten Sie, die Telomer-DNA ist nur von diesen beiden, in dieser Spezies, und diese synthetische DNA könne man zum Wachsen bringen. Als wir das ausgiebig untersuchten fanden wir, dass es eine faszinierende Sache war. Es legte diese Nukleotide an, und tat etwas, von dem man nicht angenommen hatte, dass normale Zellen dies tun würden. Es kopierte etwas der RNA-Sequenzinformation in komplementäre Nukleotide, die dem DNA-Ende hinzugefügt waren. Dadurch wurde die DNA verlängert. Diese RNA ist also sehr viel länger als diese kleine Teilsequenz, doch die RNA ist in dieses Enzym eingebaut, das zum Teil Protein, zum Teil RNA ist. Die RNA hilft bei der Reaktion, liefert aber auch dieses kurze Teil davon als Vorlage. Wir sind also dabei alle diese Mechanismen zu studieren, als sich ein Glücksfall ereignete. Aus verschiedenen Gründen ließen wir sehr präzise Mutationen der Telomerase RNA entstehen, und es gelang uns, eine an einem bestimmten Ort zu erzeugen, was eine Wirkung zeigte, die für uns sehr nützlich war. Es kam beim Enzym gewissermaßen zurück und ließ es stoppen. Das ermöglichte es uns, eine Frage zu stellen: „Was empfinden Zellen, wenn ihre Telomerase nicht gut funktioniert?“ Wir hatten im Reagenzglas Dinge vorgenommen und siehe da, wir konnten zum Tetrahymena gehen, das, was ich Ihnen nicht gesagt habe, ein wunderbarer Organismus ist, denn er wächst unsterblich, er teilt sich einfach ständig. Solange man ihn richtig ernährt, freundlich mit ihm spricht, fährt er fort sich zu teilen. Es hat, ich habe das gezeigt, relativ viel Telomerasen. Die Telomerasen wurden etwas kürzer und länger, aber da waren sie. Was würde nun geschehen, wenn, wir wussten es zu interaktivieren, wir dieses sehr präzise chirurgische Stilett am Herzen des Enzyms verwendeten? Es stoppte es. Die Telomere wurden langsam kürzer, es dauerte etwa 20 Zellteilungen und dann hörte die Zelle einfach auf sich zu teilen. Unsere unsterbliche Zelle, wenn Sie so wollen, wurde eine sterbliche Zelle. Wir hatten ihr in der Tat einen sterblichen Schlag ins Herz versetzt. Es war nicht mehr unsterblich, das hatten wir sehr einfach bewerkstelligt, wir wussten, was wir taten, wir mutierten die Telomerase und sie wurde sterblich. Die Schlussfolgerung war, die Zelle benötigt viel Telomerase, hat sie die, wird die Verkürzung balanciert. Nun, die Verkürzung findet weiterhin statt, doch das Geleichgewicht, das man erhält, Verlängerung, wenn sie benötigt wird, damit diese Zellen weiterleben. Wir gehen jetzt weiter zu sehr viel mehr Arbeit für sehr viele verschiedenen Gruppen und fassen das zusammen, von dem wir jetzt wissen, dass es sich um eine viel kompliziertere Situation handelt. Der Kern dessen, was ich ihnen erzählt habe, halten Sie den fest, denn genau das wird sich durch alles, was ich Ihnen erzähle, hindurchziehen, wenn wir jetzt darüber nachdenken, im Wesentlichen von jetzt an immer in Bezug auf den Menschen. Wir haben also die RNA-Komponenten, die haben einen Namen, hTERC. Wir haben ein Protein, das die reverse Transkriptase ausführt, das Kernprotein, hTERT, TERT und das ist der wichtigste Teil davon! Was man vom Menschen kennt ist, dass dies außerordentlich kompliziert gesteuert wird. Sie brauchen das nicht alles zu lesen, es geht nur darum, Ihnen die Aficionados zu nennen, damit jeder molekulare Kontrollmechanismus, den Sie sich für diese Aktion dieses Enzyms denken können, damit es mehr oder weniger aktiv wird, auch ausgeführt wird. Telomer-Proteine selbst schützen das Telomer vor einer zu starken Telomeraseaktivität. Sie rationieren diese ein bisschen. Telomerase-Ebenen, wie viel Telomerase wird aus Telomerase-Genen erzeugt? Wie viele RNA-Produkte der Telomer-Transkription, Telomer Transkription von Genen werden tatsächlich in verschiedene gespleißte Formen gegeben? Wie sehr werden sie in dem Enzym zusammengeführt? Und so weiter. Gut, Sie haben eine Vorstellung davon, es ist wirklich sehr komplex, wie erfährt man, welche von diesen sind die wirklich wichtigen im Menschen. Sie bewirken alle etwas irgendwo. Was man also tun muss, man muss sich die Menschen ansehen. Hier ist es sehr wichtig, in Bezug auf den Zeithorizont zu denken, denn Menschen, wie Sie sich erinnern, haben in vielen entwickelten