Jean-Marie Lehn (2014) - Towards Adaptive Chemistry

Supramolecular chemistry lies beyond molecular chemistry. It aims at implementing highly complex chemical systems from molecular components held together by non-covalent intermolecular forces and effecting molecular recognition, catalysis and transport processes

It's nice to be back here with a number of faces I know well - and so many new faces. It's always nice in Lindau to have this nice mixture. I'm a chemist, as you know nobody is perfect. So I picked out of our work some of the things which might be of more interest to you, but nevertheless they will also be chemistry. So I will give you some perspectives of how some parts of chemistry are developing. From what we call supramolecular chemistry to chemistry which is adaptive. But going along I will also show you some recent and not so recent applications, which may be of interest in more biological areas. So molecular chemistry - as you, I hope, know - is the way to build up very complex architectures from the building blocks of our universe which are the elements. And using for that strong bonds to hold these objects together, these elements. Then the question comes up, what do molecules do when they get together? Then develops a new chemistry which deals with society, so to say, of molecules, populations of molecules, assemblies and within which interactions occur more or less specific. And this is called supramolecular chemistry, where the type of interactions which come into play are non-covalent and where the basic functions one is interested in in this chemistry which lies beyond the molecule are at the beginning, were at least, recognition processes between molecules; how they talk to each other, reactivity; they transform each other; and how they can transport each other through barriers like cell membranes. Recognition is at the basis of all that. And as we are sitting around in this room, of course all biological processes start or involve at some stage a recognition process between the objects in interaction. Now molecular recognition being so important, one has of course very many ways now to discuss it in detail, to study it - also by computational studies, like last year's Nobel Prize has developed. So interactions are needed first, so that molecules so to say talk to each other. But in addition you need of course information. And this information is contained in the molecular framework. Whereby the sites of interaction, the shape of the entities are very important, which means that molecular recognition is also an information process. And one can very simply describe it as a double complementarity between the geometries of the object and the way in which the interactions occur. A very old picture - but I want to mention it because in 1894 it was a very long foresight by Emil Fischer to say that molecules have to fit together like 'Schloss und Schlüssel', lock and key. We now know these things have become somewhat adjustable, soft so to say, but the basic picture is still a very good one. Now molecular recognition is what we studied for many years, what many, many groups around the world have studied. And in keeping with what was said by Randy Schekman and Aaron Ciechanover. I want just to show you the beginning of our work. This was the real beginning, in 1968/69, and it led to the formation of these so-called cryptates, crypts with things inside, metal ions in this state, doing what one calls spherical recognition. Now what I want to emphasise here is that it's not important where you publish, what is important is what you publish - as was said by Aaron Ciechanover yesterday. And in fact this was published in Tetrahedron Letters, many of you have not even heard about that, in French. In fact I got some letters asking me, could you please translate that for us into English? Ok, this was just to be in the line of what has been said earlier. Now let's see some applications of this beginning supramolecular chemistry. First of all, cryptates can be modified and when you make these cages with something inside which can be fluorescent, like a europium ion, you have a little bulb which you can attach to immuno-proteins and then develop from that a method for immuno-analysis. Which has given rise thanks to the efforts of Dr. Gerard Mathis who really bet his shirt on it. This machine, this device, called Kryptor which is now used in a number of hospitals, especially in France but around the world. Another application of interest was that after we had studied for quite some time artificial transport processes - meaning in artificial transport systems, not natural ones. We also became interested in using this type of approaches for gene transfer. In that case what does it mean? It means to make small molecules which are able to wrap around a piece of DNA, a gene, and help it to go into the cell so that it goes to the nucleus. That gives its RNA and then the protein product. This type of artificial agents of gene transfer can be of interest for gene therapy But what I would like to insist on today more than I have done before This is a third, very important part of studying molecular recognition. Because in drug discovery you need of course to know how a molecule can recognise its biological target; how a synthetic molecule can be designed so as to specifically do something to the biological target: either inhibiting it, up-regulating or down-regulating it. So the topic here has to do with therapy of diseases linked to oxygen deprivation. We are all in oxygen. We are all oxygenated bodies. So oxygen is a very important thing. We heard about water which of course is very important too. Water, oxygen, these very small molecules play absolutely... of course I will not forget NO - maybe Ferid will talk about that later on. So about this stage where some diseases are linked to oxygen deprivation, hypoxia and restoring normal oxygenation may reverse the whole thing. This is the case for cardiovascular diseases, for cancers, angiogenesis and so on. So let's have a quick look - I don't have much time to go into it. This project was co-directed with Claude Nicolau. So the molecule in question which we found is very simple, ITPP Myo-InositolTrisPyroPhosphate. It's derived in one chemical step from a natural product, phytic acid; inositol hexaphospate you get in ton quantities from rice, from wheat - it's a very simple chemical, it's a small chemical. What does it do? I summarise. What it does, it is a powerful allosteric effector of haemoglobin. It induces therefore the release of oxygen from haemoglobin and from red blood cells in whole blood. It increases oxygen delivery to hypoxic tissues. It was found also later on that it is a moderate inhibitor of PI3 kinase and an activator of the Phosphatase P10. And it acts on major tumorigenesis signalling pathways. It is therefore sort of a dual action through oxygen and through PI3K. We don't know exactly which is the hen, which is the egg here, maybe they act in parallel. But let me give you results. The mechanism is of course something very exciting, but the results are probably to come first. So what about cardiovascular disease? Cardiovascular disease is often linked to the lack of oxygen, especially in congestive heart failure. There was work done with Professor Colucci in Boston. And he studied the exercise capacity improvement in mice, which were severely...had a severe heart failure by ITPP treatment. That's the wild-type mouse running about 400 metres. And then you treat heart failure mice with ITPP. The ones which are impaired, they run about 200 metres, and then you treat them with ITPP and they run as well or better than the wild-type mice. I should add there, especially in these times of sport games, that normal mice if you inject them will run much better than before. So there are some interesting applications there. The fact is quantity dependent but that's quite normal. Now what about oncology, which is for me the most interesting thing: antitumor activity of ITPP. There are some representative clinical studies which have been done for digestive tumours, hepatocellular carcinomas HCC and also for pancreatic adenocarcinoma - just some results. Let's look at liver tumour evolution. These are controls, rats which have been implanted: all died within about 7 weeks. Then you take another lot, another cohort, treated with doxorubicin: they die within about 11 weeks. And then you treat them with ITPP in a regime which I haven't time to get into: they survive, their tumour disappears totally. And eradication of implanted liver tumours, these are early tumours. I haven't time to get into all the details, but I wanted just to show you that. This is just the survival index. As you can see they have... you can see here one died here for reasons which were probably not linked to ITPP. And all the other ones survived their normal rats life if I may say; and so it very strongly improves survival. Now what about pancreatic cancer? This study is the first one and this one also had been done by Marc Aprahamian in Strasbourg. So you see here metastasis, the control; many metastasis, liver metastasis from pancreatic tumour. After 70 days of treatment