Gerhard Domagk (1954) - Chemotherapy of Tumors (German presentation)

Meine Damen und Herren, lange Zeit haben wir der Vererbung bei der Entstehung der Tumoren die Hauptbedeutung zugeschrieben. Wir führten die Tumoren auf versprengte Keime zurück und die Bedeutung der Vererbung stieg noch an, als man Mäuserassen fand, bei denen die Weibchen in 70 bis 80 % die Tumoren entwickelten. Man glaubte, sich allmählich resigniert damit abfinden zu müssen, ob man aufgrund der Vererbung, sei es nun versprengter Keime oder aber der Konstitution, einen Tumor bekam oder ob man verschont blieb. Aber dann lernte man eine große Anzahl von chemischen Substanzen kennen, mit denen man künstlich Krebs erzeugen konnte und nicht nur bei erblich belasteten Stämmen. Nach Verfütterung von Schaben, die eine Spiroptera Art enthielten, gelang es Fibiger 1913, den ersten Tumor experimentell zu erzeugen. Schon 1889 hatte Hanau in Nachahmung der Bedingungen, die zum Skrotalkrebs bei Schornsteinfegern zu führen schienen, versucht, durch Ruß und Teerapplikation Tumoren bei Hunden zu erzeugen. Er erreichte sein Ziel aber nicht, weil er die Versuche nicht lange genug fortsetzte. Erst 1915 berichteten die japanischen Forscher Yamagiwa und Ichikawa, dass sie durch lange wiederholte Bepinselung des Kaninchenohrs mit Steinkohlenteer echte Geschwulstbildung erzeugt hatten Diese Methode der künstlichen Krebserzeugung wurde von Forschern in allen Teilen der Welt nachgeprüft und bald bestätigt. dass 1, 2-Benzanthracen ein ähnliches Fluoreszenzspektrum zeigte wie die wirksamen Teerfraktionen, was zur Prüfung dieser und verwandter Substanzen auf ihre krebserzeugende Wirkung führte. Ergebnis: 1, 2, 5, 6-Dibenzanthracen hatte krebserzeugende Eigenschaften. Die hervorragenden Arbeiten englischer Forscher führten zur Isolierung, der im Teer vorhandenen krebserzeugenden Substanz, nachdem Bloch und Dreyfus schon 1921 darauf aufmerksam gemacht hatten, dass die aktive Substanz höchstwahrscheinlich in den höchstsiedenden Anteilen des Gasteers sich befinden musste. Durch Verarbeitung von 2.000 Kilo aktiven Steinkohlenteers gelang es Hieger dann ein hochaktives Kristallisat darzustellen, aus dem Cook, Hewett das 3, 4-Benzpyren isolierten. Also 1932 wiederum ein Markstein in der Entwicklung der modernen experimentellen Geschwulstforschung. Benzpyren ist noch heute eine der aktivsten krebserzeugenden Substanzen, die wir neben Methylcholanthren und Acetylaminofluoren kennen. Weitere Untersuchungen in der Reihe der kondensierten Kohlenwasserstoffe vom Typ des 1, 2, 5, 6-Dibenzanthracen führten zu der Erkenntnis, dass durch die Einführung weiterer Substituenten durch partielle Hydrierung die Aktivität aber nunmehr stark vermindert, ja sogar aufgehoben werden konnte. Und Beerenblum stellte fest, dass ganz homogene Kohlenwasserstoffe dadurch im Körper ihre krebserzeugende Wirkung verloren, dass sie vom Körper in Chinone übergeführt wurden. Dies war gewissermaßen das heroische Zeitalter der Krebsforschung. Fast jeden Tag fand man eine neue krebserzeugende Substanz, wie z.B.in der Zeit von Robert Kochs und Pasteurs einen neuen Infektionserreger. Aber ebenso wenig wie die Auffindung der Infektionserreger schon eine Therapie der Krankheit bedeutete ebenso wenig brachten uns die entscheidenden Befunde der experimentellen Krebsforschung in den Jahren zwischen 1915 und 32 noch keine Anhaltspunkte für eine andere Therapie des Krebses. Selbst die Hoffnung, aufgrund der chemischen Konstitution voraussagen zu können, ob eine Substanz krebserzeugend sei oder nicht, wurde enttäuscht. Die allzu mannigfachen Ursachen, die zu einer Krebsentstehung führen können, mussten uns zwangsmäßig zu der Erkenntnis bringen, dass diese verschiedenartigen Reize in der betroffenen Zelle gleichartige Schädigungen auslösten, die die geschädigte Zelle nun mit Krebsbildung beantwortete. Es ist ja bekannt, dass dem Körper auf viele verschiedenartige Schädigungen nur wenig gleichartige Antwortreaktionen zur Verfügung stehen. So antwortet er auf eine große Gruppe von Schädigungen zum Beispiel mit akuten eitrigen Entzündungen, auf eine andere große Gruppe mit chronischen Entzündungen und ebenso auf eine andere große Gruppe sehr verschiedenartiger Schädigungen mit Krebsentwicklung. Aber an welchen Zellen, respektive welchen Zellbestandteilen, greift die Schädigung, die zur Tumorbildung führt, an. Im Laufe der letzten Jahre schien man sich mehr und mehr darüber klar zu werden, dass diese zum Tumor führenden Schädigungen an den Genen des Kernes angreifen mussten, also den Trägern der vererbbaren Eigenschaften. So entstand die Mutationstheorie K. H. Bauers. Man sagte, alle Substanzen, die zu Mutationen in der Zelle führen, sind auch kanzerogen, was für Radium, Röntgenstrahlen und auch für einige chemische Substanzen zutrifft, aber längst nicht für alle Schädigungen, die zur Krebsbildung führen können. Wenn die Tumorzelle, eine mutierte Zelle des Organismus, und diese Eigenschaften durch genetische Vererbung weitergäbe, die [sich] im Übrigen aber von den anderen Körperzellen nicht unterschiede, könnten wir keinerlei Hoffnung haben, den Tumoren anders beizukommen, als dass wir sie durch Operation radikal entfernen oder diese Krebszellen durch Bestrahlung vernichten. Die Mutationstheorie, die dem auf radikale Entfernung aller Geschwulstzellen eingestellten Theorie des Chirurgen war, ließ aber auch gleichzeitig blitzartig erkennen, dass in der Mehrzahl der