Barry Marshall (2014) - Man vs. Helicobacter – The past 50,000 years and the next 50

The epidemiology of Helicobacter pylori continues to be an area of discovery and controversy in the 21st century. The transmission of this bacterium from mother to child allows Helicobacter DNA to mimic the evolution of maternal mitochondria DNA

I can't see myself on the screen but I hope you've noticed that I'm wearing a tie which has helicopters! So if you can't say helicobacter you can say helicopters, it's near enough. I just start off with a picture of Perth Western Australia taken from the hill next to the University of Western Australia. I hope you can all visit Perth Western Australia one day. It's got a very lovely climate and people say, what's Perth like? I say it's like Los Angeles in 1950. So we do have got plenty of technology but we've still got plenty of space and as you can see very, very clean environment and healthy environment there. So not a great place to practice medicine because people in Western Australia just seem to be so healthy. I'm having a harder and harder time each year finding patients. So most of our helicobacter research these days is done by hatching helicobacter samples out of -80 and looking at their genome. But I think we are probably like that in most countries now with infectious disease research. It's appropriate to talk about the association between Alfred Nobel and helicobacter. You may not know it but if you read his biography, you'll see that he spent his whole life complaining about stomach complaints. No matter where he went he always stayed in the best hotel and then grumbled about the quality of the meals the whole time. And then if he had any spare time he would take one of the health cures that was available in Europe. For instance he would be going to the radioactive springs in Poland or somewhere. And was always trying to figure out what was wrong with himself. During most of his life this is a quote from his biography he suffered from poor health. Complained of indigestion, headaches and spells of depression. Nobody could figure out what was wrong with him. And everyone said well he must be simply overworked or under severe mental stress. But of course obviously Nobel was one of these people that thrived on stress. So it's a bit unfair in this tradition of medicine over the past couple of hundred years, that is whenever your doctor can't figure out what's wrong with you, he's going to blame it on mental stress. And so occasionally people say to me, "Well, Doctor Marshall you know everything has been discovered in medicine. Where's the next Nobel Prize coming from in clinical medicine? And I say, "Well if ever you go to your doctor and he tells you that your illness is caused by stress, well then you say to yourself, if I can't figure out the real cause obviously there's a Nobel Prize there." Because it's a common ailment which is totally undiagnosed. And we could actually list half a dozen of these within a few seconds. And I don't suffer from migraine headaches anymore but that was always an obvious one for me that migraines, everyone used to say, were caused by stress. And we heard a little bit about inflammatory bowel disease colitis and I can tell you that twenty years ago and even today a lot of people would still say this is aggravated by stress. And of course there's no evidence based to this. It's just a tradition. So Alfred Nobel, like most of the people on the earth, he was probably infected with helicobacter, and the only way you could actually diagnose an ulcer in the 19th century was if you died of it and had a post-mortem. Or perhaps you had a hematemesis and someone would say, there's blood coming up and maybe we could do some primitive kind of surgery. So it took Alfred Nobel, well he started the Nobels and it was more than a hundred years after that before everybody could have a Nobel Prize and say now we know what's wrong with you, Mr. Nobel. Of course he died from angina, cardiovascular disease, atheriosclerosis because people who had stomach problems like ulcers were told to eat a bland diet. So everything they were eating was boiled in cream. They'd be eating white bread, boiled fish, eggs, butter and cream their whole life. And so if you actually find people with a history, a lifelong history of peptic ulcer disease, maybe someone's father that you know about had peptic ulcer, quite often they actually died from cardiovascular disease which was probably related to the very, very poor diet that they would have to have to keep their ulcer under control, supposedly. Now on his 42nd birthday in 1979, Doctor Warren who's a pathologist, had a look down his microscope and thought he saw something there, perhaps bacteria. So he did a silver stain. Silver stains are a bit like developing a film: They put the black silver around bacteria and can show them up very well. So what you can see here is a picture of the gastric mucosa that Warren saw and we'll talk about how this demonstrates the physiology in a second, but these blank areas here would probably be the mucus which is a carbohydrate and peptide protein gel matrix. And so the acid and everything is miles away from these cells. So these are the epithelial cells and if you see, if you were looking there at the mucus layer really the luminal stomach is going to be over here somewhere, probably ten or twenty cell depths. So when you see images in your text books of the gastric mucosal barrier you just realise it's an artist impression, just so that it fits on the page. Because there's an awfully large layer of mucus between the pH of 2 which is the acid and the helicobacter in the cells down here. So when we look at this you can see how the helicobacter pylori is sticking around the epithelial cells and it is attracted to the tight junctions of the epithelial cells. And you can see how many of them there are. There are probably 10^9 or 10^10 organisms, a massive number of organisms adhering to the gastric mucosa. There is nowhere else on the human body that you have this number of microbes intimately attached to epithelial cells. If you look at a biopsy of the colon, you know the colon is full of faeces which is the pure bacteria. You will not see any of these kind of bacteria sticking to the epithelial cells in a person, it's uncommon. So usually if you get this kind of infestation either you are going to fight it off and get rid of it in an acute illness or it's going to take over and kill you. In other words, that would be an unsuccessful strategy for a bacterium. So the most successful strategy is to somehow develop a symbiotic or almost symbiotic relationship with the human and stay there for the rest of your life. So that's our H-pylori. Now people with helicobacter, this is what led to our main interest and obviously successful funding etc., was that we noticed it was associated with peptic ulcers. This is a picture of the stomach, duodenum and stomach there. So the two ulcers that we were taught were different kinds of ulcers because the younger people got a duodenal ulcer and older people got gastric ulcers. But in fact the histology is rather similar. Here's a duodenal ulcer with a bleeding vessel in the base, so you can bleed to death suddenly from a duodenal ulcer. And here's a gastric ulcer and the thickness of the gastric wall is about 10mm, maybe 7, 8, 9, 10mm and the depth of that ulcer is probably about 7mm already. So you can see that a gastric ulcer could eat all the way through, perforate through and you would develop peritonitis and die probably within twentyfour hours if you were not managed and treated. So that's what we are talking about initially with peptic ulcers. So Warren and I got together and we couldn't initially see any association with these bacteria. He had a number of biopsies and I looked at the patients who had supplied these biopsies and they had all kinds of things wrong with them. So we devised a prospective study in which we would take samples. I would send him the biopsies and I wouldn't know whether the patient had helicobacter because you could not tell by looking in the stomach whether somebody had helicobacter or not. Lots of people had slightly red stomachs. And so we did a prospective study and what I did as I was doing the endoscopies was to record a rough idea of what the main diagnosis was in that person when we looked at them through the endoscope. And this was 1982. And we did a hundred patients and you'll see that when Warren looked at the biopsies he found 58%. So in patients at Royal Perth Hospital half of them or more seemed to have these bacteria. And then if we looked at the different diseases and the percentage of bacteria, the one that stood out amazingly was actually duodenal ulcer. So here you see 13 patients, all 13 had the bacteria 100%, 58% in the controls and the p-value here is 0.00044. I think that was a Fisher's test. I can warn you right now that if ever you try to publish a paper with 100% in it, in clinical medicine, it would be rejected. If I was reviewing it I would not believe it. So I tell my PhD students if you got something with 100%, first look for a mistake in your calculations. And that is the most common reason. You forgot about one, you excluded somebody. Second, look very, very hard at your dataset. See if you can find one that's going the other way, so at least you are 95%. Because very hard to accept 100% either way in medicine. However we did have 100%, so maybe that was going to cause me difficulty having this paper accepted. But you see in gastric ulcer 22 or 77%, so here's a paradox. You've got a bacteria that lives in the stomach and most of the ulcers are further down in the duodenum. So it was a bit of a puzzle for us, until much later. And so p-values