with ITPP, day 70, no metastasis left, a little bit left sometimes. If you take it away they come back slowly. This may be either because the treatment has been too short or maybe the dose not high enough. We don't know that yet. There are many experiments to be done. But most interestingly is that when you, in addition to this monotherapy, which improves already significantly survival, when you now add a normal chemotherapeutic agent, Gemcitabine, then the results are quite startling. Here they are. At the low dose of Gemcitabine, which is 12.5 milligrams per kilo, you get good results. With 25 and with 50 milligrams per kilo none of the animals treated died. So it appears that there is, in that case no cancer-related death in the group treated with the combined regiment. And this leads to eradication of pancreatic tumours. When one knows what pancreatic tumours are and how impossible it is these days to do something to them: if this translates into humans, it will be of course a major step. Let's just summarise then some of the results. So in the oncology area we have an increasing pO2, partial oxygen pressure, in tumours. The normal factors which I expressed in hypoxic cases, HIF-1alpha, VEGF, caspase 3 and so on. They are brought back to their normal values in normal tissues. Tumour growth is strongly inhibited. This is true for what I showed you, also for colon and also for melanoma; and metastases are eradicated. We have seen that in the cardiovascular area exercise capacity is strongly enhanced. And clinical development now in cancer, Phase I Study, has been completed in healthy volunteers. And Phase II/IBIIa Study is in preparation, in a big city in a small country not far from here. So let's go back to the main theme which is supramolecular chemistry. We learn about molecular recognition. Once you know what molecular recognition is doing, you try to use it to predesign objects, which by recognising themselves or getting together will lead to a more organised entity. In other words trying to make systems which will self-organise on the basis of how you can have constructed the pieces which get together. It's spontaneous but you want to control it, you don't just let it go and try; spontaneous but information-controlled. This has been done in many, many cases. A whole chemistry has developed in the last 15 years or so to try to make artificial complex architectures on the basis of making the right brick, using the right cement to put those together, interactions, and let it go in a controlled fashion. This was self-organising chemical and chemical ensembles by design. You inform the system, you program it - which means so to say that chemistry is also an information science, a science where you try to have informed matter. But there is another approach which developed on the basis of another consideration which is that why not let the system also select what it needs to build itself up, which means that you require diversity and you require dynamics; diversity for being able to choose and dynamics for being able to explore. This then leads to an idea which is that you would like to look at the chemistry which is dynamic in the constitution of the object itself - this will become clear in a moment. That opens the possibility that your system may be able to adapt and to have a possibility of a chemistry, which responds to what is happening around: What you add, what you subtract, what is changing in physical stimuli or in clinical effectors. This is an adaptive chemistry. So in fact this was already there, always there. Supramolecular chemistry by essence is a dynamic chemistry because non-covalent interactions are rather weak. So things get together, fall apart, get together, fall apart. So this is a dynamic non-covalent chemistry, which is so to say normal, by essence a built-in. But you can also try to transfer that to molecules. To import these dynamics into molecules which usually you don't want to fall apart, you want to be stable. But maybe there's something special if they can fall apart. And this is a dynamic covalent chemistry, which you can introduce by using reversible covalent bonds. Now when you put both things together under the same heading, you can sort of call it a constitutional dynamic chemistry. It's a bit of a long name, but it means that it's a chemistry whose dynamics resides in the object you look at - not motions, not reaction dynamics but constitutional dynamics. And this of course as I mentioned enables adaptation through variation in the constitution. Let me just sort of fixing the idea show you what can happen. So what does it bring? First of all it allows you to generate diversity because all these things, they run around, they dissociate, they re-associate and this makes selection possible. It might give you a possibility to have new ways of finding out biologically active substances, dynamic nanostructures, and maybe also dynamic materials. I will only illustrate the biologically active substance search and what one might do with dynamic materials. We talked about the key and the lock. What you want to do in a design chemistry is to find the right key, just one, for the lock. This is fantastic if you can do it, but you have to know how the lock looks, you have to analyse it, you have to find the right key, and it has to fit and all that. This may be a long time. The other approach is to say - and here I simplify a lot: Let's make a million keys, we try them all, if you are lucky one of them will more or less fit. And if you find one which more or less fits then ok medicine, chemist will develop it and make it better. But this of course is not very satisfactory. You don't understand but you count on chance. But why not combine the 2? And the combination of the 2 is to just make fragments, not to make keys but only look at fragments. This will become clear now: You have components, fragments, which can attach to each other through this functional group, which is this black dot at the end. The fragments have different shapes, functionalities and so on. Now if you mix them, you get all the combinations possible. In other words you generate a dynamic combinatory library where continuously all the objects associate, dissociate, associate, dissociate. In other words I call that also a virtual library. You have access to all the combinations, even if they are not there in some conditions. So what can you do with that? One could say, it's a terrible soup, I throw it out. But it has a lot of possibilities. If you add a receptor then Monsieur Le Chatelier's the law of mass action tells you that this receptor will find out and bind thermodynamically best what fits best. So there is a selection occurring and in other words the lock itself does the job of assembling its key. That of course in principle looks like a panacea - there are no panaceas because of some statistics coming in and so on, I haven't time to get into that. But the principle, thermodynamically, should work. Let me just illustrate that. It has been used for devising enzyme inhibitors, also synthetic substrates for receptors, biological ones or synthetic ones. I just want to give you an example of one enzyme. Let's take carbonic anhydrase which is a very important enzyme. Which interconverts CO2 and water to carbonic acid. Here is the active site in very simplified manner. Zinc site, hydrophobic wall. Very strong inhibitor which binds to the zinc and binds to the hydrophobic wall. Nothing really here is reversible, but you might try to introduce one of those reversible covalent bonds, an imine, maybe here. If this is the biggest and this is also a very big interaction, the perturbation on changing the amide to an imine may not be so big. That's the hope. And then you make a dynamic library of imines. You take 4 imines, 3 aldehydes. You make sure that you have a sulphonamide and you make sure you have benzylamine there. This creates 3 times 4, that means 12 combinations, 12 constituents. One of them, this one here, is closest, down right, is closest to the very good inhibitor. So what do you expect? You expect that in absence of carbonic anhydrase you get a mixture of all 12. And in the presence of carbonic anhydrase, when you think what you would like to get works, you should amplify the one which binds best, in other words this guy here. Indeed - this is just showing you 2 of the 12 components - in absence of carbonic anhydrase there is no CA. If you compare the one we look for and another one we share as one component - of course if this one is amplified, this one should decrease, obviously. And indeed there is an absence of carbonic anhydrase, and in presence you have this enormous difference now, which means that indeed you have an up-regulation or an amplification of that component which fits best. That shows that it's possible, that it works. And it has been applied to other things like binding of sugars to lectin like concanavalin A, or the inhibitors of acetylcholinesterase, and other enzymes. Let me finish by giving you an example on dynamic materials. Dynamic materials - what a stupid idea! Do you want really to make materials which fall apart? If my shirt is made of that I don't stand