Krebsfälle diese Therapie versagen muss und immer versagen wird, weil die radikale Entfernung aller Geschwulstzellen nur in wenigen glücklichen Fällen noch eines streng lokalisierten Tumors möglich ist. Auch eine angestrebte Frühdiagnose dürfte hieran nichts grundsätzlich ändern, selbst wenn wir sie einmal bekommen sollten, bis heute haben wir sie nicht. Nach neueren russischen Arbeiten sollen aber gerade die Frühoperierten die größte Metastasenhäufigkeit aufweisen. Ebensowenig ist es überhaupt nur vorstellbar, dass man durch strahlende Energien, seien es Radium- oder Röntgenstrahlen, gleich mit welchen gewaltigen und komplizierten Apparaturen man vorgeht, alle verstreuten Tumorzellen würde vernichten können und nur diese. Die Strahlentherapeuten haben seit Langem erkannt, dass der Strahleneffekt nur zu einem kleinen Teil auf Zerstörung der Tumorzellen beruht. Rajewsky schätzt diesen Anteil auf etwa 10 – 20 % und 80 % schreibt er einer immunisierenden Wirkung durch die zerstörten Tumorzellen zu. Seitdem man nun weiß, dass auch das Plasma Vererbungsträger enthält, die sich ähnlich wie die Gene verhalten und bei jeder Zellteilung verdoppeln, hat man diesen Gebilden eine erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt und feststellen können, welche Bedeutung ihnen bei der Entstehung und Entwicklung der Tumoren zufällt. Zur Darstellung dieser Gebilde, der sogenannten Mitochondrien, bedient man sich seit den ältesten Zeiten der färberischen Darstellung am fixierten Gewebsmaterial. Durch die Erforschung der Plasmastrukturen an fixierten gefärbten Zellen wurde man ja auch zuerst überhaupt auf diese eigenartigen Gebilde in der Zelle aufmerksam, granular oder stäbchenförmig. Sehr gute Ergebnisse erzielt man mit der Eisenhämatoxylin-Färbung nach Heidenhain. Brillantere kontrastreiche, aber nicht ganz so zuverlässige Ergebnisse erhält man mit der Altmannfärbung mit Toxin, auch Vitalfärbungen der Mitochondrien mit Janusgrün sind möglich. Da die gewöhnlichen Gewebsfixationsmethoden oft nicht ausreichten, um sie gut darzustellen, dachte man zeitweilig daran, dass es sich um bei der Fixierung entstehende Kunstprodukte handeln könnte. Heute aber kann man in frischen Zellen z. B. im Phasenkontrast, diese Mitochondrien ebenso darstellen und weiß, dass es also in der Zelle immer vorhandene Gebilde und keine Kunstprodukte sind und dass man ihnen eine große physiologische Rolle zuschreiben muss. Neuerdings hat die Färbung mit Tetrazolium, Farbstoffen die von Kuhn in Heidelberg eingeführt wurde, auch in dieser Richtung Interesse gefunden. Tetrazoliumsalze sind in ihrem oxidierten Zustand wasserlöslich und farblos, in Berührung mit den Mitochondrien werden sie teilweise zu wasserunlöslichen Formazanpigmenten umgewandelt und bleiben so in den Zellen sichtbar. Besonders wichtig und interessant war aber auch der Nachweis der Oxidasen an gewissen strukturierten Gebilden des Plasmas. Man weiß heute, dass sich an diesen Elementen strukturgebunden, die gesamten Oxydationen in der Zelle und der Zitronensäurezyklus abspielen. Schon mit dieser Methode lässt sich feststellen, wie die Oxydationsvorgänge in der Zelle, vor allem Dingen in der Tumorzelle gegenüber normalen Zellen, gestört ist. Man findet eine Abnahme der größeren Mitochondrien, namentlich eben derjenigen, die die Oxidasereaktionen geben. Die Oxydationsfermente kann man bekanntlich mit der NADI-Reaktion darstellen. Seeger hat eine Verminderung der Indophenoloxidase nachgewiesen, Behrsing und andere der Cytochromoxidase, die ihr ja heute gleichgestellt wird. Euler hat die Tumorzellen als cytochromdefekte Zellen bezeichnet. Ferner wurde in den Tumorzellen eine Abnahme der Succinohydrase bis auf ein Fünftel gefunden. Im Gegensatz zur Abnahme der größeren Mitochondrien haben Fink und andere eine Vermehrung der kleinsten Gebilde, die die Oxidasereaktion nicht geben, in Tumorzellen festgestellt, die aber noch die Janus-Reaktion geben, die ich ihnen ja als Vitalfärbung zur Kennzeichnung der Mitochondrien erwähnte. Nun hat man mit Hilfe von hochtourigen Zentrifugen heute die verschiedenen Fraktionen der Zelle ja aufteilen können und kann mit dieser Methode zumindest heute vier Fraktionen erhalten, eben die Kerne, die Mitochondrien, diese kleineren Gebilde, die Mikrosomen, und das unstrukturierte Plasma. In Letzerem spielen sich im Gegensatz zu den Oxidationsvorgängen, die ja an den Mitochondrien ablaufen, wie ich Ihnen eben sagte, nun die Gärungsvorgänge ab, die glykolytische Spaltung der Kohlenhydrate. Die Gesamtmitochondrien, wenn man sie nun auf diese Weise prüft und dann etwa photometrisch misst, zeigen in der Tumorzelle auch mit diesen Methoden in der Tumorzelle eine starke Abnahme gegenüber der Zahl der Mitochondrien, die wir in normalen Zellen finden. Außerdem Mitochondrien, zum Beispiel man sieht es, der Ascitestumor der Maus hat einen geringeren Einfluss, wenn man sie isoliert, auf die Oxidationen der Komponenten des Zitronensäurezyklus, als die Mitochondrien aus normalen Organen. Alle die neueren morphologischen Befunde an Tumorzellen und im Besonderen an den Mitochondrien deuten auf schwerste Störung besonders der Oxidationen, die sich ja an diesen Gebilden finden. Aber bedurfte es dieses morphologischen Beweises denn überhaupt noch? Seit den klassischen Untersuchungen von Otto Warburg über den Stoffwechsel der Tumorzelle wissen wir doch, dass sich die Tumorzelle in ihrem Stoffwechsel von der normalen Zelle