Ländern weltweit eine Lebenserwartung von etwa annähernd 80 Jahren. Wir schauen uns unsere experimentellen Modelle an, etwa eine Maus, die lebt aber nur zwei Jahre lang. Und eine Fruchtfliege, die hat nur etwa sechs Wochen und ein Wurm, bei dem sind es etwa drei Wochen. Obgleich wir alle die gleichen molekularen und zellulären Bausteine in unseren Zellen haben, wie spielt sich das im gesamten Organismus ab, in Anbetracht dieser sehr verschiedenen Zeitrahmen. Was der kritische Anteil der begrenzenden Aspekte sein könnte, werden diese die Gleichen von Organismus zu Organismus sein? Ich sage Ihnen, jedes dieser Modellorganismen, die Maus, der Wurm und so weiter, die sterben nicht, wenn sie aus Altersschwäche sterben, die sterben nicht durch kurze Telomeren. Sie befinden sich aber in einem sehr anderen Zeitrahmen als wir, daher müssen wir unser Inneres schauen. Glücklicherweise können wir Telomere messen, man kann Blutproben nehmen, man kann andere Proben nehmen. Gewöhnlich nimmt man Blut, manchmal einfach Spucke, unseren Speichel, voller nützlicher Zellen, wir erhalten ein Fenster in unseren Körper. Wir können Telomere messen und es gibt schöne Methodologien dies zu tun. Ich werde das nicht weiter ausführen, nur so weit, man kann auf verschiedene Arten messen und gute, zuverlässige Zahlen erhalten. Also, was haben wir gefunden? Nun, wir begannen mit etwa 10.000 Nukleotiden, die diese Wiederholungen wert waren. Wirklich schöne, lange Telomere, wenn wir geboren werden, wenn wir dann wirklich alt sind, sind sie etwa halb so lang. Diese Hälfte mag Ihnen viel erscheinen, doch in Wirklichkeit bringt das die Zellen in ernste Gefahr, da die schützende Umhüllung nicht mehr groß genug ist. Was dann in den Menschen geschieht, ist wirklich interessant. Und es gab keinen realen Grund anzunehmen, dies sei der Fall, da die Telomere sich graduell verkürzen, wenn man sich die meisten Zellarten ansieht. Während wir ein Jahrzehnt nach dem anderen leben und die Zellen, die wir in uns tragen, genannt Seneszenz, ein Signal, das diese zu kurzen Telomeren an die Zellen senden, „Stopp!“ sagt. Sie teilen noch andere Dinge mit, die getan werden sollten, wovon ich Ihnen erzählen werde, aber zuallererst beenden sie sogar die Vermehrung. Wenn es sich um einen auffüllenden Zelltyp handelt, hört dieser damit auf. Hier war nun dieser allmähliche Prozess, der sich über Jahre erstreckt. Ist das wie eine Kerze, die herunterbrennt und vielleicht verursacht, - die mit unserem Tod in Verbindung steht? Das ist die Frage! Hier war der zelluläre Teil, auf dieser Seite und was hier unten stattfand, und hier was in unserem ganzen Leben stattfindet. Denken Sie daran, da ist diese sehr stark regulierte Telomerase und jetzt können Sie sich vorstellen, nun, es könnte etwas sagen, tut es aber nicht, es vollbringt eine großartige Arbeit. Das ist für gewissen Zellen gut, da gewisse Zellen die Gewebe im Lauf des Lebens auffüllen müssen, es ist nicht schlecht, aber nicht perfekt. Glücklicherweise ist das in den Zelllinien, die aus unseren Keimbahnen entstehen, wirklich gut, sonst wären wir nicht hier. Das wird also durchgehend in unseren Keimbahnen erhalten, den Sperma- und Ei-erzeugenden Zellen, die uns alle und alle unsere Vorfahren und Nachkommen hervorbringen. Das ist also gut, in unseren Körperzellen, in sehr vielen Zelltypen, aber ziemlich gering. Es gibt da noch eine andere Variante, erinnern Sie sich, ich sagte, es sei komplex. Es zeigt sich, beim menschlichen Krebs, natürlich handelt es sich dabei um Zellen die einfach weitermachen, was sie nicht sollten. Sie sind nicht notwendigerweise unsterblich, vermehren sich aber viel zu sehr. Sie lieben ihre Telomerase und bringen sie wirklich auf Hochtouren. Sie machen aber noch eine Menge anderer schlimmer Dinge, wie man das vom Krebs kennt. Gut, da haben wir die Situation im Menschen. Wie spielt sich das nun alles ab? Wir wissen jetzt viel über die Konsequenzen dessen, was geschieht, wenn man in eine Zelle sieht und etwas über Telomere wissen will. Hier haben wir eine schöne menschliche Zelle, die unter dem Mikroskop angesehen wird, aufgerollt innerhalb des Zellkerns sind alle Chromosomen in violett, und außen, der Zytoplasmainhalt