here very long. So what is it good for? I haven't time to get into it, but let me just first of all summarise what it could be good for. If we consider as material a polymer, which is of course a typically very important material, then we could think of making dynamers, dynamic polymers. These can be either supramolecular in which case, as we will see, the dynamicity is...it's by essence present. Or molecular covalent where the connections between the building blocks of the polymer are reversible. You can also think of extending that to analogues of biological polymers. It has been done in all these cases but in view of the time, 7 minutes and 5 seconds left, I have to simplify. So biodynamers have been done and very briefly one can make sort of dynamic analogues of nucleic acids by binding residues together - this is a nucleobase, - by binding them together. And then putting them in given conditions, which amplifies for instance a given or selects for a given base or combination. Dynamic peptoids where you introduce imine bonds, CN double bonds, and you make the chain then dynamic. Or glycodynamers where you combine sugar residues by reversible bonds which makes also your sugar chain dynamic. However, I would like to show you also in view of what has been said already by many of my predecessors here: Let's look at the category of polymers which are supramolecular ones. What are normal polymers? Normal polymers, you take a monomer and you condense it. You bind these monomers together by chemical reactions, cationic polymerisation, ionic polymerisation, radical polymerisation. And this is what we have; this is the stuff. But the idea came up in 1990 when we did the first work in this area. That one should also be able to make supramolecular polymers where the connections between the molecular components is brought about by non-covalent interactions. That means using a monomer which has a recognition group at the end, like a diamide or pyridine. Add another monomer with also recognition group and these are Eurosils. This has a hydrogen-bonding pattern, donor-acceptor-donor. And the complement to that is acceptor-donor-acceptor. So when you mix those people, DAD should interact with ADA by forming 3 hydrogen bonds. And indeed you can get a chain, a supramolecular polymeric main chain, where the cohesion is provided by 3 hydrogen bonds between the monomeric components. Just to show you that something happens: that's a solid, that's a solid, and that's a liquid crystal with a very wide liquid crystalline domain from about 20 degrees to 250 - which is quite unique also. Now the reason why I showed you that: first of all because the supramolecular polymer, after having received the mixed reception from classical polymer chemists, is now very well accepted, very much developed, has been developed by many people around the world. I should have said that the dynamic covalent chemistry has also been developed very much in the group of Jeremy Sanders in Cambridge. And the supramolecular polymers have been developed also in more recent years by the group Bert Meijer, and many others, but especially Bert Meijer in Eindhoven. Now why do I show you that? Because that brought also something which is... you know when you have worked for 20 years on a given thing, you find that ok all is done. So what happened? These are just the fibres which they form. In October of 2013, that means 23 years after our first publication in the field of supramolecular polymers which introduced the field, I got an email from a small company saying, look we have used this concept of supramolecular polymers to develop bio compatible polymers. And what did they do with it? They made cardiovascular implants. Right now for young children who have a severe congenital cardiac malformation, which is mostly corrected by artificial/normal polymers or tissues of animal origin. So by this company, Xeltis - I have no conflict of interest with Xeltis - on the other hand I would like to make a remark: We should not shy away from having conflict of interest, that means making money out of it. Making money is not a problem. It just depends what you use it for. So I think it's a bit too much these days where you have to say oh your conflicts of interest. I think we have to also be concerned about the technology and try and develop it and using it for good reasons, for good goals. So Xeltis developed this supramolecular polymers. Not exactly the ones we made originally, somewhat closer to the ones Bert Meijer made recently. But they had to develop it of course, they don't fall from the sky like that. They are biodegradable, because obviously supramolecular polymers by nature are biodegradable, because the molecules they can fall apart and reform. And so what happened is the following. First in man: Here is Professor Leo Bokeria from the Bakoulev Scientific Centre of Cardiovascular Surgery in Moscow. I didn't know him. He's a very famous heart surgeon, paediatric heart surgeon. The scientific centre is a fantastic worldwide centre - I have learned all that. I met him in Zurich. And he implanted that for instance in Dominika; she had a very severe congenital heart malformation. And she is now jumping around. You can also see here how impossible it is to know what's going on. In order to make that first of all you had to propose the idea of supramolecular polymers. Then one has to develop it. Then somebody has to say, oh maybe that's interesting for biocompatible polymers. Then they have to develop that. They have to get the money to set the company out. They have to find the surgeon who is ready to try the thing after of course animal things. So all these things are so difficult to predict that I think that it takes many years often, it's very difficult to predict. And basic research is at the beginning of it. But all the engineers after that, all the inventive people who do the applications - and often one doesn't give enough credit to the engineering, the people who after that improve step wise the NMR machines we heard about from Kurt Wüthrich. Of course the principles, those which lead to the big fish, those which lead to Stockholm, are fundamental, without that you don't have the rest. But these machines you now have, you need all these engineers; you need all these people who get their brains into action to make the final machine. And I think we should also recognise what engineers are doing. So all that to conclude. This chemistry, constitutional dynamic chemistry, introduces sort of a paradigm in chemistry: selection. Chemical systems which select their components on the basis of some interactions. On responding to the pressure so to say of internal factors like conformations and internal interactions. Or external ones, probably more interesting in many cases, whereby there is heat, light as physical stimuli, or protons, water, whatever as chemical effectors which will do the job. So that leads to a possible adaptation to make adaptive systems, adaptive material. Why not dream of adaptive drugs? Where you just eat a few components and your biological site will assemble what it needs. I think it's a bit complicated because we have to prove that none of the combination is toxic. So that's just to show that the way in which chemistry is progressing towards more and more complex states of matter, we are still at the beginning. If a chemist looks at a biological organism, not only biologic but that the thinking organism, we know how much we have to be modest, we know how much has still to be done. On the other hand we know that these thinking organisms sitting in this room, they're all built of molecules. So eventually we have to explain it on the basis of what molecular systems do in increasing complexity. So this self-organisation of matter which of course results from the loss of our universe - I see the physicist sitting there, I heard his lecture and of course the basic laws of the universe, this is physics. But why did these basic laws lead to this kind of thing sitting around here? That's more difficult to know. Maybe it's even random but it happens. You see I sometimes say, but let me just say a word on that: Physics is to chemistry what the laws of acoustics are to a Beethoven's symphony. The laws of acoustics are necessary for music, but they don't contain all the music pieces you may make from them. Or when Picasso does a painting: the colours are there but the painting is an expression, a specific expression of that, ok. Sorry for the physics. So molecular chemistry, supramolecular chemistry, comes out of it without molecules, you have no supramolecular entities and you just try to design it. Then you try to introduce dynamics into it and you get sort of this dynamic chemistry which generates diversity. And I hope that...I think it's an important domain for the future: for the development where more and more chemistry acquires these features of setting itself up; for self-organising; for making complex entities on the basis of the blocks, the way they interact; and of course with emergent properties at each level of complexity. Thank you very much for your attention, I hope that you will contribute all. Thank you. Applause. End.