unterscheidet. Die entscheidenden Forschungsergebnisse Warburgs und seiner Schule mussten ja schon bei jedem Krebsforscher die Hoffnung erwecken, dass einmal von dieser Seite es zu einem spezifischen Angreifen vielleicht auf die Tumorzelle kommen könnte. Die Untersuchungen Warburgs zeigten, dass die Tumorzelle ihre Energien aus den glykolytischen Prozessen bezieht und dass diese Gärung auch selbst in Gegenwart von Sauerstoff bestehen bleibt. Das Jahr dieser Erkenntnis 1926, also wiederum ein Markstein der experimentellen Krebsforschung und wohl der bisher bedeutendste überhaupt. Otto Warburg und seine Schüler haben weiterhin bewiesen, dass die am besten die Krebszelle kennzeichnende Stoffwechselstörung eine ungenügende Oxidation in den Zellen ist. Bei den unvollkommenen Oxidationen entstehen nun nach neueren Untersuchungen viele Zwischenprodukte, auch vermehrt Aminosäuren, die die Tumorzelle zum Aufbau neuer Krebszellen verwenden kann. Mehrfach ist auf den Zusammenhang von Stoffwechselerkrankungen auch beim Menschen und Tumorhäufigkeit hingewiesen worden. Zum Beispiel ist gesagt worden, dass bei Basedowkranken maligne Tumoren seltener vorkommen, ebenfalls bei Diabetikern. Nach Tichy sind neuerdings nach einer Zusammenstellung Tumoren bei Diabetikern drei- bis viermal seltener als bei anderen Menschen. Aber systematische Ergebnisse konnten ja solche Untersuchungen nie erbringen. Das konnte eben doch nur durch die exakte experimentelle Tumorforschung geschehen. Nun was ist die weitere Folge der gestörten Zellatmung? Wir wissen, dass während der Zellteilungen die Oxidationen der Zelle sistieren. Es überwiegen in dieser Phase die glykolytischen Prozesse und die sind wohl überhaupt erst der Anstoß zu den vermehrten Teilungsprozessen, die wir in allen Tumoren finden. Und was ist nun die Folge dieser gestörten Arten weiterhin? Die Krebszelle gewinnt gegenüber der normalen Zelle nicht nur eben einen besonderen Stoffwechsel, sie gewinnt auch ganz neue Eigenschaften ihrer Umgebung gegenüber. Sie teilt sich häufiger als die normale Zelle. Es entstehen wesentlich mehr Zellen, als absterben. Die Baustoffe für diesen Prozess liefert eben dieser abgewandelte Stoffwechsel, in dem mehr Aminosäuren als Eiweißbausteine zur Verfügung stehen aus diesen unvollkommenen Oxidationen. Ungefähr mit durch Mangel an Aminosäuren in der Ernährung zum Beispiel Mangel an Methionin und Tryptophan kann man das Tumorwachstum bestimmter Tumoren hemmen. Außer den schon gegebenen Hinweisen über die unvollkommenen Oxidationen in der Tumorzelle sprechen auch noch die Beobachtung von Potter und Pardee, dass Oxalessigsäure von Tumoren nicht verbrannt werden kann, für diese Auffassung und nach Untersuchungen von Breusch können Tumoren auch Zitronensäure nicht abbauen. Nach Untersuchungen von von Euler häuft sich im Blut von tumorkranken Ratten Brenztraubensäure an und wir selbst konnten feststellen, dass man bei Verabreichen von Brenztraubensäure an tumortragende Tiere eine wesentlich höhere Giftigkeit für diese Substanz feststellen musste als gegenüber normalen Tieren. Schrittweise gelangten wir immer mehr und klarer zu der Erkenntnis, dass Tumorzellen einen spezifisch abgewandelten Stoffwechsel haben und dass der Krebs, kurz zusammengefasst, eine Stoffwechselerkrankung der Zelle ist. Die einzige Hoffnung, auch diese Erkrankung einmal spezifisch behandeln zu können, kann sich nur in dieser Richtung bewegen, und sie bewegt sich. Während der präkanzerösen Phase und den Hepatomen, die bei Ratten durch 2-Acetylaminofluoren erzeugt worden, fand man, dass mit Radiumkohlenstoff markierte Aminosäuren 50- bis 200mal stärker aufgenommen werden, als von den normalen Leberzellen. Die vermehrte Zufuhr von Aminosäuren und ihre verstärkte Aufnahme führen zu einer verstärkten Bildung von Eiweiß und indirekt auch zu einer vermehrten Bildung von Nukleinsäuren, von denen wir ja zwei Haupttypen unterscheiden, die Desoxyribonukleinsäuren und die Ribonukleinsäuren. Die Zusammensetzung der Desoxyribonukleinsäure bei den verschiedenen Tierarten ist verschieden. Aber eine besondere Zusammensetzung oder eine besondere Stellung in den Tumoren hat man nicht feststellen können. Das Verhältnis, der in den Nukleinsäuren vorkommenden Grundprodukte, zum Beispiel Adenin zu Guanin, Thymin zu Cytosin usw. bleibt immer dasselbe bei den einzelnen Tierarten. Aber die Chemie der Nukleinsäuren rückt doch mehr und mehr in den Mittelpunkt des Interesses auch bei der Krebsforschung. Und die Hauptunterschiede zwischen RNS und DNS bestehen zum Beispiel darin, dass im Zucker der Ribonukleinsäure in Zweitstellung eine Hydroxylgruppe vorhanden ist, die in DNS fehlt. Bei der DNS tritt nach Abspaltung der Purinbasen durch Säure eine freie Aldehydgruppe auf, weil die Ringverknüpfung des Zuckers aufgelöst wird. Und darauf beruhen bestimmte Färbungen, die uns auch in der Krebsforschung, in der Histologie, sehr wichtig sind, Feulgenfärbung und anderer Methoden, mit denen man besondere Feststellungen treffen kann, Unterschiede heraus arbeiten zwischen Krebszellen und den normalen Zellen. Über die Chemie des Kernphasenwechsels wissen wir noch so wenig, aber doch einiges besonders nach den schönen Untersuchungen Casperssons. Danach verschwinden im Laufe der Prophase der Kernteilung schon die höheren tryptophanhaltigen Eiweißstoffe und das Verhältnis Protein zu Nukleinsäuren verschiebt sich. Es beträgt zum Beispiel bei der Spermatogenese der Heuschrecken in