gefüllt, vieles davon sind die Mitochondrien, die selbstverständlich die Kraftzentren der Zellen sind. Wir haben hier jetzt 92 Telomere, 46 Chromosomen, 92 Telomere und so, hier ist eines. Was im Lauf des Lebens geschieht ist, die Telomere in den Zellen, wenn diese sich vermehren, und selbst wenn sie nur beschädigt werden, dann werden Telomere immer kürzer und dann wird es zu kurz und das Ende ist offen. Das Telomer hält jetzt nicht still, es spricht zu den anderen Zellen und es spricht zu seinen Mitochondrien und drückt sie mit einem Satz signalgebender Moleküle nach unten. Dadurch wird ihre Qualität schlechter. Wenn Mitochondrien nicht ihre gesamte wunderbare Energiearbeit gut ausführen, können sie anfangen zu versagen und reaktive Sauerstoff-Spezies erzeugen. Die wirklich schlechte Nachricht ist, und teilweise eine schlechte Nachricht für Telomere, es baut sich ein Teufelskreis auf, in dem Telomere noch kürzer werden können. Ich habe nur eines gezeigt, aber da gibt es 92 und verschiedenartige, die können sich immer weiter verschlechtern. Das ist für die Zelle selbst ziemlich schlecht. Diese Dinge sind jetzt aber wie diese Zellen, diese Telomere mit offenem Ende senden Signale, sie sind wie ein fauler Apfel in einem Fass. Sie können jetzt andere Dinge infizieren. denn eine andere Art Signale, die diese Teloreme mit offenem Ende, welches sehr besorgte Telomere sind, senden, sind aus irgend einem Grund Alarmsignale, die beinhalten, außerhalb der Zelle sekretierend zu wirken. Dies schließt Faktoren ein, die die Entzündung steigern. Aufgrund einer Reihe Dinge, die in diesem wundervoll komplexen Immunsystem stattfinden, können auch reaktive Sauerstoffspezies erhöht werden. Man hat also eine noch schlimmere Situation. Gut, Sie können eine Zellenseneszenz mit geschädigtem Telomer sehen, und das ist keine gute Zelle. Diese Art zellulärer Pathologie wurde gut untersucht, in Zellen und in gewissen Mausmodellen und so weiter. Und es gibt allen Grund anzunehmen, dies würde so auch bei menschlichen Zellen weitergehen. Wir wollen uns jetzt einmal einige der Konsequenzen ansehen, von dem, was mit der Telomerlänge geschieht. Wir hatten das Glück an einer sehr großen Kohortenstudie teilzunehmen und wir konnten Telomerlängen von 100.000 Menschen messen, wir beginnen also einen guten Begriff davon zu erhalten, was in der Menschheit geschieht, zuallererst einmal in einem Teil Kaliforniens. Als erstes schauten wir uns Telomerlängen in Speichelproben von 100.000 Menschen an. Man bekommt eine schöne Stichprobe von Zelltypen des Körpers. Man schaut sich mit der Zeit einen Durchschnitt an, wenn Menschen immer älter werden, es gab für jede Person einen Zeitpunkt, und was sich zeigte ist das, was ich Ihnen erzählt habe! Es gab da diesen allmählichen Rückgang. Dann sahen wir aber etwas wirklich Interessantes! Lassen Sie mich darauf verweisen, die höchste Sterblichkeit in dieser Population findet hier statt. Sie haben also diesen Rückgang, die höchste Sterblichkeit ist insgesamt hier. Sie sehen aber, es gibt Menschen, die leben immer weiter. Nun, das ist nur ein Zeitpunkt, was man aber sieht ist, je länger die Person überlebt, desto wahrscheinlicher ist es, dass sie eine durchschnittlich längere Telomerlänge hat. Das ist jetzt sehr, sehr interessant, weil man das bisher noch nie gesehen hatte. Wir wiederholen, dass Männer und Frauen verschieden sind. Wir zeigten aber, dass die Differenz, die vor dem 50sten Lebensjahr etwas geringer ist, sich wirklich zwischen Männern und Frauen aufzuspalten beginnt. Und nach dieser kritischen Zeit, in der die meiste Sterblichkeit, nun die Bevölkerungssterblichkeit von beiden, diesen Anstieg zeigt. Also, wirklich interessant. Wir können jetzt sagen, was ist, wenn man sich fragt, ob das irgendeine Konsequenz oder einen prädikativen Wert hat. Die DNA wurde im Jahre 2009 genommen, die Uhr tickt also und 2012 konnte man in den Aufzeichnungen nachsehen, wer noch lebte. Und wer schon gestorben war. Und dann ein Beziehung hergestellt, als Funktion zu wie die Telomere zu Beginn waren. Und siehe da, wenn man sich die Leute im unteren Viertel ansieht und ihre Wahrscheinlichkeit zu sterben als eins nimmt, nur als Referenz, dann findet man, jeder, dessen