here are pretty exciting. If you look down here, here's something very interesting. Oesophagus abnormal, so the people had gastro oesophageal reflux, acid reflux, heart burn, things like that. Did they have any significant association with H.pylori? No, p-value was 0.996. So being very naive and not a statistician I'm looking, well that's not significant. But, of course, the statistician looks at that and he says, And 0.996 means there's a significant protection, in that if you have helicobacter you are less likely to get acid reflux. So we now know that in a lot of people they have reduced acidity if they have helicobacter. So Dr Warren and I took off on our careers on this type of work. And since then, about ten years later, more people noticed this. And went off on a tangent into another area of gastroenterology saying you should not treat helicobacter, it makes your acid reflux worse. You are better off to keep the helicobacter and we can talk about that this afternoon. So what I'm saying there is that when you publish, if you don't understand some of your data maybe you should leave that out of the table. Otherwise someone will read your data and they will win the Nobel Prize without doing any work. And I can tell you people who did that, the most famous one of course is Albert Einstein. So the rest of it was pretty unremarkable. Just to remember that in the 1980s half the population of Australia or forty percent of adults aged 40 had helicobacter with some variation on that. So today, because most people live in Asia where helicobacter is quite common, overall about half the population of the earth is still infected with helicobacter. And they are still having all these problems. So the question we had then was we were going to submit papers etc. and the question was - would the world accept a new cause for ulcers on the basis of data from only 13 patients? No way! Well it wasn't going to happen because the ulcer treatment business using the previous paradigm was a 5bn dollar industry already for the pharmaceutical companies. So they didn't like the idea of curing a disease, they wanted to treat it. And so that you'd be taking a two or three dollar treatment everyday of your life for ever if you are taking a H2 receptor blocker. And that's what we thought was going to happen. If of course ulcers were caused by stress you couldn't fix that you just had to treat these people. So we did not have a lot of support from pharmaceutical companies. In fact we didn't have support from our colleagues either and it was a bit disappointing for us because we thought we had pretty good data. And we submitted our paper to the local research association and the gastroenterologists said your paper was not accepted for presentation. The number of abstracts continues to increase for this meeting 67 were submitted we could only accept 56. So our paper was in the bottom 20%, one of the worst ones! So of course we were very disappointed about that. But I had the foresight to keep the rejection letter. And I still have that rejection letter and I say to everybody, of course many of your papers will get rejected at least early on in your careers. And you feel very disappointed about this when you put so many months of work into it but keep those rejection letters. Just put them in a brown paper envelope in the bottom of your bedroom dresser. Take it with you during your life and maybe one day you'll be able to show that letter. So if you visit my office I've got it framed on the book shelf there you can have a photograph with it. Actually a number of Nobel laureates will show you their famous rejection letters so you'd be in good company. So here's Warren and I in 1984, this was actually after we published in the Lancet. But we had, this was a comment from the Readers Digest or somewhere that scientists found it hard to accept the teachings of the two Australians. We were completely unknown but it was rather annoying to our professors and our colleagues internationally that we seemed to be supremely confident that our hypothesis was correct. And that is because if you are doing good science you'll be testing your hypothesis as you go. And so you have to think up all the different criticisms that people are going to level at you in scientific meetings and actually try and rule them out before you get there. So you've got other data that you know about. Now what was the other data? Well we looked at the literature, we'd seen a gastric bacteria had been seen before. So initially the question was, were these bacteria unique, Australian bacteria from kangaroos or something, who knows! So we actually did look into that possibility. And we did find that there were many other reports of these bacteria in the international literature going back a hundred years. And one of the best ones we found was Giulio Bizzozero, now he was an anatomist in Europe. He was an Italian but he worked with Virchow or somebody. And he was famous for showing that red cells were derived from nucleated precursors in the marrow therefore the nucleus was important. However, he said guess what else I found? And he wrote a paper on this, acid tolerance spirochaetes live in the dog's stomach. So he was doing some experiments with these dogs, looking at the anatomy. And he could see what he called spirochaetes in the canaliculi of the parietal cells. So he said these bacteria must be acid tolerant or they turn off secretion or both. So years later with hindsight we say he was 100% right. Helicobacter, they are acid tolerant, they turn off acid secretion. There's two ways they do that: ammonia is toxic to the ATPAs, to the Krebs cycle. So they can cut down the energy production in these parietal cells and render them neutral if you like. And also the inflammation they cause in the stomach releases interleukin-1B. And interleukin-1B in the gastric mucosa turns off parietal cells. It's exactly like a proton pump inhibitor in measuring how powerful it is. So that when you first catch H.pylori you get this very florid inflammation in your stomach, it would be bad strategy for you to suddenly develop massive numbers of ulcers and be bleeding all over the place and dying. Because obviously the H.pylori is not going to be perpetuated. So by creating the right kind of inflammation it can turn off acid secretion and so after the first day or so you might not have any symptoms and you won't have ulcers for many, many years later. So a great strategy for helicobacter and quite paradoxical, as I found out. So why is there so much resistance to new ideas in medicine? And Dan Boorstin, the librarian in the US Congress, told us why. He said, "The greatest obstacle to knowledge is not ignorance it's the illusion of knowledge." So don't be put off by the fact that you are trying to solve a problem that other people say is already solved. For instance why are you trying to figure out what kills streptococcus, we have penicillin, haven't we? So that kind of attitude means that if it's the illusion of knowledge someone says, well we don't need to find out the cure for ulcers, we've already got something that turns off acid, people feel fine, what are you complaining about? So there were these false illusions of knowledge, was the previous paradigm, you see. Stress was, as I said, there's no basis for that. Bad diet, whatever that meant. Alcohol, there's a reason for that but it's nothing to do with what you would think. And genetic - now this is a very interesting one which opened a lot of people's eyes, is that peptic ulcers ran in families. And nearly every ulcer patient you saw would say, well you know my uncle has an ulcer and my mother has one on that side of the family. So obviously it's genetic and they'll tell you all kinds of family history about peptic ulcer. But of course if you've got an infectious agent, an environmental agent, that's affecting your family, you are all living in the same area. So if you could take some things like cadmium, in Japan for instance people at some point were living in a little village exposed to cadmium for generations. They would say we've got a genetic problem, we are a little bit mentally retarded in this neighbourhood. Well that could be you know a red herring. So helicobacter was like that, you could see, you catch it off your mother. It's just like being genetic and she caught it off her mother and her mother before, so it runs in the family or in the tribe. People in a certain neighbourhood if they have the same strains they might have the same kind of diseases. So the spectrum of helicobacter disease in Korea is totally different from the spectrum in Europe where people get ulcers. In Korea they probably get no ulcers but they get cancer. So that's, I'm always very sceptical when I hear of things that run in families or genetic diseases. I want to know what the genotype is, I want to see the knockout mouse and the knock-in mouse and proof that there's actually a mutation there that we can identify. And then I'll believe it and until then I say it's environmental. We need to exclude an infectious agent. Just a book I found in the book shop, a second hand book shop recently, it was only a few years old, Alternative Medicine book it was called. And here's the things to protect you from ulcers, a whole food diet whatever that is. Relax, control your stress, get sleep, take regular exercise. So there's still this folklore out there that all these things are important for ulcers. But the only thing you need to worry about or know about is helicobacter. It's very interesting that the chapter on ulcers in the medical books has gone from a hundred and twenty pages to two pages. It's a germ, kill it with antibiotics, end of story. Now if you say well you know this helicobacter is