Es ist schön, wieder hier zu sein. Ich sehe einige vertraute Gesichter, aber auch viele neue. In Lindau gibt es immer diese schöne Mischung. Ich bin Chemiker, doch Sie wissen ja: Niemand ist vollkommen. Ich habe mir aus unserer Tätigkeit ein paar Dinge herausgesucht, die Sie vielleicht interessieren, aber es ist trotzdem Chemie. Ich möchte Ihnen ein paar Einblicke in die Entwicklung einiger Teile der Chemie vermitteln - von der so genannten supramolekularen Chemie bis zur adaptiven Chemie. Dabei zeige ich Ihnen auch einige neue und nicht mehr so neue Anwendungen, die in mehreren biologischen Bereichen von Interesse sein könnten. In der molekularen Chemie beschäftigen wir uns damit - ich hoffe, das wissen Sie -, aus den Bausteinen unseres Universums, den Elementen, sehr komplexe Gebilde zu erschaffen. Um diese Objekte, die Elemente, zusammenzuhalten, bedient man sich starker Bindungen. Nun stellt sich die Frage: Was machen Moleküle, wenn sie zusammenkommen? Und es entsteht eine neue Chemie, die sich sozusagen mit der Gesellschaft von Molekülen befasst, mit Populationen, Ansammlungen von Molekülen, in denen Wechselwirkungen mehr oder weniger spezifisch stattfinden. Das nennt man supramolekulare Chemie: Die maßgebliche Art der Wechselwirkungen ist nichtkovalent, und die grundlegenden Funktionen, für die man sich bei dieser jenseits der Moleküle liegenden Chemie interessiert, sind zu Beginn - waren zumindest - Wiedererkennungsprozesse zwischen Molekülen - wie sie miteinander kommunizieren, Reaktivität; wie sie einander umwandeln und sich gegenseitig durch Barrieren wie zum Beispiel Zellmembranen transportieren. Die Grundlage von all dem ist Wiedererkennung. So, wie wir hier in diesem Raum sitzen, beginnen alle biologischen Prozesse oder beinhalten zumindest in irgendeiner Phase einen Wiedererkennungsprozess zwischen den in Wechselwirkung stehenden Objekten. Da die molekulare Wiedererkennung von so großer Bedeutung ist, gibt es natürlich sehr viele Möglichkeiten, sie im Einzelnen zu erörtern, zu untersuchen - auch durch computerbasierte Studien wie die im vergangenen Jahr mit dem Nobelpreis ausgezeichnete. Zuerst benötigt man also Wechselwirkungen; die Moleküle müssen sozusagen miteinander sprechen. Darüber hinaus benötigt man natürlich Informationen. Diese Informationen sind im molekularen Rahmen enthalten. Dabei sind die Orte der Wechselwirkung ebenso wie die Formen der Einheiten von sehr großer Bedeutung, was bedeutet, dass die molekulare Wiedererkennung auch ein Informationsprozess ist. Man kann ihn ganz einfach beschreiben als doppelte Komplementarität zwischen den Geometrien des Objekts und der Art und Weise, in welcher die Wechselwirkung stattfindet. Ein sehr altes Bild, auf das ich deshalb eingehen möchte, weil Emil Fischer schon im Jahr 1894 die Zukunft sehr weit vorwegnahm, als er sagte, dass Moleküle zueinander passen müssen wie Schloss und Schlüssel. Heute wissen wir, dass diese Dinge anpassungsfähig sind, sozusagen weich, doch das grundlegende Bild ist immer noch sehr gut. Molekulare Wiedererkennung haben wir viele Jahre lang untersucht, ebenso wie viele andere Forschungsgruppen rund um den Globus. Im Einklang mit dem, was Randy Schekman und Aaron Ciechanover gesagt haben, will ich Ihnen nur den Anfang unserer Arbeit zeigen. Das war ganz zu Beginn, 1968/69; es führte zur Bildung der so genannten Kryptate, Krypten mit Dingen im Inneren - in diesem Fall Metallionen -, die etwas vollbringen, was man sphärische Wiedererkennung nennt. Ich möchte betonen, dass es nicht wichtig ist, wo man etwas veröffentlicht - wichtig ist, was man veröffentlicht, wie Aaron Ciechanover gestern gesagt hat. Das wurde in Tetrahedron Letters veröffentlicht, wovon viele von Ihnen noch nicht einmal gehört haben - auf Französisch! Tatsächlich erhielt ich einige Briefe, in denen ich gebeten wurde, das ins Englische zu übersetzen. Dies nur deshalb, weil es zum zuvor Gesagten passt. Sehen wir uns nun einige Anwendungen dieser beginnenden supramolekularen Chemie an. Zunächst einmal: Kryptate lassen sich modifizieren, und wenn man diese Käfige fertigt, in denen sich etwas befindet, was fluoreszent sein kann wie etwa ein Europium-Ion, erhält man eine kleine Glühbirne, die man an Immunproteine anheften und daraus eine Methode der Immunanalyse entwickeln kann. Was auf die Bemühungen von Dr. Gerard Mathis zurückgeht, der darauf sein letztes Hemd verwettete. Diese Maschine, dieses Gerät, das Kryptor genannt wird, wird heute in vielen Krankenhäusern verwendet, vor allem in Frankreich, aber auch im Rest der Welt. Eine weitere interessante Anwendung ergab sich, nachdem wir eine ganze Zeit lang künstliche Transportprozesse untersucht hatten - also in künstlichen Transportsystemen, nicht in natürlichen. Wir begannen außerdem, uns für die Verwendung dieser Methoden für den Gentransfer zu interessieren. Was bedeutet das in diesem Fall? Es bedeutet: Man erzeugt kleine Moleküle, die in der Lage sind, sich um ein Stück DNA, um ein Gen zu wickeln und ihm das Eindringen in die Zelle zu ermöglichen, so dass es zum Zellkern gelangt, der seine RNA abgibt und das Protein produziert. Diese Art künstlicher Agenzien des Gentransfers können für die Gentherapie von Interesse sein Worauf ich aber heute mehr als je zuvor eingehen möchte, Das ist ein dritter, ein sehr bedeutender Teil des Studiums molekularer Wiedererkennung, denn in der Arzneimittelforschung muss man natürlich wissen, wie ein Molekül sein biologisches Ziel wiedererkennen kann; wie ein synthetisches Molekül zu entwickeln ist, damit es auf sein biologisches Ziel spezifisch einwirken kann: entweder hemmend oder nach oben bzw. nach unten regelnd. Es geht um die Therapie von Krankheiten, die mit Sauerstoffmangel verbunden sind. Wir alle sind auf Sauerstoff aus. Unsere Körper sind mit Sauerstoff angereichert. Sauerstoff ist also etwas sehr Wichtiges. Wir haben von Wasser gehört, das natürlich auch sehr wichtig ist. Wasser, Sauerstoff, diese winzigen Moleküle spielen wirklich eine... NO habe ich natürlich nicht vergessen, vielleicht wird Ferid später darüber sprechen. Nun zu diesen Bereich, in dem einige Krankheiten mit Sauerstoffmangel verbunden sind, mit Hypoxie, und die Wiederherstellung der normalen Sauerstoffzufuhr alles rückgängig machen kann. Das ist der Fall bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei Krebs, bei der Angiogenese und so weiter. Sehen wir uns das kurz an - ich habe keine Zeit, näher darauf einzugehen. Dieses Projekt leitete ich zusammen mit Claude Nicolau. Das fragliche Molekül, das wir gefunden haben, ist sehr einfach - ITPP Myo-InositolTrisPyroPhosphat. Es wird in einem chemischen Schritt aus einem natürlichen Produkt, der Phytinsäure, gewonnen; Inositol-Hexaphospat erhält man tonnenweise aus Reis, aus Weizen - es ist eine sehr einfache Chemikalie, eine kleine Chemikalie. Wie wirkt es? Ich fasse zusammen: Es handelt sich um einen starken allosterischen Effektor von Hämoglobin. Es bewirkt die Freisetzung von Sauerstoff aus Hämoglobin und roten Blutkörperchen im Blut. Es erhöht die Sauerstoffzufuhr zum hypoxischen Gewebe. Später stellte man außerdem fest, dass es ein moderater Inhibitor der PI3-Kinase und ein Aktivator der Phosphatase P10 ist. Und es wirkt auf große Signalpfade der Tumorgenese. Es handelt sich also um eine Art Doppelwirkung durch Sauerstoff und durch PI3K. Wir wissen nicht genau, was hier die Henne ist und was das Ei, vielleicht wirken sie parallel. Aber lassen Sie mich Ihnen Resultate zeigen. Der Mechanismus ist natürlich etwas sehr Aufregendes aber die Resultate stehen wohl an erster Stelle. Wie steht es mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen? Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind häufig mit Sauerstoffmangel verbunden, insbesondere die kongestive Herzinsuffizienz. Hieran hat Professor Colucci in Boston geforscht. Er untersuchte die Erhöhung der Belastbarkeit durch eine ITTP-Behandlung bei Mäusen, die eine schwere Herzinsuffizienz erlitten hatten. Es geht um die Wildmaus; sie läuft ungefähr 400 Meter. Dann behandelt man die an Herzinsuffizienz leidenden Mäuse mit ITTP. Die beeinträchtigten laufen etwa 200 Meter, man behandelt sie mit ITTP und sie laufen ebenso gut wie jede Wildmaus oder besser. In dieser von Sport geprägten Zeit sollte ich vielleicht hinzufügen, dass normale Mäuse, wenn sie damit gespritzt werden, viel besser laufen als vorher. Es gibt hier also einige interessante Anwendungsmöglichkeiten. Die Wirkung hängt von der Menge ab, aber das ist ganz normal. Wie steht es mit der Onkologie? Für mich ist das am interessantesten: die Antitumorwirkung von ITPP. Es gibt einige repräsentative klinische Studien, die über Verdauungstrakttumore durchgeführt wurden, über hepatozelluläre Karzinome (HCC) und über Pankreaskarzinome. Einige Resultate. Sehen wir uns die Entwicklung eines Lebertumors an. Das ist die Kontrollgruppe; Ratten, denen ein Hepatom implantiert wurde. Sie starben alle innerhalb von sieben Wochen. Dann nimmt man eine andere Gruppe, eine andere Kohorte, die mit Doxurubicin behandelt wird. Sie sterben innerhalb von elf Wochen. Und dann behandelt man sie mit ITTP nach einem Regime, auf das ich aus Zeitmangel nicht eingehen kann: Sie überleben, ihre Tumore verschwinden vollständig. Eradikation implantierter Lebertumore...das sind Tumore im Frühstadium. Ich habe keine Zeit, auf alle Einzelheiten einzugehen, aber ich wollte Ihnen das zeigen. Das ist nur der Überlebensindex. Wie Sie hier sehen, haben sie...hier sehen Sie, dass eine aus Gründen gestorben ist, die wahrscheinlich nichts mit ITTP zu tun hatten. Alle anderen überlebten bis zum Ende ihres normalen Rattenlebens, wenn ich das so sagen darf. Die Überlebensrate verbessert sich also ganz erheblich. Wie steht es mit Bauchspeicheldrüsenkrebs? Das war jetzt die erste Studie, und auch die folgende wurde von Marc Aprahamian in Straßburg durchgeführt. Hier sehen Metastasen, die Kontrollgruppe; viele Metastasen, Lebermetastasen eines Pankreastumors. Nach 70 Tagen Behandlung mit ITPP... Tag 70: keine Metastasen mehr da...manchmal ist vielleicht noch ganz wenig vorhanden. Wenn man es absetzt, kommen sie langsam zurück. Entweder deshalb, weil die Behandlung zu kurz war oder vielleicht die Dosis zu niedrig. Das wissen wir noch nicht; es sind noch viele Experimente durchzuführen. Das Interessanteste aber ist: Wenn man zusätzlich zu dieser Monotherapie, durch die sich die Überlebensrate bereits erhebliche verbessert... wenn man nun den normalen chemotherapeutischen Wirkstoff Gemcitabin hinzufügt, dann sind die Resultate frappieren. Hier sind sie. Bei der niedrigen Dosis Gemcitabin, also 12,5 Milligramm pro Kilogramm, erzielt man gute Resultate. Mit 25 bzw. 50 Milligramm pro Kilogramm ist keines der behandelten Tiere gestorben. In diesem Fall scheint es also keinen krebsbedingten Tod in der mit dem kombinierten Regime behandelten Gruppe gegeben zu haben. Es führt zur Eradikation der Pankreastumore. Wenn man weiß, was Pankreastumore sind und wie unmöglich es heutzutage ist, etwas dagegen zu tun... wenn sich das auf den Menschen übertragen lässt, dann stehen wir vor einem riesigen Schritt. Fassen wir einige der Resultate zusammen. Im Bereich der Onkologie haben wir einen zunehmenden pO2 - Sauerstoffpartialdruck - in Tumoren. Die normalen Faktoren, die ich für hypoxische Fälle angegeben habe - HIF-1alpha, VEGF, Caspase-3 und so weiter - werden in normalem Gewebe auf ihre normalen Werte reduziert. Das Tumorwachstum wird stark gehemmt. Das gilt für das, was ich Ihnen gezeigt habe; außerdem für Darmkrebs und Melanome. Die Metastasen werden zum Verschwinden gebracht. Im Herz-Kreislauf-Bereich haben wir haben gesehen, dass die Belastbarkeit stark verbessert wird. Und die klinische Entwicklung bei Krebs - die Phase-I-Studie mit gesunden Teilnehmern wurde abgeschlossen. Die Phase II/IBIIa-Studie ist in Vorbereitung, in einer großen Stadt in einem kleinen Land nicht weit von hier. Kehren wir zu unserem Hauptthema zurück - supramolekulare Chemie. Wir haben etwas über molekulare Wiedererkennung gelernt. Wenn man weiß, was bei der molekularen Wiedererkennung vor sich geht, verwendet man sie für die Entwicklung von Objekten, die dadurch, dass sie sich wiedererkennen bzw. zusammenkommen, eine besser organisierte Einheit hervorbringen. Anders ausgedrückt: Man versucht, Systeme zu schaffen, die sich auf der Basis dessen, wie man die sich zusammenfügenden Teile konstruiert hat, selbst organisieren. Es ist spontan, aber man will es kontrollieren, man will es nicht nur auf einen Versuch ankommen lassen - spontan, aber informationsgesteuert. Das wurde in vielen, vielen Fällen durchgeführt. In den vergangenen 15 Jahren entstand eine ganze Chemie, die versucht, künstliche Gebilde auf der Grundlage dessen zu errichten, dass man den richtigen Ziegel herstellt, den richtigen Zement zum Zusammenfügen benutzt, Wechselwirkungen, und das Ganze auf kontrollierte Weise laufen lässt. Das waren selbstorganisierende Chemikalien und geplante chemische Ensembles. Man informiert das System, man programmiert es - was bedeutet, dass die Chemie sozusagen auch eine Informationswissenschaft ist, eine Wissenschaft, in der man versucht, informierte Materie zu erhalten. Doch es gibt noch einen weiteren Ansatz, der auf der Grundlage einer anderen Überlegung entstand, nämlich: Warum lässt man nicht das System ebenfalls auswählen, was es benötigt, um sich