Telomere sich drei Jahre zuvor in den anderen Vierteln befanden, oder innerhalb des Dreijahreszeitraums, und man sich die Sterberate ansieht, sieht man, oh, lange Telomere haben tatsächlich ein geringeres Risiko, dass man sich in der Menschengruppe befindet, die innerhalb dreier Jahre starb. Wir haben gesehen, Alter und Geschlecht haben eine deutliche Wirkung, die blaue Linie ist daher, der blaue Balken zeigt, dies wurde bereits bereinigt. Wir wissen aber auch, es gibt viele andere Dinge, die Sterblichkeit beeinflussen. Viele andere Dinge beeinflussen auch die Telomerlänge. Und wir kennen sie, und können die Hauptursachen herausnehmen und hier ist eine lange Liste. Wir beachteten Alter und Geschlecht, Rasse, Volkszugehörigkeit, Bildung, Zigaretten, Historie der Packungsjahre, Gewohnheiten bei körperlicher Betätigung, Alkoholkonsum, Body-Mass-Index und so weiter, und, es bewegte sich nichts. Das sagt Ihnen, es ist unabhängig. Dies ist eine sehr heterogene Gruppe von Menschen, aber wissen Sie, die Kalifornier, hm, wissen Sie (lacht). Also, schauen wir uns einige seriöse, nüchterne DNAs an, und sehen wir mal, ob das Gleiche zutrifft. Dies ist die Kopenhagen Studie, Rode et al. publizierten diese tolle Arbeit in der sie 64.000 Menschen untersuchten auf Blutzellen-Telomere, nur durchschnittliche Telomerlänge, Ausgangsdaten und dann im Laufe der Jahre sahen sie sich einen größeren Bereich an und der Durchschnitt war etwa sieben Jahre, etwa der Zeitraum, den wir untersucht hatten. Und sie fragten, von den vielen Menschen, die starben, zunächst wie viele, in welcher Telomerlängen-Kategorie, wie viele starben da? In anderen Worten, die gleiche Frage, ist das Risiko, dass Sie innerhalb dieses Zeitraums von durchschnittlich sieben Jahren sterben, steht dieses Risiko in irgendeiner Beziehung zur Telomerlänge bei Beginn der Analyse der Ausgangsdaten? Und siehe da, wieder, nach Bereinigen aller dieser vielen möglichen Variablen, die multivariat adjustiertes Modell genannt werden, das ist es, mit Bezug auf die Kürze der Telomerlänge, da sehen Sie, die Trends sind genauso schlecht und schlechte Aussichten in der Gruppe der Menschen zu sein, die starben, je kürzer die Telomere sind, es ist wirklich ein Trend. Wir haben jetzt die Botschaft erhalten, wir hatten große Studien, ich denke, es ist ziemlich klar. Verringerte Sterblichkeit, und ich zeigte Ihnen alle Ursachen, mit Bezug auf die Beobachtung, einfach durch Beobachtung der Telomerlänge in Menschen. Ich zeigte Ihnen die Daten der Untersuchung von Rode et al. und von anderen nicht, dass, wenn man beginnt es in die wesentlichen tödlichen Krankheiten älterer Menschen zu unterteilten, kardiovaskular, alle Krebserkrankungen für den Augenblick zusammengenommen, alle diese stehen in Beziehung zur verminderten Sterblichkeit aufgrund dieser Ursachen, und alle beziehen sich auch auf die Beobachtung des Vorhandenseins längerer Telomere. Gut, und jetzt die gute Nachricht über längere Telomere bei einem anderen Parameter, der uns ebenfalls interessiert. Lebensdauer ist eine Sache, wir möchten wissen wie lange, wie viele Jahre wir ein gesundes Leben leben können, wie lang ist unsere, Zitat, Langlebigkeit bei guter Gesundheit. In der Tat sehen Sie hier wieder eine Beziehung, hier ein paar Zahlen, der Punkt aber ist, sie stehen miteinander in Beziehung. Hier kann man jetzt etwas anderes sehen. Man kann sagen, gehen wir jetzt einmal den anderen Weg, wie verhält es sich mit den schlechten Nachrichten? Wie steht es bei kürzeren Telomeren mit Krankheiten? Sehen wir da eine Beziehung? Und die Beziehung geht in diese Richtung, kürzere Telomere korrelieren damit, nicht nur das Finden einer Zuordnung, sondern tatsächliche Voraussage, wie ich es sah, ich zeigte es Ihnen, wie Sterblichkeit vorausgesagt wird, Voraussage, eine Krankheit zu bekommen, und da gibt eine ganze Gruppe solcher Krankheiten und Sie sehen, die sind sehr häufig Formen von Beeinträchtigungen und Krankheiten, die im Alter auftreten. Die Aufmerksamen unter Ihnen haben etwas bemerkt, alle diese Pfeile haben doppelte Pfeilspitzen. Bislang habe ich noch nichts zur Kausalität gesagt. Das möchten wir gerne wissen! Also, Genetik! Genetik ist wunderbar, da sie uns