very interesting, I think maybe I'll try to work on that. So as I go through my talk I'll just tell you things that are very weak and poorly done at the moment in helicobacter sciences and one of them is animal models. As you know mice eat, they are coprophagic, their stomach is nothing like a human stomach and yet we are obliged to use mice in most of our animal models. So we are still looking for good animal models for peptic ulcer disease and things like that, for helicobacter. The Mongolian gerbil is not a bad one, people in Asia can use that but we are not allowed to that in Australia. So we are a bit hamstrung in that regard. Particularly in 1984 we had no idea what the model was going to be and in my thesis I did say that we should do experiments on humans, if we couldn't infect any animals. And after frustrating animal research for a year or so I decided that the animal model should probably be me. I was a bit worried about this and a little bit shy about it. And I thought well if I submit this to the ethics committee and they reject my application and say you can't do it, then obviously my research is going to slow down remarkably. I'd be a bit disappointed and probably I would do the thing anyway and then I would be fired. So I decided it would be better if I did not ask the ethics committee and just went ahead and did it! So this is a comic strip very many years later from the Abbott company, they invented Clarithromycin, or Takeda invented it, and that was the first antibiotic useful for helicobacter. So they produced a comic about their products and distributed this to every doctor in the United States. A hundred and fifty thousand copies went out on the day after the FDA approved this treatment in the United States. So in their archives your general practitioner in America might have a copy of this comic. It's rather rare and you'd probably get a hundred dollars for it on e-bay if you find one. So I'm there drinking the helicobacter and my lab tech says Dr. Marshall you are crazy and I wasn't sure what was going to happen. I thought maybe I'd get an ulcer a few years later. But I suffered an acute illness and after 5 - 8 days I had these vomiting attacks. I didn't feel very well, I wasn't sleeping. So I had a mild systemic illness, vomiting and there was no acid in the vomit. So a couple of things clicked at that point. And we had a very nice publication ultimately related to this experiment. And here's Dr. Warren, he's saying "Dr. Marshall your stomach is dangerously inflamed". And I didn't realise how uncomfortable it was to have an endoscopy. So I had a bit of a sympathy then for my patients which I had not had before. And it encouraged me to try to develop some non-invasive tests which was successfully taken up and you can still have these diagnostic tests today. Thanks to me, I hope! So here's my gastric mucosa on day 10 and it is similar to the original photo and you see many helicobacter there. Abnormal epithelial cells adhering to the gastric mucosa there. And if you read my Wikipedia page you'll read the truth and it's that I did not develop a peptic ulcer. I developed a very acute gastritis full of polymorphs and eosinophils. I didn't develop antibodies. And by 14 days the germ had disappeared. Dr. Warren says I didn't look carefully enough I should have taken more biopsies and everything. But as far as I can see the bug had disappeared. So in the natural history of helicobacter is there are a proportion of people, maybe fifty percent or more of infections, that are transient and the bug is initially eradicated by the innate immunity, not something related to antibodies. People who have helicobacter all their life have very high levels of antibodies and it doesn't do any good. So now if that's another area where you would like to do some research, I encourage you to do so because a good animal model and studying the innate immunity is going to tell us how we are going to make a vaccine or get rid of helicobacter without antibiotics. How do they resist acid, I'm going to go super-fast at this point. They make urease enzyme. On this slide you see urea in your gastric juices consuming a hydrogen ion generates ammonium bicarbonate. So that keeps the pH inside the bacteria at 5.5. You can put it in, if you take car battery acid and add some urea to it, dilute it 1:10 you could put helicobacter in there and 30 minutes later that organism is still alive. Whereas a lot of other urease producers would be dead. So we were amazed by the amount of urease in the gastric mucosa and we found that we could take a little biopsy sample and put it in one of these tests. And it would change the pH if the urea was present. So ammonia was generated. So this test is now used all over the world and there are many different varieties of it. But essentially it's a microbiology urease test amplified a few times so that it works on a tissue sample. Just for interest this is what the culture looks like and it takes about 5 days to grow H.pylori. So you could do a non-invasive test then to diagnose H.pylori by giving some urea with an isotope in it. And so this is the urea breath test that I was associated with. It's a sugar bead, got carbon 14 urea precipitated to the outside. And this is actually quite a good anatomical drawing of the gastric mucosa. So here's the epithelial cells and H.pylori is going to be down the bottom of the epithelium. It's not going to be swimming around in the gastric juice, it doesn't really like acid all that much. The other interesting thing is that pH-2 is going to denature urease. So you say well why does the urease test work? You are swallowing all this urease from the bacteria in the mouth but of course that is up here and is de-natured below pH-4. So you don't actually have any urease in the lumen. So you don't really get much of a signal from mouth bacteria that people have been swallowing when you do the breath test. It's really going to be measuring active urease which is in the bottom layer of the mucus. And you can see I've got, that the mucus layer is about 10 cell depths at least, 0.2mm thick. So you get the urease reaction, you are breathing out CO2 ammonia. This is someone swallowing the capsule and doing the breath test 10 minutes. So that test is what you typically have for follow-up after eradication of H.pylori. I was going to talk, in the last two minutes I'm going to skip forward and talk about the epidemiology of helicobacter. We'll skip over the cancer, I could talk about that this afternoon. But this is the interesting thing now as it relates to molecular epidemiology and genomics. So if most of the human race was infected, did helicobacter benefit mankind in some way? Did Stone Age man have an advantage if he had helicobacter? And it's hard to actually figure out what that could be in modern man, it doesn't really make much difference to get rid of it. So there's a couple of interesting things, it does make folic acid. So it seems to me that if you needed fresh vegetables in your diet and it was the ice age, you'd probably be able to migrate much further if you had H.pylori and no fresh vegetables for six months. So that's one theory that's never been tested. The other possibility that's quite interesting is that H.pylori seems to survive in the stomach by putting some negative feedback on your immune system. And it creates apoptosis in mono-nucleus cells by its various toxins. So whereas your immune system is starting to get rid of the H.pylori it then has some negative feedback on the local immune system in the gut to keep the immune system down. It detracts two regulator cells which then are going to mute the immune response. And so there's this data coming out that having helicobacter might protect you from allergies. We understand this new theory, it's been going for 20 or 30 years actually, the hygiene theory. And modern societies everyone is developing allergies to nuts and all kinds of different foods. You are not allowed to take nuts on some planes, I can't remember which airline that is. And things such as asthma and eczema have been rising in western countries. Doubling over the last 30 or 40 years. And so one of the things that's disappeared out of these populations is H.pylori plus worms, probably other infectious diseases as well. So they seem to produce a muting system on the immune system. So that if you've got these, and perhaps helicobacter is one of them, it stops you from being hyperreactive to things in your diet. So maybe if we had H.pylori as we migrated out of Africa 60,000 years ago and went our different ways we were able to take a more diverse diet. And maybe tolerate all kinds of environments more easily if the H.pylori was present. And here's some data, here's from New York City where Martin Blaser looked at children in New York City. And he found that if your child, children with helicobacter, helicobacter pylori zero positivity was significantly inversely associated with current asthma. So children who had helicobacter had about 50% as much asthma compared with the helicobacter negative controls. And the relative confidence intervals were 0.24 - 0.69. And if you had Helicobacter it was inversely related to wheezing, allergic rhinitis, dermatitis, eczema and rash. So there's very interesting data coming out and there are some other studies that show no difference. And so we'll investigate this as we go further on. But it raises the possibility that putting helicobacter or helicobacter antigens back into the human race in some form, maybe a food product even is where we might go in the future and perhaps ameliorate some of this hyperactivity that's developing in western societies in the future. So plenty of interesting work on helicobacter and I'll finish there. Thank you.