selbst zu aufzubauen? Das bedeutet, man benötigt Diversität und Dynamik - Diversität, um eine Auswahl zu haben und Dynamik, um Erkundungen anstellen zu können. Das führt dann zu folgender Idee: Man möchte die Chemie untersuchen, die beim Aufbau des Objektes selbst dynamisch ist - das wird gleich klar werden. Dies eröffnet die Möglichkeit, dass das System in der Lage ist, sich anzupassen, dass man möglicherweise über eine Chemie verfügt, die auf das Geschehen ringsum reagiert: Was man hinzufügt, was man entfernt, was sich an physikalischen Reizen oder klinischen Effektoren ändert. Das ist eine adaptive Chemie. Tatsächlich war das schon immer so. Die supramolekulare Chemie ist ihrem Wesen nach eine dynamische Chemie, da nichtkovalente Wechselwirkungen ziemlich schwach sind. Die Dinge kommen zusammen, fallen auseinander, kommen zusammen, fallen auseinander. Das ist also eine dynamisch nichtkovalente Chemie, die sozusagen normal ist, etwas im Wesentlichen Eingebautes. Man kann aber auch versuchen, das auf Moleküle zu übertragen - diese Dynamiken in Moleküle einzubringen, von denen man normalerweise nicht möchte, dass sie auseinanderfallen; man möchte, dass sie stabil sind. Aber vielleicht winkt etwas Besonderes, wenn sie auseinanderfallen können. Und das ist eine dynamische kovalente Chemie, die man durch die Verwendung reversibler kovalenter Bindungen einführen kann. Wenn man jetzt beide Teile unter derselben Überschrift zusammenfügt, kann man sie zum Beispiel konstitutionell-dynamische Chemie nennen. Das ist ein etwas langer Name, aber er bedeutet, dass es sich um eine Chemie handelt, deren Dynamik sich in dem Objekt befindet, das man untersucht - keine Bewegungen, keine Reaktionsdynamik, sondern konstitutionelle Dynamik. Und das ermöglicht natürlich, wie ich schon sagte, eine Anpassung durch Variationen im Aufbau. Damit Sie sich das besser vorstellen können, zeige ich Ihnen, was geschehen kann. Was bringt uns das? Zunächst einmal ermöglicht es die Erzeugung von Diversität, denn all diese Dinge laufen herum, sie trennen sich, sie verbinden sich erneut - und das ermöglicht eine Auswahl. Es verschafft einem vielleicht neue Möglichkeiten, biologisch aktive Substanzen, dynamische Nanostrukturen und vielleicht auch dynamische Materialien nachzuweisen. Ich will nur die Forschung nach biologisch aktiven Substanzen darstellen und erläutern, was man mit dynamischen Materialien anstellen könnte. Wir sprachen über den Schlüssel und das Schloss. In einer gestalteten Chemie will man den zum Schloss passenden Schlüssel finden, nur einen. Es ist fantastisch, wenn man dazu in der Lage ist, aber man muss wissen, wie das Schloss aussieht, man muss es analysieren, man muss den richtigen Schlüssel finden, er muss passen und so weiter. Das kann viel Zeit in Anspruch nehmen. Die andere Herangehensweise besteht darin, zu sagen - und hier vereinfache ich stark: Stellen wir eine Million Schlüssel her, wir probieren sie alle aus, und wenn wir Glück haben, passt einer mehr oder weniger. Und wenn man einen findet, der mehr oder weniger passt, dann wird die Medizin, wird die Chemie ihn weiterentwickeln und verbessern. Doch das ist natürlich alles andere als zufriedenstellend. Man versteht nichts, aber man verlässt sich auf den Zufall. Doch warum sollte man die beiden nicht kombinieren? Die Kombination der beiden Herangehensweisen besteht darin, nur Fragmente herzustellen, keine ganzen Schlüssel - man untersucht nur Fragmente. Das wird jetzt deutlich: Man hat Komponenten, Fragmente, die sich durch diese funktionale Gruppe, den schwarzen Punkt an ihrem Ende, aneinander anheften können. Die Fragmente weisen unterschiedliche Formen, Funktionalitäten etc. auf. Wenn man sie jetzt mischt, erhält man alle möglichen Kombinationen. Anders ausgedrückt: Man schafft eine dynamische, kombinatorische Bibliothek, in der sich alle Objekte ständig miteinander verbinden, trennen, verbinden, trennen. In anderen Worten...ich nenne das auch eine virtuelle Bibliothek. Man hat Zugriff auf alle Kombinationen, auch wenn sie unter bestimmten Bedingungen nicht da sind. Was können wir damit anstellen? Man könnte sagen: Das ist ein schreckliches Gebräu, ich werfe es weg. Doch es verfügt über zahlreiche Möglichkeiten. Wenn man einen Rezeptor hinzufügt, dann verrät uns das Massenwirkungsgesetz des Herrn Le Chatelier, dass dieser Rezeptor herausfindet und thermodynamisch bindet, was am besten zueinander passt. Es findet also eine Auswahl statt, in anderen Worten: Das Schloss übernimmt selbst die Aufgabe, sich seinen Schlüssel zusammenzubauen. Das sieht natürlich im Wesentlichen wie ein Wundermittel aus - es gibt keine Wundermittel, doch aufgrund einiger Statistiken und so weiter...ich habe keine Zeit, darauf einzugehen. Doch das Prinzip sollte thermodynamisch funktionieren. Lassen Sie mich das verdeutlichen. Es wurde zur Entwicklung von Enzyminhibitoren verwendet, auch von synthetischen Substraten für Rezeptoren, biologische oder synthetische. Ich gebe Ihnen eine Beispiel für ein Enzym. Nehmen wir die Carboanhydrase, bei der es sich um ein sehr wichtiges Enzym handelt. Es wandelt CO2 und Wasser in Kohlensäure um. Hier ist das aktive Zentrum sehr vereinfacht dargestellt. Zinkzentrum, wasserabweisende Wand. Sehr starker Inhibitor, der sich an das Zink und an die wasserabweisende Wand bindet. Nichts hier ist wirklich reversibel, aber man könnte versuchen, eine dieser reversiblen kovalenten Bindungen einzubringen, ein Imin, hier vielleicht. Wenn das die stärkste Wechselwirkung ist - auch das ist eine sehr starke Wechselwirkung -, dann ist vielleicht die mit der Wandlung des Amids in ein Imin einhergehende Störung nicht so stark. So lautet die Hoffnung. Und dann erstellt man eine dynamische Bibliothek von Iminen. Man nimmt vier Imine, drei Aldehyde. Man sorgt dafür, dass man ein Sulfonamid hat und stellt sicher, dass man hier Benzylamin hat. Das ergibt dreimal vier, also zwölf Kombinationen, zwölf Bestandteile. Einer von ihnen, dieser hier, unten rechts, kommt dem sehr starken Inhibitor am nächsten. Welche Erwartungen hat man? Man erwartet, dass man in Abwesenheit von Carboanhydrase eine Mischung aus allen zwölf erhält. Und in Anwesenheit von Carboanhydrase, wenn man glaubt, dass das, was man gerne hätte, funktioniert, sollte man den verstärken, der sich am besten bindet, in anderen Worten: diesen Burschen hier. In der Tat - hier werden nur zwei der zwölf Komponenten dargestellt - gibt es in Abwesenheit von Carboanhydrase keine CA. Wenn man den, nach dem wir suchen, mit einem anderen vergleicht, den wir als einen Komponenten teilen - natürlich ist dieser hier verstärkt, dieser sollte zurückgehen, natürlich. Tatsächlich ist die Carboanhydrase hier