ermöglicht, wenn wir ein Gen sehen können, wir ein Gen zuordnen können. Besonders eines, dessen Funktionen wir kennen, wir können von Kausalität sprechen. Ein wunderbarer Anfang wurde 2001 gemacht, Vulliamy et al. fanden heraus, wenn Menschen innerhalb einer Familie eine Mutation erbten, was glücklicherweise selten geschieht, dann liegt die in einem Telomerase RNA Gen, erinnern Sie sich, ich sprach von hTERC, diese RNA-Komponente der Telomerase. Wenn Sie eine Mutation haben, die Ihre Telomerase auf die Hälfte ihres normalen Niveaus zerlegt, da gibt es eine sehr deutliche Kausalität, wir wissen, was das hTERC bewirkt, es ist Teil des Telomeren-Erhalts und die Menschen erhalten sehr, sehr kurze Telomere. Der Punkt, der wirklich wichtig ist, es gibt einen deutlichen Krankheitseffekt in Bezug darauf, wie sehr sich Telomere verkürzen. Was ich sehr bald entdeckte waren eine Vielzahl sehr interessanter Krankheiten. sie zeigen bereits gewisse Überlappungen mit einigen der Krankheiten, die eben mit dem Alter in der Bevölkerung auftreten. Hier bekommen wir wirkliche Kausalität, nun ist das ein bisschen extrem, diese Menschen hier werden aller Wahrscheinlichkeit sehr viel früher sterben, und die Telomere werden immer kürzer, klingen im Laufe der Generationen ab, da die kürzeren Telomere von einer Person zur anderen weitergegeben werden, sie werden immer schlechter und sterben, leider, immer früher. Die Kausalität ist also ausgesprochen deutlich, aber etwas extrem. Nun befindet sich Genetik gerade im Wachsen und wuchs seit 2001, weitere Genetik hat uns die gleiche Geschichte erzählt, hat die aber ausgemalt. Also wiederum, erben einer seltenen Mutation, Hälfte der Telomerase-Ebene oder andere Wege, auf denen Telomer-Erhalt reduziert wird, nicht nur eine Verringerung von Telomerase-Ebenen, sondern auch andere Möglichkeiten, mit denen sich das reduzieren lässt, was mit dem direkten Binden von Telomer-Proteinen zu tun hat. Was man aber sieht ist genau das, was ich Ihnen gezeigt habe, da es weltweit immer mehr Fälle gibt. Es gibt verschiedene Familienstammbäume, die Leute finden solche Sachen und die Liste wird nun immer länger! Es beginnt sich jetzt sogar auf neuropsychiatrische Erkrankungen auszudehnen, sehr interessant. Es sieht wie eine wichtige Reihe von Dingen aus, die sich ereignen können, sie geschehen aber nicht alle in einem Menschen. Es variiert, je nachdem, wieviel kürzer die Telomere in den nachfolgenden Generationen wurden. Die Gene jedoch, und das ist nur für Spezialisten, die sich das gerne ansehen und sagen: „Ja, um welche Gene handelt es sich?“ Nun, da gibt es jetzt 11 von diesen, sechs davon sind selbst mit der Telomerase verwandt oder mit der unmittelbaren Biogenese von Telomerase, und hier sind jetzt fünf, die als Telomer-bindende Proteine bekannt sind. Wir wissen also genau, was die tun, sie kümmern sich direkt um den Telomer-Erhalt. Wir erhalten hier echte Kausalität. Schauen wir uns also die Verbleibenden unter uns an, die das Glück hatten, nicht von diese seltenen, wenn auch extremen informativen Mutationen betroffen zu sein. Sie können jetzt sagen, was ist mit den gemeinsamen Allelen, die unseren Telomer-Erhalt nur ein bisschen schädigen? Wir hatten übrigens einen großen Bereich an Telomerlängen, jene Mittel, die ich Ihnen beim Alter gezeigt habe, die sind viel enger als der tatsächliche Bereich von Telomerlängen aller Altersgruppen. Man kann aber bei hohen Zahlen Statistiken vornehmen und das ist eine schöne Studie, sich einfach einmal ansehen, womit Gene assoziiert sind, die kürzere Telomere in der Bevölkerung haben. Also Kausalität, weil Gene Dinge verursachen. Das Erstaunliche war, die fünf größten Hits waren unsere alten Freunde, die bekannten Telomer Telomerase Gene. Das war sehr deutlich, wir kennen deren Wirkung! Und dann sagten sie, wenn man sich diese Allele ansieht, die wirklich mit den kürzeren Telomeren verwandt sind, und dies die gewöhnlichen sind, dann kann dies in allen möglichen Kombinationen in jedem von uns auftreten, habe wir es hier mit dem Einfluss einer Krankheit zu tun? Da gab es, bei kardiovaskularer Erkrankung in einer bestimmten Form, der koronaren Herzkrankheit, in der Tat etwas, wenn man die kurze