Selbst kann ich mich auf dem Bildschirm nicht sehen, doch ich hoffe Sie haben bemerkt, dass ich eine Krawatte trage, auf der Hubschrauber zu sehen sind! Wenn Sie also nicht „Helicobacter” sagen können, dürfen Sie „Helicopter“ sagen, das klingt ähnlich genug. Ich beginne mit einem Bild von Perth im Westen Australiens, aufgenommen vom Berg neben der Universität von Westaustralien. Ich hoffe, dass Sie alle eines Tages Perth in Westaustralien besuchen können. Es hat ein wunderbares Klima. Die Leute fragen: „Wie ist Perth?“. Ich antworte: „Es ist wie Los Angeles im Jahre 1950.“ Wir haben also jede Menge Technologie, doch wir haben auch noch sehr viel Platz, und wie Sie sehen können, haben wir dort eine sehr, sehr saubere Umwelt und eine gesunde Umwelt. Also ist es keine besonders gute Stadt zur Ausübung der ärztlichen Kunst, weil die Menschen im Westen Australiens einfach so gesund zu sein scheinen. Ich finde es von Jahr zu Jahr schwerer, Patienten zu bekommen. Der größte Teil unserer Helicobacter-Forschung ist offenbar, Helicobacter-Proben aus minus 80 Grad zu nehmen und ihr Genom zu untersuchen. Doch ich glaube, das ist jetzt wahrscheinlich die Situation in den meisten Ländern, wenn es um die Erforschung von ansteckenden Krankheiten geht. Es ist angebracht, über den Zusammenhang zwischen Alfred Nobel und Helicobacter zu reden. Sie werden dies vielleicht nicht wissen, aber wenn Sie seine Biographie lesen, werden Sie sehen, dass er sein Leben lang über Magenbeschwerden klagte. Wo immer er hinreiste, wohnte er stets in den besten Hotels und beklagte sich dann ständig über die Qualität des Essens. Und wenn er die Zeit dazu hatte, machte er eine der Gesundheitskuren, denen man sich damals in Europa unterziehen konnte. Er ging beispielsweise zu den radioaktiven Quellen in Polen oder irgendwo sonst hin, und er versuchte die ganze Zeit herauszufinden, was mit ihm nicht in Ordnung war. Er klagte über Verdauungsstörungen, Kopfschmerzen und Anfälle von Depression. Niemand konnte feststellen, was mit ihm nicht stimmte. Und alle sagten, er müsse halt einfach überarbeitet sein oder unter großer seelischer Belastung stehen. Doch Nobel war natürlich einer von den Leuten, die unter Stress aufblühen. Also ist es in dieser Tradition der Medizin, über die letzten paar hundert Jahre, ein wenig unfair: Das heißt, wann immer der Arzt nicht sagen kann, was einem fehlt, gibt er die Schuld seelischem Stress. Und daher sagen Leute gelegentlich zu mir: Wofür wird der nächste Nobelpreis in der klinischen Medizin vergeben werden?“ Und ich sage: „Also, wenn Sie je zu Ihrem Arzt gehen und er Ihnen sagt, dass die Ursache Ihrer Krankheit Stress ist, dann sagen Sie sich: Wenn ich die wirkliche Ursache herausfinden kann, dann ist da noch ein Nobelpreis zu holen.“ Weil es eine häufige Erkrankung ist, die völlig falsch diagnostiziert wird. Und wir könnten in der Tat innerhalb von wenigen Sekunden ein halbes Dutzend von ihnen aufzählen. Ich leide nicht mehr unter Migräne, doch das war immer ein offensichtlicher Fall für mich, dass Migräne, wie jeder stets sagte, durch Stress verursacht wird. Und wir hörten ein wenig über die entzündliche Darmerkrankung, Colitis, und ich kann Ihnen sagen, dass vor 20 Jahren, und selbst heute noch, viele Leute sagen, dass sie durch Stress verschlimmert wird. Und natürlich gibt es keine Beweise, die dies belegen. Es ist einfach eine traditionelle Sicht der Dinge. Alfred Nobel war also wahrscheinlich, wie die meisten Menschen auf der Erde, mit Helicobacter infiziert, und die einzige Möglichkeit ein Magengeschwür zu diagnostizieren, bestand im 19. Jahrhundert darin, nachdem man daran gestorben war, eine Autopsie durchzuführen. Oder vielleicht erbrach man Blut und jemand sagte: „Da spuckt jemand Blut. Vielleicht könnten wir eine einfache Operation vornehmen.“ Es bedurfte also eines Alfred Nobel, nun ja, er rief die Nobelpreise ins Leben, und es dauerte noch mehr als hundert Jahre, bevor jeder einen Nobelpreis gewinnen und sagen konnte: „Nun wissen wir, was mit Ihnen los ist, Herr Nobel.“ Er starb natürlich an Angina, einer Erkrankung der Herzkranzgefäße, einer Arterienverkalkung, weil man Leuten mit Magenproblemen wie Magengeschwüren sagte, sie sollten eine reizlose Kost zu sich nehmen. Deshalb wurde alles, was sie aßen, in Sahne gekocht. Sie aßen ihr ganzes Leben lang Weißbrot, gekochten Fisch, Eier, Butter und Sahne. Und wenn sie tatsächlich Leute mit einer Vorgeschichte, einer lebenslangen Vorgeschichte von Magengeschwüren finden so starben sie recht häufig tatsächlich an einer Erkrankung der Herzkranzgefäße, die wahrscheinlich mit der sehr, sehr schlechten Ernährung zusammenhing, die sie zu sich nahmen, um – angeblich – ihre Magengeschwüre unter Kontrolle zu halten. An seinem 42. Geburtstag sah Dr. Warren, ein Pathologe, in sein Mikroskop und glaubte dort etwas zu erkennen, vielleicht Bakterien. Also nahm er eine Silberfärbung vor. Silberfärbungen sind so etwas wie das Entwickeln eines Filmes: Sie lagern das schwarze Silber um die Bakterien und machen sie deutlich sichtbar. Also, was Sie hier sehen, ist ein Bild der Magenschleimhaut, die Warren sah, und wir werden sogleich besprechen, wie dies die Physiologie veranschaulicht. Aber diese freien Bereiche hier sind wahrscheinlich der Schleim, bei dem es sich um eine Gelmatrix aus Kohlehydraten und Peptidproteinen handelt. Und daher kann die Säure und all das den Zellen überhaupt nichts anhaben. Dies sind also die Epithelzellen, und wenn Sie sehen, wenn Sie sich die Schleimschicht dort ansehen, dann befindet sich die Magenhöhle irgendwo hier drüben, wahrscheinlich 10 oder 20 Zellen tief. Wenn Sie also in Ihren Lehrbüchern Bilder der Schleimbarriere des Magens sehen, erkennen Sie, dass es sich dabei einfach um die Darstellung eines Künstlers handelt, damit sie auf die Seite passt, denn es gibt eine furchtbar dicke Schleimschicht zwischen dem pH-Wert von 2, den die Säure hat, und dem Helicobacter in den Zellen hier unten. Wenn Sie sich dies ansehen, dann sehen Sie, wie Helicobacter pylori sich in der Nähe der Epithelzellen befindet und wie es von den engen Verbindungen der Epithelzellen angezogen wird. Und Sie können erkennen, wie viele von ihnen es gibt. Es gibt wahrscheinlich 10^9 oder 10^10 einzelne Organismen, eine ungeheuer große Zahl von Organismen, die der Magenschleimhaut anhaften. Nirgendwo sonst im menschlichen Körper befinden sich so viele eng mit Epithelzellen verbundene Mikroben. Wenn man sich eine Biopsie des Dickdarms ansieht.... Wissen Sie, der Dickdarm ist voll von Kot, wobei es sich um reine Bakterien handelt. Sie sehen dort bei einem Patienten keine Bakterien dieser Art an den Epithelzellen heften, das ist ungewöhnlich. Hat man es daher mit dieser Art von Verseuchung zu tun, bekämpft man sie entweder und wird sie in einer akuten Krankheitsphase los, oder sie nimmt Überhand und bringt einen um. Mit anderen Worten: Das wäre eine erfolglose Strategie für ein Bakterium. Die erfolgreichste Strategie besteht daher darin, eine Art symbiotischer oder beinahe symbiotischer Beziehung mit dem menschlichen Organismus zu entwickeln und für den Rest ihres Lebens dort zu bleiben. Und genau das tut unser Helicobacter pylori. Nun, man stellte fest, dass Patienten mit Helicobacter – dies ist es, was zu unserem Hauptinteresse und, offensichtlich, zu einer erfolgreichen