der frühen Prophase 20:1 in der späteren Prophase 5:1 und in der Metaphase 3:1. Sie sehen also, wie gewaltig der Anteil der Nukleinsäuren bei solchen Prozessen ansteigt und welche Bedeutung diesen Dingen bei der Zellteilung und vor allen Dingen auch eben bei der Tumorentwicklung zukommt. Mit der Telophase beginnt die Neubildung. Und zwar soll das tryptophanhaltige Eiweiß in den gentragenden Abschnitten der Chromosomen gebildet werden. Nach Untersuchung von Swift an Axolotl-Larven kommt es noch in der Interphase, also noch vor Beginn der Prophase zu einer DNS-Zunahme. In Tumoren ist festgestellt, dass von Leberhepatomen auch exogen zugeführtes Uracil zum Aufbau der Nukleinsäuren zum Beispiel verwendet werden kann. Da wir wissen, dass Uracil nur in der Ribonukleinsäure vorkommt, Thymin und Methylcytosin dagegen nur in Desoxyribonukleinsäure, die übrigen Purin- und Pyridinbasen bei beiden Nukleinsäuren, dürfte vielleicht auch hier sich einmal ein spezifischer Angriffspunkt ergeben. Sehr bedeutungsvoll sind auch die Arbeiten über den Einbau von radioaktiven Substanzen, zum Beispiel Phosphor 32, geworden. Phosphoreinbau in die DNS erfolgt nie in fertige Zellen, sondern nur in Teilen. Da die Tumorzellen innerhalb von 12 Stunden erhebliche Mengen von RNS und DNS einbauen, normale Leberzellen aber nur geringe Mengen von RNS, könnte auch diese Tatsache man sich vielleicht einmal zunutze machen, um eben tumorwirksame Stoffe an die Zelle heranzubringen. Der große biologische Unterschied zwischen DNS, die wir also hauptsächlich in den Kernen, und RNS, die wir im Protoplasma finden, kommt offenbar auch schon in ihrer Biosynthese zum Ausdruck. Während die Ribose wahrscheinlich aus Glukose über 6-Glukonphosphorsäure entsteht, wird die Desoxyribose vermutlich von einer Threose hier aufgebaut. Der Einbau von P32 in Tumoren ist nach den Untersuchungen von Hevesy und Von Euler nach der Bestrahlung erheblich herabgesetzt. Bemerkenswerterweise aber nicht nur in dem direkt bestrahlten Tumor, sondern auch in einem zweiten mit Blei geschützten Tumor, der also gar keine direkte Strahlenwirkung bekommen hat. Der Desoxyribonukleinsäureumsatz war auch im ungeschützten Sarkom nicht weniger vermindert als in dem bestrahlten. In der Leber wurde nach den Untersuchungen von Hevesy aber täglich nur 1 % der Desoxyribonukleinsäuremoleküle erneuert. Die Versuche von Hevesy haben außerdem gezeigt, dass der Einbau eines radioaktiven Phosphors in die DNS sich in Beziehung setzen lässt zur Zellerneuerung. Einen besonders raschen Wechsel fand er bei der Ratte in der Dünndarmschleimhaut, in der Milz, dann im Hoden, im Muskel. Einen besonders schönen Beweis, dass Phosphor in der DNS nur in Zusammenhang mit der Zellteilung eingebaut wird, ergaben Versuche von Hevesy am Huhn. Gibt man einem Huhn täglich eine bestimmte Gabe von P32, so findet man P32 erst am Der Gehalt P32 steigt dann bis in etwa zum 35. Tag. Damit ist gezeigt, dass der Einbau von P32 nur an der Blutbildungsstätte erfolgt, dass fertige rote Blutkörperchen kein P32 aufnehmen. Aus der Tatsache des Einbaus von markiertem Phosphor nur während der Zellteilung könnte man sich vielleicht für die Tumorbehandlung einmal einen Nutzen versprechen. Am harmlosesten und am meisten physiologisch wäre es jedoch, wenn wir versuchen würden und es erreichen würden, schon die gestörte Atmung, die unvollständigen Oxidationen oder die Glykolyse in der Tumorzelle zu regulieren. Vielleicht wird uns bei weiteren intensiven Forschungen einer dieser Wege einmal offen stehen. Die Tatsache allein, dass alte Menschen von Krebs bevorzugt befallen werden, könnte man versuchen dadurch zu erklären, dass man sagt, im Laufe eines langen Lebens ist der Mensch eben sehr viel häufiger krebsschädigenden Faktoren ausgesetzt. Das allein ist aber offenbar nicht die Erklärung. Der ältere Mensch wird sauerstoffhungriger, d. h. alle seine Gewebe. Tritt der Sauerstoffmangel begrenzt und ausgesprochen an einer örtlich begrenzten Zellgruppe auf, so kann sie entweder ganz absterben oder unter Umständen sich auch eine Geschwulst entwickeln. Tritt solch ein Sauerstoffmangel zum Beispiel beim sich entwickelnden Embryo auf, so entstehen nach den schönen Untersuchungen Büchners schwerste Missbildungen. Für das Auftreten der Missbildung beim Menschen steht an erster Stelle der Sauerstoffmangel, an zweiter Stelle Virusinfektionen, an dritter Stelle erst Mangelernährung und an vierter Stelle Röntgenbestrahlung. Zwei von diesen Ursachen, Sauerstoffmangel und Röntgenbestrahlung, können sicher auch als Ursache von Tumoren in Frage kommen. Zwei amerikanische Forscher Goldblatt und Cameron haben gezeigt, dass man in Gewebskulturen durch periodischen Sauerstoffmangel, durch periodischen Sauerstoffentzug, bei dem die Zellen nicht ganz absterben, aus normalen Zellen bösartige Tumorzellen werden. Umgekehrt habe ich selbst gesehen, dass unter klimatischen Einflüssen und stärkster reinster Sauerstoffzufuhr, zum Beispiel an der Nordsee, Geschwulstmetastasen in der Haut, also eindeutig sichtbare, verschwanden. Das kann Zufall sein, aber damit dürfen wir uns ja nicht begnügen. Es kann sein, dass diese Ansicht ganz verkehrt ist, aber wir haben doch meines Erachtens die Verpflichtung auch dieses nachzuprüfen, zumal eine solche Nachprüfung einem Patienten ja niemals schaden, sondern nur nutzen könnte. Dass gewisse andere Reaktionen des Körpers nicht allein starke klimatische Reize, zum Beispiel Fieber, bei