Allele-Version jedem dieser Gene hinzufügte und noch ein paar mehr, die weniger verwandt waren, sich aber in der quantitativen Analyse zeigten, doch dieses waren die Top fünf, und wir wissen wie die wirken. Man hätte einfach eine 21% höhere Chance, zu einer bestimmten Zeit seines Lebens an der koronaren Herzkrankheit zu erkranken, als dies bei der Allgemeinbevölkerung der Fall wäre. Jetzt haben wir alle sieben, hier sind fünf, plus zwei, sieben Gene, die alle schlechte Allele haben, kombinatorisch steigt das immer weiter ab, es befindet sich also vermutlich nur in wenigen hundert Menschen. Das kann man aber erhalten. Die meisten von uns haben hiervon eine Mischung, denn da gibt es allerlei verschiedene Gene. Die ist aber eine wichtige Sache, denn, noch einmal, man sagt, dass zumindest dieses kurze Telomer, da wir wissen, was diese Gene bewirken, in der Lage sein muss, einen Beitrag zu dieser bestimmten koronaren Herzkrankheit zu geben. Wenn man der Logik glaubt, diese Gene folgten einer Kausalität, und ich halte das für vernünftig, dann können wir das zu diesem Fall aussagen. Es ist also wirklich nützlich! Telomere bedeuten im Kontext normaler Zellen aber nicht nur gute Neuigkeiten. Sie erinnern sich an Dr. Jekyll und Mr. Hyde, am Tag waren sie eine Person, es war dieser nette, gute Bürger, gesittet, aber nachts war dieselbe Person ein schrecklicher Verbrecher, gewalttätig, stimmt's? Und Telomerase, in ihrem nächtlichen Umfeld, wenn Sie so wollen, Krebs anfällige Zellen, die sich veränderten. Das kann wirklich gefährlich sein! Das konnte uns, wiederum, die Genetik sagen. Erinnern Sie sich, ich sagte Ihnen, wenn Sie nur die Hälfte der Telomerase haben, die Sie haben sollten, ist eines, was dadurch veranlasst wird, Krebs. Es ist tatsächlich eine bestimmte Teilgruppe der Krebserkrankungen. Jetzt ist eine neuere Genetik dazugekommen, und wir finden etwas anderes, sehr Interessantes, was mit Krebs zusammenhängt. Wenn ich jetzt wir sage, dann meine ich die gesamte Welt. Ein bisschen zu viel, selbst etwas weniger als doppelt zu viel Expression von Telomerase, ruft andere Krebserkrankungen hervor. Sie können hier die tatsächlichen Beteiligungen sehen. Und es gibt vollständig verschiedene Krebsarten, und sie sind nicht die häufigsten Krebserkrankungen auf der Welt. Jetzt können Sie aber sehen, wo wir sind. Zunächst einmal variiert Krebs. Wir leben hier wirklich in einer Welt des Abwägens, stimmt's? Wir befinden uns hier in prekärer Weise auf Messers Schneide, denn dies ist es, was man erkannte, indem man sich reale Menschen und reale Krankheiten angesehen hat und Genetik und die molekulare Grundlage von dem was stattfindet verstanden hat. Sie werden sagen: „Nun, Telomere, einen Augenblick mal, die verursachen alle diese Krankheiten nicht, die Krankheiten haben andere Ursachen. Diese wird verursacht, weil das Insulin nicht richtig funktioniert, da finden noch andere Dinge statt, das kann nicht alles wegen der Telomeren sein!“ Und dem kann ich mich nur anschließen! Ich möchte aber den Gedanken hinstellen dass, sehen Sie sich diese Daten an! Die stammen von den Mausmodellen, denn da ist es so deutlich, dass Telomere interagieren. Wir haben den Gedanken besprochen, je kürzer Telomere werden, desto mehr Zellen befassen sich mit allen möglichen schädlichen Konsequenzen, und je schwerwiegender, desto pathologischer. In einer Maus muss man Telomerase vollständig tilgen, wenn man dann aber Mäuse züchtet, sieht man diese abgestuften Wirkungen. Sehen wir uns also ein Mausmodell an, bei dem wir uns nur einzelne Genmutationen ansehen, die im Menschen eine Krankheit verursachen. Hier sind drei. eines ist Progerie, sehr frühes Stadium, rapide Telomerverkürzung, Entschuldigung, frühes Stadium, schnell alternd, es hat auch Telomerverkürzung, bei Menschen. Ein weiteres, vollkommen anders, eine Muskelschwundkrankheit. Muskeldystrophie Duchenne, bekannte Mutation, eine weitere, vollkommen andere Krankheit, Diabetes, in dieser Maus kein ausreichendes Insulin, einzelne Genmutation. Also völlig verschiedene Dinge. Bei jedem dieser Modelle nimmt man die gleichen Mutationen, die man beim Menschen findet, fügt sie der Maus ein und in der Tat, es ist etwas enttäuschend. Man erhält