finanziellen Förderung führte – Magengeschwüre haben. Dies ist ein Bild des Magens, des Zwölffingerdarms und Magens hier. Man brachte uns bei, dass dies zwei verschiedene Arten von Magengeschwüren seien, denn jüngere Menschen haben Magengeschwüre im Zwölffingerdarm und ältere Menschen im Magen, doch die Histologie ist tatsächlich in beiden Fällen sehr ähnlich. Hier sehen Sie ein Geschwür im Zwölffingerdarm mit einem blutenden Gefäß an der Basis, sodass man an einem Zwölffingerdarmgeschwür plötzlich verbluten kann. Und hier ist ein Magengeschwür, und die Magenwand ist etwa 10 mm dick, vielleicht 7, 8, 9 oder 10 mm, und die Tiefe des Geschwürs beträgt wahrscheinlich bereits 7 mm. Sie können also sehen, dass sich ein Magengeschwür durch die ganze Wand fressen und in die Bauchhöhle aufbrechen kann. Der Patient bekommt dann eine Peritonitis und stirbt wahrscheinlich innerhalb von 24 Stunden, wenn die Entzündung nicht unter Kontrolle gebracht und behandelt wird. Dies ist also die anfängliche Situation bei Magengeschwüren. Warren und ich taten uns also zusammen, und zunächst konnten wir keinen Zusammenhang mit diesen Bakterien erkennen. Er führte eine Reihe von Biopsien durch, und ich schaute mir die Patienten an, die diese Biopsieproben gegeben hatten, und sie hatten alle möglichen Probleme. Also entwarfen wir eine prospektive Untersuchung, bei der wir Proben entnehmen würden. Wir schickten ihm die Biopsieproben und würden nicht wissen, ob die Patienten Helicobacter hatten, denn man konnte durch einen Blick in den Magen nicht erkennen, ob jemand Helicobacter hatte oder nicht. Die meisten Leute hatten einen leicht geröteten Magen. Und also führten wir eine prospektive Untersuchung durch. Während der Endoskopien zeichnete ich die ungefähre Vorstellung von der Hauptdiagnose der Person auf. Dies war im Jahr 1982. Und wir untersuchten 100 Patienten, und Sie werden sehen, dass Warren, als er sich die Biopsien anschaute, einen Prozentsatz von 58 fand. Von den Patienten des Royal Perth Hospital schien also etwa die Hälfte oder mehr mit diesen Bakterien infiziert zu sein. Und wenn wir uns dann die verschiedenen Krankheiten und die Prozentsätze der Bakterien anschauten, stach das Zwölffingerdarmgeschwür ganz besonders hervor. Hier sehen sie 13 Patienten, alle 13 hatten das Bakterium zu 100 %, 58 % in den Kontrollen, und der p-Wert beträgt hier 0,00044. Ich glaube, das war ein Test nach Fischer. Ich kann Sie hier und jetzt warnen: Sollten Sie jemals versuchen in der klinischen Medizin einen Aufsatz zu veröffentlichen, in dem 100 % vorkommen, würde er abgelehnt. Wenn ich ihn begutachten müsste, würde ich ihm keinen Glauben schenken. Ich sage daher meinen Doktoranden, sie sollen zuerst einmal nach Rechenfehlern suchen, wenn sie irgendwo ein Ergebnis von 100 % bekommen. Und das ist der häufigste Grund. Sie haben irgendjemanden vergessen, ausgeschlossen. Schauen Sie sich zweitens Ihren Datensatz sehr, sehr genau an. Wenn Sie also einen finden können, der in eine andere Richtung weist, haben Sie zumindest 95 %. Denn es ist in der Medizin, so oder so, sehr schwer 100 % zu akzeptieren. Aber wir hatten tatsächlich ein 100%iges Ergebnis. Das würde mir also vielleicht Schwierigkeiten bei dem Versuch bereiten, den Aufsatz zu veröffentlichen. Doch bei Magengeschwüren sieht man 22 oder 77 %. Hier liegt also ein Paradox vor. Man hat ein Bakterium, das im Magen lebt, und die meisten Geschwüre befinden sich weiter unten, im Zwölffingerdarm. Das war folglich ein Rätsel für uns, das sich erst viel später aufklärte. Und die p-Werte waren hier ziemlich aufregend. Wenn Sie sich dies hier unten anschauen, sehen Sie etwas sehr Interessantes. Die Speiseröhre ist nicht normal. Die Leute litten also unter einem Reflux vom Magen in die Speiseröhre, einem Säure-Reflux, unter Sodbrennen, Beschwerden dieser Art. Lag ein signifikanter Zusammenhang mit H. pylori vor? Nein, der p-Wert betrug 0,996. Und da ich sehr naiv und kein Statistiker war, denke ich mir: Nun, das ist nicht signifikant. Doch der Statistiker schaut sich das natürlich an und sagt: „Also, das ist die andere Seite der Bandbreite einer Normalverteilung. Und 0,996 bedeutet, dass ein beträchtlicher Schutz besteht, und dass es, wenn man Helicobacter hat, weniger wahrscheinlich ist, einen Säurereflux zu bekommen. Nun wissen wir also, dass bei vielen Leuten eine reduzierte Säure vorliegt, wenn sie Helicobacter haben. Dr. Warren und ich machten also unsere berufliche Karriere mit dieser Art von Untersuchungen. Und seither, etwa 10 Jahre später, beobachteten dies noch mehr Leute. Sie kamen von dieser Grundrichtung der Forschung ab und gingen in ein anderes Feld der Gastroenterologie und sagten, dass man Helicobacter nicht behandeln sollte, weil es den Säurereflux verschlimmert. Es ist ratsam, Helicobacter zu behalten, wir können darüber heute Nachmittag reden. Was ich also damit sagen will: Wenn Sie etwas publizieren, ist es vielleicht besser, wenn man einige Daten nicht versteht, sie besser nicht in die Tabelle aufzunehmen. Ansonsten wird jemand Ihre Daten lesen und den Nobelpreis gewinnen, ohne irgendwelche Arbeit zu leisten. Und ich kann Ihnen Leute nennen, die das gemacht haben. Der berühmteste unter ihnen ist natürlich Albert Einstein. Der Rest war also ziemlich unspektakulär. Ich will lediglich daran erinnern, dass in den 1980er Jahren die Hälfte der Bevölkerung von Australien, oder 40 % der Erwachsenen, Helicobacter hatten, mit gewissen Abweichungen. Und heute, weil die meisten Menschen in Asien leben, wo Helicobacter sehr weit verbreitet ist, ist insgesamt noch immer die Hälfte der Weltbevölkerung mit Helicobacter infiziert. Und sie haben noch immer alle diese Probleme. Die Frage, die sich uns dann also stellte, lautete: Sollten wir bei Fachzeitschriften Aufsätze einreichen? Und die Frage war: Würde die Welt, auf der Grundlage der Daten von nur 13 Patienten, eine neue Ursache für Magengeschwüre akzeptieren? Auf keinen Fall! Nun, dies würde nicht geschehen, denn das Geschäft der Magengeschwürtherapie gemäß dem vorherigen Paradigma war für die Pharmaunternehmen ein Geschäft mit 5 Milliarden Dollar Umsatz. Die Vorstellung von der Heilung einer Krankheit gefiel ihnen nicht: Sie wollten sie behandeln, sie wollten dass man eine zwei oder drei Dollar kostende Behandlung jeden Tag seines Lebens vornahm, für immer, wenn man einen H2-Rezeptorblocker einnimmt. Und das war es, was nach unserer Meinung geschehen würde. Wenn Magengeschwüre durch Stress verursacht wurden, konnte man das nicht beheben, dann musste man diese Leute einfach behandeln. Demnach bekamen wir von der Pharmaindustrie nicht viel Unterstützung. Tatsächlich erhielten von unseren Kollegen ebenso wenige Unterstützung, und das war etwas enttäuschend für uns, denn wir dachten eigentlich, dass wir ziemlich gute Daten hatten. Wir reichten unseren Aufsatz bei der Forschungsvereinigung vor Ort ein, und die Gastroenterologen sagten, dass unser Aufsatz nicht zum Erscheinen ausgewählt worden sei. Unser Aufsatz war in den unteren 20 %, einer der schlechtesten! Natürlich waren wir darüber sehr enttäuscht. Doch ich hatte die Voraussicht, den Ablehnungsbrief aufzubewahren. Und ich habe diesen Brief noch immer, und ich sage allen: Natürlich werden viele Ihrer Aufsätze abgelehnt, zumindest am Anfang Eurer Karriere. Und man ist sehr enttäuscht