Krebskranken Geschwülste gelegentlich wenigstens vorübergehend zur Rückbildung bringen können, ist bekannt. Man hat beobachtet, dass zum Beispiel bei Patienten, beim sogenannten Bonner Erysipelbett, ein Krebs zur Rückbildung kam bei Wundrose, die ja auch ansteckend ist und durch Streptokokken bedingt ist. Man hat aber nie gelernt, diese unspezifischen Faktoren richtig gezielt einzusetzen. Aber dass diese unspezifischen Reize wirksam sind, darüber ist jeder, der sich mit der experimentellen Krebsforschung intensiv beschäftigt hat, durchaus im Klaren. Manche dieser Mittel, dieser unspezifischen Mittel, die allerdings zur Anwendung empfohlen werden, glaube ich, wirken umso besser, je unsteriler sie sind. Was geschieht denn beim Fieber oder bei Eiterungen, die entstehen? Es bilden sich eine Menge Eiterzellen und diese wiederum enthalten in Masse eine Oxydase, also ein den Sauerstoffverbrauch der Zellen förderndes Element. Wo sie auftreten, werden die Verbrennungsvorgänge des Körpers auf diese Weise gefördert und das können wir auch immer wieder in experimentellen Geschwulstforschungen sehen, wenn wie oft und störend solche Infektionen auftreten und unter Umständen eben zur Rückbildung der Tumoren führen können. Nun, vielleicht sind es auch noch andere im Stoffwechsel vorkommende Vorgänge, die auf das Geschwulstwachstum, respektive seine Hemmung, einen Einfluss haben. Auf jeden Fall ist es für mich heute eine völlig gesicherte Tatsache, dass der Körper selbst auch über Kräfte verfügt, die unter Umständen große Geschwülste noch zur Rückbildung bringen können. Nachdem Sie erkannt haben, welche große Bedeutung der Zelle und ihrer Reaktion zukommt, müsste man sich nun fragen, hängt die Entstehung der Krebszelle oder die Krebsentwicklung überhaupt nur von der betroffenen Zelle ab, oder hängt sie auch noch von Umgebungsreaktionen ab? Nun, wir wissen, dass also auch hier die Umgebungsreaktionen, die anderen Organe, eine bedeutende Rolle spielen bei der Entwicklung des Krebses und bei der Hemmung. Nun, ich brauche sie vielleicht nur daran zu erinnern, wie auch große praktische Bedeutung ja auch bei bestimmten Krebsen des Menschen, zum Beispiel bestimmte Hormone besitzen, die Sexualhormone, die man heute zur Bekämpfung des Prostatakrebses benutzt, die ja die chirurgische Behandlung bei dieser Art von Tumoren schon in den Hintergrund gedrängt haben. Aber auch andere Kräfte, eine sogenannte Immunisierung oder wie man einen Vorgang, den man mit einer Immunisierung vergleichen kann, auch solche Vorgänge laufen im tierischen und menschlichen Körper ab. Ich habe früher an Kaninchentumoren sehr eindeutig zeigen können, wie es möglich ist, durch eine aktive Immunisierung selbst faustgroße Tumoren noch durch diese Vorgänge zur Rückbildung zu kriegen. Die passive Übertragung einer passiven Immunisierung ist allerdings nicht so leicht, weil diese Immunstoffe nur schwer in die Zellen eindringen. Man hat auch dafür Anhaltspunkte, wenn man die Tumoren aufschließt, durch Gefrieren und Auftauen und sie nun mit diesen Immunstoffen zusammenbringt, so kommen sie sehr viel intensiver zur Wirkung und führen dazu, dass sich die Tumorzellen nicht mehr weiter verimpfen lassen. Nun, wir wollen hier keine Spekulation anstellen. Meistens sind sie falsch oder es hat sich ein anderer Pferdefuß gezeigt, dass dann lebenswichtige Zellen geschädigt werden, wenn wir hier Stoffe zur Anwendung bringen, die zunächst also im Experiment nur eine Wirkung zeigen. Aber trotzdem müssen wir solche Betrachtungen ja anstellen, um weiter zu kommen. Wir dürfen uns nur niemals in solche Spekulationen verlieren. Wert erhalten alle diese Betrachtungen eben erst, wenn sie sich im Experiment unzweideutig und immer reproduzierbar als richtig erweisen. Um das zunächst mal zu erläutern, was ich Ihnen gesagt habe, ehe ich auf die weitere Behandlungen und die vorliegenden Ergebnisse der Behandlung eingehe, möchte ich ihnen hier einige Bilder zeigen, die Ihnen eben vermitteln sollen, ein Bild über das Wesen des Krebses und die Auffassung, die wir uns heute vom Krebs machen. Dieses ist eine Tabelle, welche Ihnen zeigt, dass Tumoren bei sämtlichen Tierarten vorkommen, dass der Krebs keine Kulturkrankheit ist, dass der Krebs eine sehr alte Krankheit ist. Wir finden den Krebs von Knorpelfischen bis zu den höchsten Wirbeltieren. Und hier sehen sie, nicht wahr, bei allen verschiedenen Tierarten aufgeführt, wie häufig auch bei wild lebenden Tieren und auch bei allen Tierarten Tumoren auftreten. Nun dieses war eines der eindrucksvollsten Erlebnisse im Anfang der Krebsforschung, also etwa in den Jahren 24/25, als man also durch Gas-Teer-Bepinselung nun an beliebigen Stellen der Haut, wo man diesen Gas-Teer aufbrachte, diese enorme Tumoren hier künstlich erzeugen konnte. Das war eben etwas entscheidend Wichtiges für die experimentelle Krebsforschung, die beliebige Erzeugung experimenteller Tumoren zunächst mal durch eine von außen kommende Einwirkung. Dann gelang ja diese Erzeugung noch sehr viel besser mit den erwähnten kondensierten Kohlenwasserstoffen. Man brauchte hier eigentlich nur einmal einen Bruchteil eines Milligramms einer solchen Substanz, z.B.Benzpyren, Methylcholanthren usw. aufzubringen, um nun hier bei allen Tieren Tumoren zu erzeugen. Hier sehen sie diese krebserzeugenden Substanzen, das 3, 4-Benzpyren oben, das Methylcholanthren unten, also Substanzen, mit denen wir beliebig bei unseren Versuchstieren, hauptsächlich