nicht alle diese Phänotypen, das Werner-Syndrom hat nicht den ganzen Phänotyp, die Muskeldystrophie Duchenne zeigt die Skelettmuskeln, doch Menschen mit dieser Krankheit sind an einer Herzerkrankung gestorben. Es ahmt dies also nicht vollkommen nach! Wir gehen das jetzt mit der Zeit durch und kopieren in das Mausmodell eine Deletion der Telomerase. Etwas wirklich interessantes geschieht, denn lange vor der Deletion der Telomerase zeigt es eine eigene Wirkung, die Telomer haben nur einen Teil der Zellen gemacht, man erhält eine Interaktion und die Werner-Syndrom Phänotypen verschlechtern sich. Und die fangen nun an, wie die bei den Menschen auszusehen. Die richtigen Zellen zeigen Pathologien. Das gleiche geschieht bei diesem Milieu mit Muskeldystrophie Duchenne, während die Telomere kürzer werden, fangen sie an, Herzprobleme zu haben. Und jetzt das Gleiche, Diabetes, Teil Insulinmangel, der verschlechterte sich immer mehr und die Diabetessymptome verschlimmerten sich. Gut, im Grunde haben wir Mäuse in kleine pelzige Menschen verwandelt! Indem wir Telomerase entfernt und diesen Hintergrund geschaffen haben. Also, Wechselwirkungen zwischen Telomeren und Krankheit, wir können das in diesen Mausmodellen sehen. Jetzt möchte ich Ihnen sagen, dass nicht alles auf Gene hinausläuft, tatsächlich weiß man seit Langem, dass etwas, von dem man annimmt, es sei völlig anders, was vom Verstand her kommt, etwas ist, das eine Wirkung auf Telomere hat. Auf Krankheiten, ein gutes Beispiel ist die Herzerkrankung. Wir und andere fingen also damit an, dies zu studieren und wir fanden einige Wirkungen auf den Telomeren-Erhalt. Die Liste ist riesig, ich zeige Ihnen nur diese riesige Liste von all diesen Dingen, schrecklichen Dingen, die im Leben von Menschen geschehen, die wirklich dagegenhalten, denn es ist die Länge der Exposition, die häufig ein quantitativer Prädikator ist, oder die Dauer, Dauer und Ausmaß, Länge von Es sagt quantitativ voraus wie kurz Telomere sind. Also, wir glauben, da ist eine echte Kausalität. Wir wissen, dass chronischer Stress Hat eine Wirkung auf die Krankheit, doch etwas, was es ausführt ist, es reduziert den Telomer-Erhalt. Also, wird die große Frage sein: Und warum sollte einen das kümmern? Das ist alles sehr statistisch. Und jetzt möchte ich mit etwa wirklich Bemerkenswertem enden. Das ist: Menschen mit Blasenkrebs, und man sieht sich eine Wechselwirkung zwischen etwas an, von dem Sie sicher nie geträumt haben, dass Sie es ansehen werden, wenn man sich fragt, welche Überlebenschancen ein Blasenkrebspatient hat. Eine Interaktion der kurzen Telomere in den Blutzellen, den normalen Blutzellen mit Depression. Depression ist ziemlich verbreitet. Man nahm also etwas Einfaches in dieser schönen Studie vor, die teilten die Menschen zum Zeitpunkt ihrer Diagnose auf, natürlich hatte sich der Blasenkrebs bereits jahrelang entwickelt. An dem Punkt, an dem er klinisch diagnostiziert wurde, und man sagte, dass die Person Depressionen hat, aber keine kurzen Telomere oder kurze Telomere und keine Depression, oder nichts von beidem, kurze Telomere oder Depression, oder hatten sie beides. Dies sagt aus, die Studie war richtig angelegt, diese Gruppe des Arztes Anderson in Houston, Texas, ich zeige sie Ihnen in einem Bild. Hier sind sehr viele Menschen! Sie hatten mehr als 400 Menschen. Es waren Menschen von unterschiedlichster Art und alle hatten Blasenkrebs. Bei der Diagnose fielen sie jeweils unter eine dieser Kategorien. Entweder mit Depression und kürzeren Blutzellen-Telomeren, oder keins von beidem oder beides. Nach zweieinhalb Jahren, wenn man nur Depressionen hatte, oder man hatte nur kurze Telomere, oder keines von beidem, dann machte das statistisch gesehen tatsächlich einen Unterschied. Also so viele Menschen lebten nach zweieinhalb Jahren nicht mehr unter uns, sie starben innerhalb dieser zweieinhalb Jahre. Wenn man beides hatte, dann war dem so! Das ist also der große Unterschied, mehr als die Hälfte! Und jetzt fünf Jahre, das ist beim Krebs eine sehr kritische Zeit. Hatte man jetzt nur eines davon, natürlich starben immer mehr Menschen, entweder Depression oder kurze Telomere, oder keines von beidem, dann bleibt sich das etwa gleich. Wer