darüber, besonders wenn man viele Monate Arbeit darin investiert. Aber bewahren Sie Ihre Ablehnungsschreiben auf. Stecken Sie sie einfach in einen brauen Briefumschlag in der untersten Schublade Ihrer Schlafzimmerkommode. Nehmen Sie ihn auf Ihrer Lebensreise mit, und vielleicht werden Sie diesen Brief eines Tages zeigen können. Wenn Sie in mein Büro kommen: Er steht eingerahmt auf meinem Bücherregal. Dort können Sie ihn fotografieren. Tatsächlich zeigen einem eine Reihe von Nobelpreisträgern ihre berühmten Ablehnungsschreiben. Sie wären also in guter Gesellschaft. Auf diesem Foto sehen Sie Warren und mich im Jahr 1984. Dies war übrigens direkt nach unserer Veröffentlich in The Lancet. Doch wir bekamen gesagt, dies war ein Kommentar im Reader’s Digest oder irgendwo, dass es die Wissenschaftler schwer fanden, die Lehren der beiden Australier anzunehmen. Wir waren vollkommen unbekannt, doch es war ziemlich ärgerlich für unsere Professoren und unsere internationalen Kollegen, dass wir höchst selbstbewusst zu sein schienen, was die Wahrheit unserer Hypothese betraf. Und der Grund dafür ist, dass man – wenn man solide Wissenschaft betreibt – die eigenen Hypothesen ständig testet. Und daher muss man sich all die möglichen Einwände ausdenken, die die Leute auf Wissenschaftstreffen vorbringen werden, und versuchen sie auszuräumen, bevor man sie zu hören bekommt. Man hat also andere Daten, mit denen man sich auskennt. Nun, was waren die anderen Daten? Nun ja, wir schauten uns die Literatur an, und wir stellten fest, dass Magenbakterien schon früher beobachtet worden waren. Anfänglich lautete die Frage also: Waren diese Bakterien einzigartig, australische Bakterien von Kängurus, oder so – wer weiß! Wir sind dieser Frage demnach ernsthaft nachgegangen, und wir stellten fest, dass es zahlreiche andere Berichte über diese Bakterien in der internationalen Literatur gab, die bis zu 100 Jahre zurückreichten. Eine der besten Arbeiten, die wir fanden, stammte von Giulio Bizzozero. Er war Anatom in Europa. Er war ein Italiener, aber arbeitete mit Virchow oder jemand anderem zusammen. Und er war bekannt dafür, gezeigt zu haben, dass die roten Blutkörperchen von Vorstufen mit Kernen im Knochenmark abstammten. Daher war der Kern wichtig. Wie dem auch sei: Stellen Sie sich vor, was er sonst noch fand? Er schrieb einen Aufsatz darüber: Im Magen von Hunden leben säuretolerante Spirochäten. Er führte also einige Experimente mit diesen Hunden durch, schaute sich die Anatomie an. Und er konnte von ihm als Spirochäten bezeichnete Bakterien in den Kanälchen der Belegzellen beobachten. Also erklärte er, diese Bakterien müssten säuretolerant sein oder die Sekretion abschalten können, oder beides. Jahre später können wir rückblickend sagen, dass er zu 100 % Recht hatte. Helicobacter ist säuretolerant und schaltet die Säuresekretion ab. Das Bakterium erreicht dies auf zwei Wegen: Ammoniak ist für die ATPAs giftig, für den Krebs-Zyklus. Also kann es die Energieproduktion in diesen Belegzellen unterbrechen und sie sozusagen neutral machen. Und außerdem setzt die Entzündung, die sie im Magen verursachen, Interleukin-1B frei. Und das Interleukin-1B in der Magenschleimhaut schaltet die Belegzellen ab. Beim Messen seiner Wirksamkeit ist es einem Protonenpumpeninhibitor vollkommen ähnlich. Wenn man sich mit Helicobacter pylori infiziert, bekommt man zunächst diese deutlich rote Entzündung im Magen. Es wäre eine schlechte Strategie, wenn der Patient plötzlich eine große Anzahl von Geschwüren entwickeln, ständig bluten und sterben würde, weil sich auf diese Weise Helicobacter pylori offensichtlich nicht am Leben erhalten könnte. Indem es also die richtige Art von Entzündung verursacht, kann es die Säureproduktion abschalten. Und nach dem ersten Tag oder so hat man möglicherweise keine Symptome, und Geschwüre hat man erst viele, viele Jahre später. Das ist also eine großartige Strategie von Helicobacter und eine ziemlich paradoxe, wie ich feststellte. Also warum gibt es so große Widerstände gegen neue Ideen in der Medizin? Dan Boorstin, der Bibliothekar im Repräsentantenhaus der USA, sagte uns warum. Er sagte: „Das größte Hindernis des Wissens ist nicht Dummheit, sondern es ist die Illusion des Wissens.“ Lassen Sie sich also nicht dadurch abschrecken, dass sie versuchen ein Problem zu lösen, von dem andere sagen, es sei bereits gelöst. Warum versuchen Sie zum Beispiel herauszufinden, was Streptokokken tötet? Wir haben doch Penizillin, oder etwa nicht? Diese Art von Haltung bedeutet also, wenn es um die Illusion von Wissen geht, dass jemand sagt: „Nun ja, wir müssen keine Heilmethode für Magengeschwüre finden, wir haben bereits etwas, das die Säureproduktion ausschaltet, die Leute fühlen sich wohl, worüber beklagen Sie sich?“ Es gab also diese unzutreffenden Illusionen von Wissen, es war das vorherige Paradigma, sehen Sie. Stress war, wie ich sagte, .... Es gibt keine Grundlage dafür. Schlechte Ernährung, was immer das bedeuten sollte. Alkohol: dafür gibt es einen Grund, der hat aber nichts mit dem zu tun, was Sie denken. Und Genetik – also, dies ist ein sehr interessanter Aspekt, der vielen Leuten die Augen öffnete: dass Magengeschwüre in bestimmten Familien gehäuft vorkommen. Und fast jeder Patient mit Magengeschwüren, auf den man traf, sagte: „Nun ja, mein Onkel hat ein Magengeschwür, auf der Seite meiner Mutter findet es sich auch.“ Also ist es offensichtlich genetisch, und man erzählt Ihnen alle möglichen Familiengeschichten über Magengeschwüre. Aber wenn man es mit einem ansteckenden Erreger zu tun hat, mit einem Erreger in der Umwelt, dann betrifft das die eigene Familie, sie leben alle auf gleichem Raum. Wenn man also etwas nimmt wie Kadmium... in Japan lebten zum Beispiel einmal Leute in einem kleinen Dorf, in dem sie über Generationen Kadmium ausgesetzt waren. Man sagte, dass dort ein genetisches Problem vorliege, dass die Leute in dieser Gegend ein wenig geistig zurückgeblieben waren. Wissen Sie, das könnte jedoch eine völlig falsche Spur sein. Helicobacter war also genauso: Man konnte sehen, dass man es von seiner Mutter bekommen konnte. Es war so, als wäre es vererbbar. Und sie bekam es von ihrer Mutter, und die wiederum von ihrer Mutter. Es zieht sich also durch Familien oder Sippen. Menschen in einer bestimmten Gegend, wenn sie dieselben Erregerstämme tragen, können dieselbe Art von Krankheit bekommen. Das Spektrum der Helicobacter-Erkrankungen in Korea ist völlig verschieden von dem Spektrum in Europa, wo Menschen Magengeschwüre bekommen. In Korea bekommen sie wahrscheinlich keine Magengeschwüre, sondern sie erkranken an Krebs. Also, ich bin immer sehr skeptisch, wenn ich höre, dass sich Krankheiten durch Familien ziehen, oder von erblichen Krankheiten. Ich möchte den Genotyp sehen, ich möchte die Knockout-Maus und die Knockin-Maus sehen und einen Beweise dafür, dass tatsächlich eine Mutation vorliegt, die wir identifizieren können. Dann glaube ich es. Bis dahin sage ich, dass es umweltbedingt ist. Wir müssen einen ansteckenden Erreger ausschließen. Vor Kurzen fand ich in einem Buchladen, einem Second-Hand-Buchladen, ein Buch, das erst wenige Jahre alt war, mit dem Titel Alternative Medizin. Und hier sind die Dinge, die uns vor Magengeschwüren schützen, eine ganze „Nahrungsdiät“, was immer das sein soll. Entspanne Dich, kontrolliere