den Mäusen, eben Tumoren erzeugen können. Hier sehen sie die nahe Verwandtschaft dieser Substanzen. Also hier z. B. das Methylcholanthren zu gewissen physiologischen Substanzen. Und man hat bisher allerdings vergeblich danach gesucht, ob nicht im Körper aus solchen physiologischen Produkten nun auch krebserzeugende werden können. Die Meinungen sind entgegengesetzt. Aber ich glaube, in Zukunft wird auch sicher hier aufgezeigt werden können, dass auch im Körper solche krebserzeugende Substanzen eben unter bestimmten Bedingungen zumindest aus den Gallensäuren und aus den Hormonen heraus sich entwickeln können. Nun das ist eine große andere Reihe von krebserzeugenden Farbstoffen, den Azofarbstoffen. Sie sehen hier das sogenannte Buttergelb, was ja einen großen Aufruhr verursacht hat. Ich glaube nicht, dass es eine praktische Bedeutung hat, da dieser Farbstoff erstens mal schon lange nicht mehr verwendet wird und zweitens, wenn er verwendet worden ist, in so kleinen Mengen, dass man davon wohl kaum erwarten konnte, dass ein Krebs entstehen konnte. Jedenfalls ist beim Menschen niemals ein Tumor, etwa ein Lebertumor, beobachtet worden, den man darauf hätte zurückführen können. Und nun sehen sie hier noch eine Reihe von weiteren Azofarbstoffen, die in den letzen Jahren als krebserzeugend gefunden worden sind. Aber, man muss sich darüber klar sein, dass es unter hunderten von Farbstoffen nur ganz, ganz wenige sind, die diese Eigenschaften haben. Die meisten Eigenschaften, die meisten Azofarbstoffe, die besitzen diese Eigenschaft nicht. Nun man hoffte einmal, nicht wahr, dahinter zu kommen, welche chemische Konstitution wirklich schuld daran ist, dass der Krebs entsteht. Man hoffte Voraussagen treffen zu können, ob eine Substanz krebserzeugend sein dürfte oder nicht. Das ist aber bis heute trotz der großen Bemühungen, die man in dieser Richtung angewandt hat, auch noch nicht möglich gewesen. Hier sehen sie eine Reihe von Substituenten, die man in den Azofarbstoffen verwendet, wie auch also diese verschiedenen Substituenten nun entweder ein Beitrag dafür sind, dass Krebs entsteht, dass die Substanz krebserzeugend ist, z. B. hier diese CH3-Gruppe, die OH-Gruppe wieder nicht. Immerhin geben uns solche Untersuchungen, auch wenn wir sie systematisch noch nicht auswerten können, wichtige Anhaltspunkte für unsere weiteren Forschungen. Auch hier noch weitere solcher chemischen Gruppen, die entweder krebserzeugend wirken oder aber auch das Gegenteil machen. Wir sehen also, nicht wahr, es gibt nicht nur in der Chemie krebserzeugende Substanzen. Die meisten Substanzen sind nicht krebserzeugend und wie wir dann noch sehen werden, gibt es sogar solche, die krebshemmend wirken, die also genau das Umgekehrte bewirkten. Es sind also in den chemischen Substanzen alle Eigenschaften enthalten, wir müssen uns eben nur die, die uns wertvoll sind, durch systematische Forschung heraussuchen. Hier sehen sie einen solchen durch Buttergelb erzeugten Tumor bei der Ratte. Diesen großen Tumor, der hier entstanden ist. Das nächstes Bild zeigt Ihnen hier diese überall entwickelten, zwischen den Därmen entwickelten, großen Tumoren, auch die nach Buttergelb auftraten, aber man muss bei der Ratte etwa 1.000 mg, zwischen 500 und 1.000 mg, verabreichen. Das ist also eine riesenhafte Menge, nicht wahr, um solche Tumoren zu erzeugen. Nun, das sind noch einige andere außerordentlich wirksame krebserzeugende Substanzen. Das ist wohl die Gefährlichste: Wenn wir diese Substanz verabreichen, so sehen wir, dass oft an fünf, sechs Stellen gleichzeitig im Körper Tumoren zur Entwicklung kommen. Nun, die Entwicklung, welcher Tumor entsteht, hängt nicht von der chemischen Konstitution der verwendeten Substanz ab, sondern von dem Ort der Applikation. Wenn wir, wie ich Ihnen vorhin zeigte, Methylcholanthren, Benzpyren auf der Haut anwenden, kriegen wir Hauttumoren. Wenn wir sie in die Muskulatur einspritzen, so sehen sie, bekommen wir hier Muskelgeschwülste, große Sarkome. Das ist ein histologisches Bild eines Tumors. Alle diese kleinen Inseln hier sind Krebsnester. Diese Krebsnester dringen hier in normales Gewebe, in die Muskulatur des Magens vor, zerstören sie. Das ist ein Krebs, der durch einseitige Verfütterung von Olivenöl, übermäßige Verfütterung von Olivenöl, bei der Maus erzeugt worden ist. Hier sehen sie nun einen außerordentlich wichtigen Tumor, den wir in der experimentellen Krebsforschung viel benutzen. Das ist das Ehrlich-Karzinom der Maus, hier im rechten Schenkel zur Entwicklung gekommen. Dieser Tumor ist so virulent, dass er sich mit ein paar Tumorzellen, die man entnimmt, auf jedes andere Tier übertragen lässt. Das ist also eine wichtige Methode, die wir in der Krebsforschung gebrauchen. Sie sehen hier diesen Tumor aufgeschnitten. Sie sehen rechts an der Seite den großen sich entwickelnden Tumor. Praktisch hat man also eine 90 bis 100-prozentige Ausbeute. Hier sehen sie das mikroskopische Bild. Sie werden die Ähnlichkeit erkennen, nicht wahr, wie dieser Tumor hier destruierend jetzt in die umgebende Muskulatur, in die umgebenden Gewebe, einwächst. Hier sehen sie nun einen unserer virulentesten Tumoren, das ist der Brown-Pearce-Tumor der sich ebenso, wie die gefährlichsten menschlichen Tumoren dadurch auszeichnet, dass er sehr stark metastasiert, das heißt, dass er Tochtergeschwülste bildet. Hier primär entstand dieser Tumor im Hoden im Anschluss an eine alte Syphilis. Er ließ sich dann auch