abwesend, und in Anwesenheit von Carboanhydrase gibt es jetzt diese enorme Differenz, was bedeutet, man hat eine Regulierung nach oben bzw. eine Verstärkung dieser Komponente, die am besten passt. Das zeigt, dass es möglich ist, dass es funktioniert. Es wurde bereits auf andere Dinge angewandt, etwa auf die Bindung von Zucker an Lektin wie Concanavalin A, oder auf die Inhibitoren der Acetylcholinesterase und auf andere Enzyme. Zum Abschluss möchte ich Ihnen ein Beispiel für dynamische Materialien geben. Dynamische Materialien - was für eine blöde Vorstellung! Will man wirklich Materialien herstellen, die auseinanderfallen? Wenn mein Hemd daraus gemacht ist, stehe ich nicht sehr lange hier. Wozu sind sie also gut? Ich habe nicht genug Zeit, näher darauf einzugehen, aber lassen Sie mich zunächst zusammenfassen, wofür das gut sein könnte. Wenn wir als Material ein Polymer in Erwägung ziehen, was natürlich normalerweise ein sehr bedeutendes Material ist, dann könnten wir daran denken, Dynamere herzustellen, dynamische Polymere. Die können entweder supramolekular sein; in diesem Fall ist die Dynamizität, wie wir sehen werden...sie ist im Wesentlichen präsent. Oder molekular kovalent, wobei die Verbindungen zwischen den Bausteinen des Polymers reversibel sind. Man könnte auch daran denken, das auf Analoga biologischer Polymere zu erweitern. Das wurde in all diesen Fällen verwirklicht, doch mit Blick auf die Zeit Biodynamere wurden also verwirklicht, und man kann - in aller Kürze - eine Art dynamischer Analoga von Nukleinsäure herstellen, indem man Residuen aneinander bindet - das ist eine Nukleinbase - indem man sie aneinander bindet und dann in bestimmte Bedingungen versetzt, die zum Beispiel eine bestimmte Base bzw. Kombination verstärken oder auswählen. Dynamische Peptoide, in die man Iminbindungen einbringt, CN-Doppelbindungen, und dann macht man die Kette dynamisch. Oder Glykodynamere, bei denen man Zuckerresiduen durch reversible Bindungen kombiniert, was die Zuckerkette ebenfalls dynamisch macht. Im Hinblick darauf, was viele meiner Vorredner hier bereits gesagt haben, möchte ich ihnen aber auch zeigen... werfen wir einen Blick auf jene Kategorie von Polymeren, die supramolekular sind. Was sind normale Polymere? Normale Polymere - man nimmt ein Monomer und kondensiert es. Man bindet diese Monomere durch chemische Reaktionen aneinander, kationische Polymerisation, ionische Polymerisation, radikalische Polymerisation. Und das ist es, was wir haben; das ist das Material. Die Idee entstand im Jahr 1990, als wir mit den ersten Arbeiten auf diesem Gebiet beschäftigt waren - dass man auch dann in der Lage sein sollte, supramolekulare Polymere herzustellen, wenn die Verbindungen zwischen den molekularen Komponenten durch nichtkovalente Wechselwirkungen hervorgerufen werden. Das bedeutet, man verwendet ein Monomer, das über eine Wiedererkennungsgruppe am Ende verfügt, etwa ein Diamid oder Pyridin, und ein weiteres Monomer, das ebenfalls über eine Wiedererkennungsgruppe verfügt; das sind dann Eurosile. Dies hat ein Wasserstoffbindungsmuster, Donor-Akzeptor-Donor. Und das Gegenstück dazu ist Akzeptor-Donor-Akzeptor. Wenn man das alles mischt, sollte DAD mit ADA interagieren, indem drei Wasserstoffbindungen gebildet werden. Und man kann tatsächlich eine Kette erhalten, eine supramolekulare polymere Hauptkette, bei der die Kohäsion von drei Wasserstoffbindungen zwischen den momomeren Komponenten bereitgestellt wird. Nur um Ihnen zu zeigen, dass etwas geschieht: Das ist ein Festkörper, das ist ein Festkörper, und das ist ein Flüssigkristall mit einer sehr breiten Flüssigkristall-Energiedomäne von etwa 20 bis 250 Grad - was ebenfalls ziemlich einzigartig ist. Warum ich Ihnen das gezeigt habe? Zunächst deshalb, weil der supramolekulare Polymer, nachdem er von klassischen Polymerchemikern unterschiedlich aufgenommen worden war, mittlerweile allgemein akzeptiert ist, sehr weit entwickelt...er wurde von vielen Personen rund um den Globus entwickelt. Ich muss noch erwähnen, dass die dynamische kovalente Chemie auch in der Gruppe von Jermy Sanders in Cambridge sehr weit entwickelt wurde. Und die supramolekularen Polymere wurden auch in jüngerer Vergangenheit entwickelt, durch die Gruppe Bert Meijer und viele andere, besonders aber durch Bert Meijer in Eindhoven. Warum zeige ich ihnen das? Weil es zu etwas geführt hat, das...wissen Sie, wenn man zwanzig Jahre lang an einer bestimmten Sache gearbeitet hat, dann glaubt man: Gut, alles ist erledigt. Was geschah also? Das sind die Fasern, die sie bilden. Im Oktober 2013, also 23 Jahre nach unserer ersten Veröffentlichung auf dem Gebiet supramolekularer Polymere, die das Gebiet bekanntmachte, erhielt ich eine E-Mail von einem kleinen Unternehmen, in der stand: Wir haben dieses Konzept supramolekularer Polymere zur Entwicklung biokompatibler Polymere verwendet. Und was haben sie damit gemacht? Sie stellten kardiovaskuläre Implantate her, für kleine Kinder mit schweren angeborenen Herzfehlern, die meistens durch künstliche/normale Polymere oder Gewebe tierischen Ursprungs korrigiert werden. Durch dieses Unternehmen, Xeltis - ich befinde mich im Zusammenhang mit Xeltis nicht in einem Interessenkonflikt...andererseits muss ich eine Bemerkung loswerden: Wir sollten nicht vor Interessenkonflikten zurückschrecken, also Geld damit verdienen. Geld verdienen ist kein Problem; es hängt nur davon ab, wofür man es verwendet. Ich glaube das wird heutzutage ein bisschen übertrieben mit den Interessenkonflikten. Ich denke, wir müssen uns auch um die Technik kümmern und versuchen, sie zu entwickeln und zu guten Zwecken, für gute Ziele einzusetzen. Xeltis entwickelte also diese supramolekulare Polymere. Nicht genau jene, die wir ursprünglich gemacht hatten, sondern eher die, die Bert Meijer vor kurzem herstellte. Aber sie mussten sie natürlich entwickeln, die fallen nicht einfach vom Himmel. Sie sind biologisch abbaubar, denn natürlich sind supramolekulare Polymere von Natur aus biologisch abbaubar, denn die Moleküle können auseinanderfallen und sich neu bilden. Folgendes geschah: das erste Mal am Menschen - hier ist Professor Leo Bokeria vom wissenschaftlichen Bakulev-Zentrum für kardiovaskuläre Chirurgie in Moskau. Ich kannte ihn nicht. Er ist ein sehr berühmter Herzchirurg, ein pädiatrischer Herzchirurg. Das wissenschaftliche Zentrum ist ein fantastisches weltweites Zentrum - das habe ich alles erfahren. Ich habe ihn in Zürich getroffen. Er hat das zum Beispiel in Dominika implantiert; sie hatte einen sehr schweren angeborenen Herzfehler. Und jetzt ist sie putzmunter. Daran kann man auch sehen, dass man unmöglich wissen kann, was geschieht. Um das fertigzubringen, musste