Deinen Stress, schlafe genug, ertüchtige Dich regelmäßig körperlich. Es gibt also immer noch dieses volkstümliche Wissen, dass alle diese Dinge wichtig für Magengeschwüre sind. Doch das Einzige, über das Sie sich sorgen oder von dem Sie wissen müssen, ist Helicobacter. Es ist sehr interessant, dass das Kapitel über Magengeschwüre in den medizinischen Lehrbüchern von 120 auf 2 Seiten geschrumpft ist. Es ist ein Erreger. Töte ihn mit Antibiotika. Das war’s. Nun, wenn Sie sich sagen: „Ok, dieser Helicobacter ist sehr interessant. Ich denke, ich werde vielleicht versuchen, darüber zu arbeiten“. Während ich also meinen Vortrag durchgehe, erzähle ich Ihnen von Dingen, die zurzeit in der Erforschung von Helicobacter nicht so gut gemacht werden, und eines davon sind Tiermodelle. Wie Sie wissen, sind Mäuse Kotfresser. Ihr Magen ist mit dem von Menschen nicht zu vergleichen, und dennoch sind wir verpflichtet, in den meisten unserer Tiermodelle Mäuse zu verwenden. Wir suchen also noch immer nach guten Tiermodellen für peptische Geschwüre und derartige Leiden, für Helicobacter. Die mongolische Rennmaus ist kein schlechtes Tiermodell, Leute in Asien dürfen sie verwenden, doch in Australien ist uns das nicht erlaubt. Wir sind in dieser Beziehung etwas lahm gelegt. Besonders im Jahre 1984 hatten wir keine Vorstellung davon, welches Modell wir verwenden würden, und in meiner Doktorarbeit haben ich gesagt, dass wir an Menschen experimentieren sollten, wenn wir keine Tiere infizieren könnten. Und nach ungefähr einem frustrierenden Jahr der Forschung an Tieren kam ich zu dem Entschluss, dass das Versuchstier wahrscheinlich ich selbst sein sollte. Ich war ein wenig besorgt darüber und ein wenig zaghaft. Und ich sagte mir: „Nun ja, wenn ich dies dem Ethik-Komitee vorlege und sie meinen Antrag ablehnen und sagen Ich würde ein wenig enttäuscht sein und die Sache wahrscheinlich dennoch durchziehen und dann gefeuert werden. Also entschied ich, dass es besser wäre, das Ethik-Komitee nicht zu fragen, und ich machte einfach weiter und zog die Sache durch. Also dies ist ein Comic, eine Bildergeschichte, die Jahre später von der Firma Abbott hergestellt wurde, sie erfand Clarithromycin, oder Takeda erfand es, und das war das erste Antibiotikum, das gegen Helicobacter wirksam war. Also stellten sie einen Comic über ihre Produkte her, und verteilten ihn an sämtliche Ärzte in den USA. Am Tag nach der Zulassung dieser Behandlung in den USA durch die FDA wurden 150.000 Kopien davon verschickt. Ein Hausarzt in den Vereinigten Staaten von Amerika hat möglicherweise eine Kopie dieses Comics in seinem Archiv. Er ist ziemlich selten, und Sie würden wahrscheinlich auf eBay 100 Dollar dafür bekommen, wenn sie eine Kopie finden. Hier war ich also und trank den Helicobacter, und mein Laborassistent sagte mir: „Mr. Marshall, Sie sind verrückt“, und ich war nicht sicher, was passieren würde. Ich dachte, dass ich vielleicht einige Jahre später ein Magengeschwür bekommen würde. Doch ich erkrankte akut, und nach 5–8 Tagen hatte ich diese Brechanfälle. Ich fühlte mich nicht sehr wohl, ich konnte nicht schlafen. Ich hatte also eine leichte systemische Erkrankung, Erbrechen, und im Erbrochenen befand sich keine Säure. Damals gingen mir ein paar Lichter auf, und ich schrieb eine sehr schöne Veröffentlichung, die letztlich mit diesem Experiment zu tun hatte. Und hier ist Dr. Warren, der sagt: „Dr.Marshall, Ihr Magen ist gefährlich entzündet.“ Und mir war nicht klar, wie unangenehm es war, eine Endoskopie über sich ergehen lassen zu müssen. Ich hatte also etwas Mitleid mit meinen Patienten, was ich vorher nicht hatte. Und dies ermutigte mich bei dem Versuch, einige nicht-invasive Tests zu entwickeln. Diese wurden angenommen, und man kann diese Tests noch heute machen. Hoffentlich dank meiner Initiative! Hier ist also meine Magenschleimhaut am 10. Tag, und sie ist dem Originalfoto ähnlich, und Sie sehen hier viele Helicobacter-Bakterien. Hier sehen Sie, wie anormale Epithelzellen an der Magenschleimhaut haften. Und wenn Sie meine Wikipedia-Seite lesen, werden Sie die Wahrheit lesen, und die lautet, dass ich kein Magengeschwür bekam. Ich entwickelte eine sehr akute Gastritis voller polymorpher und eosinophiler Zellen. Ich entwickelte keine Antikörper. Und nach 14 Tagen waren die Erreger verschwunden. Dr. Warren sagte, dass ich nicht sorgfältig genug nachgeschaut habe, dass ich mehr Biopsien hätte durchführen sollen usw. Doch soweit ich sehen konnte, war der Erreger verschwunden. Also, im natürlichen Verlauf einer Ansteckung mit Helicobacter gibt es einen Prozentsatz von Menschen, bei vielleicht 50 % oder mehr aller Infektionen, bei denen die Infektion nur vorübergehend ist. Der Erreger wird gleich zu Beginn der Ansteckung durch die angeborene Immunität eliminiert. Dies hat nichts mit Antikörpern zu tun. Patienten, die ihr ganzes Leben mit Helicobacter infiziert sind, haben sehr hohe Konzentrationen von Antikörpern, und es nützt ihnen nichts. Sollte dies ein anderes Gebiet sein, auf dem Sie gerne forschen möchten, möchte ich Sie dazu ermutigen, denn ein gutes Tiermodell und das Studium der angeborenen Immunität werden uns wissen lassen, wie wir einen Impfstoff herstellen oder Helicobacter ohne Antibiotika loswerden können. Wie widerstehen die Erreger der Säure? Ich werde diese Frage in Windeseile beantworten. Sie stellen ein Urease-Enzym her. Auf diesem Dia sehen Sie Harnstoff in den Verdauungssäften des Magens. Wenn er ein Wasserstoffion aufnimmt, entsteht Ammonium und Hydrogenkarbonat. Das hält also den pH-Wert in den Bakterien bei 5,5. Wenn Sie ihn in, .... Wenn Sie die Säure einer Autobatterie nehmen und etwas Harnstoff hinzufügen, in einer Verdünnung von 1:10, könnten Sie Helicobacter hineingeben, und 30 Minuten später würde der Organismus noch am Leben sein, während viele andere Harnstoffproduzenten bereits tot sein würden. Wir waren also erstaunt über die Menge des Harnstoffs in der Magenschleimhaut, und wir stellten fest, dass wir eine kleine Biopsieprobe nehmen und sie einem dieser Tests zugeben konnten. Und hierdurch würde der pH-Wert geändert, wenn Harnstoff vorhanden war. So wurde Ammoniak hergestellt. Dieser Test wird heute auf der ganzen Welt verwendet, und es gibt verschiedene Varianten davon. Im Wesentlichen ist es jedoch ein mikrobiologischer Urease-Test, der ein paar Mal verstärkt wurde, damit er für eine Gewebeprobe verwendbar ist. Falls es Sie interessiert: So sieht die Kultur aus. Es dauert etwa 5 Tage, um Helicobacter pylori wachsen zu lassen. Man kann demnach zur Diagnose von H. pylori einen nicht-invasiven Test durchführen, indem man etwas Harnsäure mit einem Isotop darin hinzufügt. Und dies ist also der Harnstoff-Atemtest, mit dem ich zu tun hatte. Es ist eine Zuckerkugel, auf deren Außenseite sich Kohlenstoff-13-Harnstoff abgesetzt hat. Und dies ist wirklich eine sehr gute anatomische Zeichnung der Magenschleimhaut. Hier sind also die Epithelzellen, und H. pylori wird sich am unteren Rand des Epithels befinden. Es wird nicht in der Magenflüssigkeit umherschwimmen, es mag eigentlich Säure nicht besonders. Die andere interessante Sache ist, dass der pH-Wert von 2 die Urease denaturiert. Sie sagen also: „Wie kommt es dann, dass der Urease-Test funktioniert?