verimpfen, vorerst auch immer in Hodengewebe am besten und da sieht man, wie hier nun der Tumor weiterwuchert, wie er aber dann in allen anderen Organen hier im Zwerchfell, im Netz und zwar Metastasen macht. Kein Organ bleibt verschont. Hier sehen sie zum Beispiel ausgedehnte Tumoren in den Nieren. Sie können auch Tumoren in den Lungen sehen, in den Augen. Hier zum Beispiel einen solchen Augentumor. Und nun ist das Interessante, dass man solche Tumoren also weitgehend zur Rückbildung bringen kann. Und das ist nun auch ein sehr interessanter Tumor. Hier ist eine chemische Substanz verwendet, von der man nicht annehmen kann, dass sie im Organismus noch eine chemische Wirkung entfalten kann. Hier ist einfach ein Zellophanblättchen in die Bauchhöhle eingebracht worden. Und sie sehen, wie sich hier an dieser Stelle ein großer Tumor entwickelt hat. Also, man kann auch mit solchen Stoffen, also wie zum Beispiel Zellophan, das Oppenheimer zuerst in Amerika feststellte, druckreif in ausgedehnten Untersuchungen hier bestätigten Substanzen, also Tumoren erzeugen. Man kann sich eigentlich nicht vorstellen, dass diese noch eine Substanz abgeben, die nun hier auf der Stelle Krebs erzeugt, sondern eher müsste man sich schon vorstellen, dass durch Oberflächenwirkung, diese Substanzen der Zelle etwas, was sie eben zur normalen Entwicklung notwendig hat, entziehen, absorbieren. Also auch diese Betrachtungsweise muss man mit einbeziehen. Nun, das ist eine Tabelle, die uns Aufschluss darüber gibt, warum also diese Entwicklung eingetreten ist, dass wir heute eine Vielzahl von Lungenkarzinomen haben, gegenüber früher. Früher wurden in einer Stadt wie Hamburg im Jahre drei bis vier Lungenkarzinome operiert, heute einige Hundert. Die Zunahme ist in England, in Amerika gleich gestiegen und hängt fraglos mit dem Verbrauch und vor allen Dingen mit dem Inhalieren der Zigaretten zusammen. Ob andere Faktoren, Benzpyren in der Luft von Industrieabgasen her, eine wesentliche Rolle spielt, das weiß man noch nicht. Entsprechend den Vorstellungen, die man sich über die Mutationstheorie über die Bedeutung der Gene machte, suchte man nun nach Stoffen, die in der Lage waren, die Kernteilung an irgendeiner Stelle zu hemmen. Man nannte solche Stoffe Mitosegifte. Marquardt hat dabei folgende Möglichkeiten unterschieden: eine unspezifische Störung, eine Spindelstörung, eine Ruhekernstörung. Und Heilmeyer unterscheidet folgende Teilungsgifte: mit Hemmung des Mitoseablaufes, zum Beispiel Colchicin, mit Hemmung der Metaphase, Ruhekerngifte, zu denen rechnet er Arsenverbindungen, Urethan, Senfgas, Stilbamidin, Pentamidin, Stilbene, Myleran, Actinomycin usw. Welche Art der Störungen zustande kommen, hängt aber nach den Untersuchungen von Druckrey nicht nur von der einzelnen Substanz, sondern noch mehr von der Konzentration ab, die die einzelnen Substanzen eben in den Tumorzellen oder in den Zellen überhaupt, auf die sie einwirken, erreichen. Von Haddow und Sexton wurde 1946 erkannt, dass das Ethylcarbaramat, also das Urethan, bei experimentell überzeugten Tumoren eine gewisse Wirkung hat. Und das Urethan ist insofern für den experimentellen Forscher eine wichtige Substanz, wenn überhaupt noch schwach ist. Wir erhalten hier eine Testsubstanz, mit der wir feststellen können, ob eine andere Substanz wirksamer ist oder nicht. Insofern ist das Urethan für den experimentellen Krebsforscher eine wichtige Substanz geworden. Und diese Substanz hat sich ja auch bei der Behandlung gewisser Tumoren beim Menschen eingeführt. Wenn man sie in Dosen von zwei bis vier Gramm per enteral oder per os verabreicht, kann man myeloische Leukämien beeinflussen. Durch andere chemische Substanzen wird die Wirkung der Röntgenstrahlen auf Tumoren fast erreicht. Das sind die Lostverbindungen, vor allem Nitro-Lost und die Verbindung, die sich von diesen herleiten, zum Beispiel das Triethylenmelamin. Davon gibt man allerdings nur ganz kleine Dosen 2,5 bis 5 mg täglich, insgesamt etwa nur 25 mg, eventuell Wiederholung der Kur nach einigen Wochen und dann Erhaltungsdosen von 2,5 bis 5 mg. Von allen Autoren, die diese Substanz angewandt haben, wird betont, dass die Dosierung außerordentlich schwierig ist. Die Behandlung sollte nur in der Klinik durchgeführt werden. Die besten Ergebnisse sind bisher bei chronischen myeloischen und lymphatischen Leukämien erreicht worden. Druckrey glaubt, dass Nitromin, eine Substanz, die erst im Körper in N-Lost umgewandelt wird, die Wirkung der erwähnten noch übertrifft. Bei Polyzythämie hat man außerdem auch Beta-Naphthyl-Dichlorethylamin erfolgreich angewendet. Hier gibt man Dosen von 300 bis 600 mg. Heute gilt allerdings als die beste Behandlung der Polyzythämien die Verwendung von radioaktivem Phosphor. Hibbert hat aufgrund der Beobachtung bei 16 Patienten mit chronischen myeloischen Leukämien bisher Myleran als das wirksamste Mittel erklärt, das ist das 1.4-Dimethyl-Sulfonoxybutan. Lettré und Marquardt haben festgestellt, dass solche mitosehemmende Stoffe, von denen ich Ihnen hier nur einige nannte, auch offenbar in der Natur vorkommen und dass dem Adenochrom eine solche Wirkung zugeschrieben werden kann. Auch Cortison und ACTH hat man ja in der Therapie der Leukämien mit wechselndem Erfolg benutzt. Nun soviel wenigstens über die wichtigsten sogenannten Mitosegifte, von denen man noch viele weitere anführen könnte, z. B. das Colchicin, die aber bisher in der Klinik in der Praxis keinerlei Anwendung