aber beides hatte, da waren alle gestorben. Das beginnt nun klinisch signifikant zu sein, und ich glaube, was Sie sich hier abspielen sehen ist, es geht im Grunde um die Wechselwirkungen. Also Wechselwirkungen zwischen verschiedensten Faktoren. Wir haben viele stress-ähnliche und andere Situationen beobachtet, Dinge die Telomere kürzen. Es wurden Dinge beobachtet, die Telomere verlängern. Worum es wirklich geht ist herauszufinden, welches dieser Dinge, quantitativ, tatsächlich, in echten, geeigneten Studien, die nicht nur schauen, sondern wirklich in Versuchs-ähnlichen Anordnungen prüfen, welches dieser Dinge, und es werden mehr werden, tatsächlich den Telomer-Erhalt verbessern kann. Und es muss dieses richtige Gleichgewicht haben, denn, erinnern Sie sich, wenn man es zu weit treibt, steigt das Krebsrisiko, bei bestimmten Krebsarten. Das muss also wirklich, sehr gut abgestimmt sein und vermutlich wird Psychologie dabei von Bedeutung sein. Also was ich getan habe ist, ich sagte, es gibt verschiedenste Eingaben bei der Telomerverkürzung und wie sehr es verkürzt wird ist wirklich eine sehr komplexe Angelegenheit. Man kann das aber alles messen und sehen, was diese Telomerverkürzung ist, und man kann die quantitativen Beziehungen, Zuordnungen sehen. Und wie ich Ihnen gezeigt habe, der Aspekt davon ist, der die Kausalität repräsentiert, und natürlich gibt es eine Menge weitere Kausalitäten, welche auch alle miteinander interagieren, doch wir glauben, wir haben diese Art von Rahmenbedingungen, bei denen man sagen kann, hier ist etwas im Leben wandelbares, man sieht, es beeinflusst viele Dinge, neben Genen und es trägt zumindest teilweise zur den sehr verbreiteten Alterskrankheiten bei, die unter den Menschen eine so große Erkrankungsrate ausmachen. Es ist nur eine ausführliche Art das zu sagen, was ich Ihnen in einem Diagramm gezeigt habe. Also, Telomer-Erhalt ist wichtig, und es gibt etwas anderes, von dem wir jetzt annehmen, dass es zu den Alterserkrankungen beiträgt. Ich möchte am Ende damit schließen: Die Reise begann mit Neugierde, man muss immer gewillt sein mit Gedanken zu spielen, man muss über Hintergrundwissen verfügen, um alle diese Entdeckungen zu machen, nicht nur im Wimpertierchen-Organismus, sondern bei Menschen. Man braucht wunderbare Mitarbeiter, also das bedeutet mit Menschen zusammenzuarbeiten, in einer Forschungsumgebung arbeiten, in der dies ermöglicht wird. Ich bin also unglaublich dankbar, dass mir diese Reise möglich war, und der Wissenschaftsgemeinschaft, die ist so wichtig. Ich lebe in der Bay Area, in San Francisco, doch meine Kollegen sind überall. Diese Reise begann, indem man unter Wasser nachsah, und ich dachte, ich ende mit dieser so wunderschönen Grafik, einer Fotografie, die da draußen, wo ich geboren wurde, in Tasmanien, Australien, aufgenommen wurde. Es ist das Ufer bei Nacht und schöne Einzeller, die im Meer leben, die unter Wasser leben, so wie das Tetrahymena. Diese schönen Organismen werden hier erleuchtet gezeigt und, natürlich, die Wunder, die sie Ihnen zeigen können sind vermutlich so wunderbar, wie die Wunder, die Sie sehen können, wenn Sie hinaus ins Weltall schauen. Ich danke Ihnen.

Elizabeth H. Blackburn (2015)

Telomeres: Telling Tails

Elizabeth H. Blackburn (2015)

Telomeres: Telling Tails

Abstract

Telomeres protect chromosome ends and help stabilize the genome. Throughout human life and in aging, telomeres often erode down, eventually causing cells to malfunction or die. The highly regulated cellular enzyme telomerase adds telomeric DNA to telomeres, and thereby can counteract telomere shortening to variable degrees. Telomere shortness can cause, and is frequently linked to, major chronic diseases that increase with aging, such as cardiovascular diseases, diabetes, and cancers. New research clarifies the concept that optimally regulated telomere maintenance processes, rather than simply greater telomere length, defines minimal overall disease risks throughout human life. Chronic psychological stress exacerbates telomere shortening. Current work aims to address which interventions optimize telomere preservation in ways protective of health.

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