“ Sie schlucken all diese Urease von den Bakterien im Mund, doch das ist natürlich hier oben, und sie wird unterhalb von pH 4 denaturiert. Es befindet sich also keine Urease im Darmlumen. Man bekommt daher wirklich kaum ein Signal von den Mundbakterien, die die Leute geschluckt haben, wenn man den Atemtest durchführt. In Wirklichkeit geht es um die Messung der aktiven Urease, die sich in der untersten Schicht des Schleims befindet. Und wie Sie sehen, ist die Schleimschicht mindestens um die 10 Zellen dick, 0,2 Millimeter. Sie erhalten also eine Urease-Reaktion, Sie atmen CO2-Ammoniak aus. Hier sehen Sie, wie jemand die Kapsel schluckt und 10 Minuten später den Atemtest macht. Dieser Test wird normalerweise als Nachuntersuchung durchgeführt, nachdem H. pylori eliminiert wurde. Ich wollte über .... in den letzten beiden Minuten werde ich vorspringen und über die Epidemiologie von Heliocobacter sprechen. Wir überspringen das Thema Krebs; darüber könnte ich heute Nachmittag reden. Doch dies ist jetzt eine interessante Sache, da es sich dabei um Molekularepidemiologie und Genetik handelt. Wenn also die große Mehrzahl aller Menschen infiziert war: Hat Helicobacter der Menschheit irgendwie genützt? Hatten die Menschen der Steinzeit einen Vorteil, wenn sie mit Helicobacter infiziert waren? Und es ist sehr schwer tatsächlich herauszufinden, worin dieser Vorteil beim modernen Menschen bestehen könnte. Wenn man das Bakterium eliminiert, macht das keinen großen Unterschied. Hier sind ein paar interessante Fakten: Es produziert Folsäure. Es scheint mir also, dass man – wenn man frisches Gemüse als Teil der Ernährung brauchte und zur Zeit der Eiszeit lebte –, wahrscheinlich sehr viel weiter wandern konnte, wenn man mit H. pylori infiziert war und 6 Monate lang kein frisches Gemüse bekam. Das ist eine Theorie, die nie untersucht wurde. Die andere Möglichkeit, die sehr interessant ist, ist die, dass H. pylori im Magen zu überleben scheint, indem es Ihrem Immunsystem ein negatives Feedback gibt. Und es führt durch seine verschiedenen Toxine in mononukleären Zellen zum programmierten Zelltod (Apoptosis). Während also ihr Immunsystem beginnt, H. pylori loszuwerden, hat dies ein negatives Feedback auf das lokale Immunsystem im Darm, um das Immunsystem schwach zu halten. Es beeinträchtigt zwei Regulatorzellen, die dann die Immunreaktion abschwächen. Und dann gibt es noch diese erst kürzlich bekannt werdenden Daten, dass einen eine Helicobacter-Infektion vor Allergien schützen kann. Wir verstehen diese neue Theorie, es gibt sie tatsächlich schon für 20 oder 30 Jahre, die Hygiene-Theorie. In modernen Gesellschaften entwickelt jeder Allergien gegen Nüsse und alle möglichen anderen Nahrungsmittel. Man darf bei einer bestimmten Fluggesellschaft keine Nüsse mit an Bord nehmen, ich habe vergessen, bei welcher. Und in westlichen Gesellschaften haben auch Erkrankungen wie Asthma und Hautausschlag zugenommen. Sie haben sich in den letzten 30 oder 40 Jahren verdoppelt. Und eins, was aus diesen Bevölkerungen verschwunden ist, sind H. pylori und Würmer, andere ansteckende Krankheiten wahrscheinlich auch. Sie scheinen also ein mutierendes System auf dem Immunsystem zu produzieren, so dass man, wenn man diese Infektionen hat – und vielleicht gehört Helicobacter dazu –, aufhört, auf bestimmte Dinge in der Ernährung übermäßig zu reagieren. Vielleicht war es also so, dass wir bei der Wanderung aus Afrika vor 60.000 Jahren, als wir unsere verschiedenen Wege gingen, wenn wir mit H. pylori infiziert waren, eine vielfältige Nahrung zu uns nehmen konnten. Und auch alle möglichen Umwelten leichter tolerieren konnten, wenn sich H. pylori in unserem Magen befand. Und hier sind einige Daten aus New York City, wo Martin Blaser Kinder untersucht hat. Und er stellte fest, dass wenn ein Kind, ein Kind mit Helicobacter, Helicobacter pylori-Seropositivität zeigte, so war dies deutlich umgekehrt proportional mit akutem Asthma assoziiert. Kinder mit Helicobacter hatten also, verglichen mit den negativen Helicobacter-Kontrollgruppen, eine Asthmahäufigkeit von etwa 50 %. Und die relativen Konfidenzintervalle betrugen 0,24 – 0,69. Hatte ein Kind Helicobacter, so stand dies im umgekehrt proportionalen Verhältnis zu Atemnot, allergischem Heuschnupfen, Dermatitis, Ekzemen und Hautausschlag in letzter Zeit. Es kommen also sehr interessante Daten zutage, und einige andere Untersuchungen zeigen keine Abweichungen hiervon. Daher werden wir dies in unserer künftigen Arbeit weiteruntersuchen. Dies zeigt jedoch die Möglichkeit, dass die Re-Infektion der Menschheit mit Helicobacter oder Helicobacter-Antigenen, in irgendeiner Form, vielleicht sogar als Lebensmittel, ein zukunftsweisendes Vorgehen sein könnte. Möglicherweise würde sich auf diese Weise in Zukunft ein Teil der Hyperreaktivität in den entwickelten westlichen Gesellschaften rückgängig machen lassen. Es gibt also noch jede Menge interessante Forschungsaufgaben im Umfeld von Helicobacter, und ich beende hier meinen Vortrag. Vielen Dank.

Barry Marshall (2014)

Man vs. Helicobacter – The past 50,000 years and the next 50

Barry Marshall (2014)

Man vs. Helicobacter – The past 50,000 years and the next 50

Abstract

The epidemiology of Helicobacter pylori continues to be an area of discovery and controversy in the 21st century. The transmission of this bacterium from mother to child allows Helicobacter DNA to mimic the evolution of maternal mitochondria DNA. But as Helicobacter carry many more genes than mitochondria, bacterial taxonomic studies can resolve human migrations over the past 50,000 years. Similarly, transmission of Helicobacter from man to animal is also possible, with interesting implications.

It is likely that nearly the whole human race was infected by the early 20th century, suggesting that Helicobacter was both an extremely well adapted pathogen and possibly, a beneficial symbiont. Speculation about a beneficial role for Helicobacter has even arisen. It may protect from asthma and, by increasing acid secretion, it could protect from more dangerous gastrointestinal infections. But in the 20th Century, improved nutrition caused acid secretion to be high enough to sustain chronic peptic ulcer. Additionally, humans lived long enough to develop gastric cancer, a disease caused by lifelong mucosal inflammation. Luckily, modern therapies have efficiently dealt with the ubiquitous gastric pathogen and proton pump blockers have enabled us to mop up any excess acid which might damage the oesophagus.

Whereas eradication of Helicobacter is easily achieved in Western countries, prevention of new helicobacter infections would achieve the same goal. Detection of H.pylori in the environment is difficult so its transmission is not well understood. In developed countries the infection must arise from other infected family members, especially mothers and perhaps grandmothers. Pre-mastication of food, licking and sucking of pacifiers and excessive oral contact which might lead to saliva transfer, are implicated. In developing countries, prevalence in young children is an index of water quality and general hygiene. However, if families cannot avoid faecal contamination, or governments cannot provide the population with a clean water supply, then Helicobacter infection will remain as a useful index of a population’s socioeconomic status.

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