man zuerst die Idee der supermolekularen Polymere vorschlagen. Dann muss man das entwickeln. Dann muss jemand sagen: Oh, das ist vielleicht interessant für biokompatible Polymere. Dann muss man das entwickeln. Man muss das Geld zur Gründung des Unternehmens aufbringen. Man muss den Chirurgen finden, der bereit ist, das Ganze auszuprobieren, natürlich nach den Tierversuchen. All diese Dinge sind so schwer vorherzusagen, dass ich glaube - und ich bin nicht der einzige in diesem Saal; es gibt so Viele, die das Gleiche erzählen können -, dass manchmal viele Jahre vergehen; es ist sehr schwer vorherzusagen. Und die Grundlagenforschung steht am Anfang. Doch all die Techniker danach, all die erfindungsreichen Menschen, die für die Anwendungen verantwortlich sind - häufig zollt man der Technik nicht genug Anerkennung, den Leuten, die später für schrittweise Verbesserungen sorgen... die NMR-Geräte, die uns Kurt Wüthrich vorgestellt hat. Natürlich sind die Grundsätze fundamental - jene, mit denen man den großen Fang macht, die nach Stockholm führen; ohne das bekommt man auch den Rest nicht. Doch diese Maschinen, die es heute gibt - man braucht all diese Techniker; man braucht all diese Menschen, die sich den Kopf zerbrechen, um schließlich die Maschine herzustellen. Und ich glaube, wir sollten auch das anerkennen, was die Techniker tun. Ich fasse zusammen. Diese Chemie, die konstitutionell-dynamische Chemie, führt in die Chemie eine Art Paradigma ein: Auswahl. Chemische Systeme, die ihre Komponenten auf der Grundlage von Wechselwirkungen auswählen. Durch Reaktion auf den Druck - sozusagen - interner Faktoren, etwa von Anpassungen und internen Wechselwirkungen. Oder externen - in vielen Fällen wahrscheinlich interessanter: Darunter sind Wärme, Licht als physikalische Reize oder Protonen, Wasser - welche chemischen Effektoren auch immer dazu geeignet sind, die Aufgabe zu erledigen. Das führt zu einer möglichen Adaption, zur Herstellung adaptiver Systeme, adaptiver Materialien. Warum sollte man da nicht von adaptiven Medikamenten träumen? Sie nehmen einfach einige Komponenten ein, und ihr biologisches Zentrum stellt sich zusammen, was es braucht. Ich halte das für ein bisschen kompliziert, da wir nachweisen müssen, dass keine der Kombinationen toxisch ist. Damit will ich Ihnen zeigen, dass wir uns bei der Entwicklung der Chemie hin zu immer komplexeren Zuständen von Materie immer noch ganz am Anfang befinden. Wenn ein Chemiker einen biologischen Organismus betrachtet, nicht nur einen biologischen, sondern einen denkenden Organismus, dann wissen wir, dass wir bescheiden sein müssen, wir wissen, wie viel noch zu tun ist. Andererseits wissen wir, dass all die denkenden Organismen, die in diesem Saal sitzen, aus Molekülen aufgebaut sind. Letztlich haben wir es auf der Grundlage dessen zu erklären, was molekulare Systeme mit zunehmender Komplexität tun. Diese Selbstorganisation der Materie, die natürlich auf die Gesetze unseres Universums zurückzuführen ist - ich sehe dort den Physiker sitzen, ich habe seinen Vortrag gehört; die grundlegenden Gesetze des Universums, das ist natürlich Physik. Doch warum führten diese grundlegenden Gesetze zu jener Art von Dingen, die hier sitzen? Das ist schon schwieriger zu verstehen. Vielleicht ist es reiner Zufall, aber es geschieht. Manchmal sage ich...lassen Sie mich nur Eines dazu sagen: Die Physik verhält sich zur Chemie wie die Gesetze der Akustik zu einer Symphonie von Beethoven. Die Gesetze der Physik sind nötig für die Musik, aber sie enthalten nicht all die Musikstücke, die man aus ihnen schaffen kann. Oder wenn Picasso ein Gemälde malt: Die Farben sind schon da, doch das Gemälde ist ein Ausdruck, ein ganz bestimmter Ausdruck von ihnen. Tut mir Leid für die Physiker. Also: Molekulare Chemie, supramolekulare Chemie - sie entsteht daraus, ohne Moleküle gibt es keine supramolekularen Einheiten - und man versucht, sie zu entwickeln. Dann versucht man, sie mit Dynamik zu versehen, und man erhält so etwas wie diese dynamische Chemie, die Vielfalt erzeugt. Und ich hoffe, dass...ich glaube, das ist ein bedeutendes Fachgebiet für die Zukunft: für eine Entwicklung, bei der immer mehr Teile der Chemie diese Eigenschaften der Selbsteinstellung erwerben; Selbstorganisation; die Herstellung komplexer Einheiten auf der Grundlage ihrer Bausteine, der Art ihrer Wechselwirkungen, natürlich mit emergenten Eigenschaften auf jeder Komplexitätsebene. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Ich hoffe, dass Sie alle einen Beitrag leisten. Vielen Dank. Ende.

Jean-Marie Lehn (2014)

Towards Adaptive Chemistry

Jean-Marie Lehn (2014)

Towards Adaptive Chemistry

Abstract

Supramolecular chemistry lies beyond molecular chemistry. It aims at implementing highly complex chemical systems from molecular components held together by non-covalent intermolecular forces and effecting molecular recognition, catalysis and transport processes.
A further step consists in the design of systems undergoing self-organization, i.e. systems capable of spontaneously generating well-defined functional supramolecular architectures by self-assembly from their components, thus behaving as programmed chemical systems.
Supramolecular chemistry is intrinsically a dynamic chemistry in view of the lability of the interactions connecting the molecular components of a supramolecular entity and the resulting ability of supramolecular species to exchange their components. The same holds for molecular chemistry when the molecular entity contains covalent bonds that may form and break reversibility, so as to allow a continuous change in constitution by reorganization and exchange of building blocks. These features define a Constitutional Dynamic Chemistry (CDC) on both the molecular and supramolecular levels.
CDC takes advantage of dynamic constitutional diversity to allow for variation and selection in response to either internal or external factors to achieve adaptation.
The implementation of selection in chemistry introduces a fundamental change in outlook with respect to the usual molecular chemistry. The combination of dynamics and reversibility with constitutional and structural diversity points towards the emergence of Adaptive and Evolutive Chemistry.
Illustrations from applications of this approach to biochemical systems will be given.


- Lehn, J.-M., From supramolecular chemistry towards constitutional dynamic chemistry and adaptive chemistry, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 151.
- Lehn, J.-M., Perspectives in Chemistry – Steps towards Complex Matter, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2836-2850.

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