gefunden haben. Nach Untersuchungen von von Euler und Hevesy nahm, wie ich ihnen sagte, nach einer Bestrahlung die Nukleinsäurebildung im Tumor um ungefähr die Hälfte ab. Auch Klein und Forssberg haben bei röntgenbestrahlten Ascitestumorzellen der Maus festgestellt, dass die Röntgenstrahlenwirkung offenbar durch Einwirkung auf die Bildung der DNS, also der Desoxyribonukleinsäure zustande kommt. Sollten Röntgen- und Radiumstrahlen also ihre Wirkung in der Tat über die Beeinflussung bestimmter Stoffwechselvorgänge in der Geschwulstzelle entfalten, dann müsste das durch die Zufuhr bestimmter chemischer Stoffe und Wirkung auf Zellfermente und Stoffwechsel mit chemischen Substanzen eigentlich noch besser gehen. Mit diesem Ziel der Hemmung des beschleunigten Tumorstoffwechsels oder Tumorzellwachstums hat man nun gewisse Antiwuchsstoffe zur Anwendung gebracht. Zu diesen Antiwuchsstoffen rechnet man das Aminopterin, das ähnlich gebaut ist wie die Folsäure, und sich anstelle dieses Wuchsfaktors setzen kann. Auch diese Substanz hat in der Klinik z. B. bei Leukämien der Kinder eine begrenzte Anwendungsmöglichkeit gefunden. Das Aminopterin beschleunigt stärker als die Folsäure gewisse Autooxidationen und man nimmt an, dass auch beim Urethan, bei dem eine ähnliche Wirkung vorliegt, der Reifungsfaktor bei der Leukobiose mit dieser Förderung der Autooxidation in Zusammenhang steht. Als Antiwuchsfaktor wird auch das 6-Mercaptopurin verwendet, außerdem das 8-Azaguanin. Vom Azaguanin wurde ebenfalls beim Menschen eine gewisse Wirkung bei Leukämien schon festgestellt. Allerdings tritt dann relativ rasch eine Resistenz auf und es ist nun interessant, dass die auftretende Resistenz dadurch erklärt werden kann, dass Azaguanin durch ein Ferment in das unwirksame Azasantin übergeführt werden kann. Von Pyrimidinverbindungen ist eine tumorhemmende Wirkung beobachtet beim 4,6-Diaminooxopyrimidin, 2,4,6-Triaminopyrimidin. Ferner ist eine tumorhemmende Wirkung neuerdings vom Octo-Diazoacetyl-1-Serin beschrieben worden. Die bisher angeführten Untersuchungen bewegten sich hauptsächlich in der Richtung, zunächst in vitro dann an Transplantationstumoren, a) Mitosegifte aufzufinden und b) Antiwuchsfaktoren. Aber viel zu wenig hat man sich meines Erachtens noch mit den Angriffsmöglichkeiten auf den spezifischen Tumorstoffwechsel beschäftigt. Man hat nach solchen Substanzen wie den Gärungsstoffwechsel gesucht. Eichholz und Hecht haben seinerzeit solche Untersuchungen unternommen und befunden, dass Brenzkatechin eine Wirkung in vitro hatte. Praktisch hat diese Substanz und ähnliche, die geprüft wurden, aber niemals zu Ergebnissen geführt. Nun, Beobachtungen im Experiment und auch einzelne am Patienten haben mich darin bestärkt, dass schon Sauerstoffzufuhr bei körperlicher Bewegung, Klimakuren, wie erwähnt an der See und im Gebirge, als zusätzliche Behandlungsmethoden eine praktische Bedeutung erlangen können. Warburg hat uns vor Kurzem mitgeteilt, dass durch einen Sauerstoffdruck von 2,5 Atmosphären in 16 Stunden auf Tumorzellen in vitro die Virulenz der Tumorzellen und die Verimpfbarkeit zum Schwinden gebracht werden kann. Nun kann man ja solche Drucke in der Zelle nicht erzeugen, aber vielleicht kann man doch in dieser Richtung versuchen, auf den Zellstoffwechsel einen Einfluss zu bekommen. Und aus den angestellten Beobachtungen, über die ich Ihnen berichtete, erregten nun gewisse Chinonderivate für die Tumorbehandlung im Experiment unser Interesse. Schon Umsetzungsprodukte von Benzochinon mit Amino-Azoguanidin, die bei Enterokokken eine Wirkung hatten, zeigten eine gewisse Hemmungswirkung, wenn man sie prophylaktisch verwendete, sie z. B. dem Futter beimischte, bei solchen Ratten, die mit Benzpyren oder Methylcholanthren geimpft waren. Dann blieb die Tumorbildung bei diesen Tieren aus. Chinonderivate schienen auch deshalb noch von ganz besonderem Interesse, weil schon Lehmann 1942/45 festgestellt hatte, dass diese Substanzen zellteilungshemmend auf Tubifexeier wirken. Chinone als Mitosegifte waren auf Fibroblasten-Kulturen von Meier und Allgoewer von Meier und Scheer 1945 und 47 beschrieben. Außerdem hat Lipmann festgestellt, dass 0,2-prozentige Chinonlösung glykolytische Prozesse hemmte und dass die Hemmung durch Zusatz von Grapesaft wieder aufgehoben werden konnte. Er und seine Schüler schlossen aus den Ergebnissen ihrer Versuche, dass im Krebs doch selten Faktoren vorhanden sein müssen, die eine reduzierende Wirkung bezüglich eine den Ablauf oxidativer Reaktionen unterbrechende Fähigkeit haben müssen. Einen gewissen Hemmungseffekt hatte auch das 9,10-Phenanthrenchinon nach Untersuchung von Paul. Er nahm an, dass das Phenanthrenchinon mit Sulfhydrylgruppen der Proteine des Tumors reagiert. Über die Ergebnisse möchte ich Ihnen nun noch einige Bilder zeigen. Sie sehen hier diese Substanzen aufgeführt, die als Mitosegifte anzusprechen sind, das Colchicin, das Urethan, die Lost-Derivate, um sie nur ganz kurz zu erwähnen. Diese Substanz, das Triethylamin hat wohl in der Klinik die breiteste Verwendung geführt, aber bisher haben alle diese Substanzen nur eine Wirkung entfaltet, bei den Blutkrankheiten, also bei denen Leukämien, nicht bei echten Krebsen. Hier sehen sie das Aminopterin, diesen Antiwuchsstoff. Sie sehen die Verwandtschaft dieser Substanz mit der Folsäure. Es ist ähnlich hier, wie bei den Sulfonamiden, die sich auch an die Stelle bestimmter Wuchsstoffe setzen, wie uns Herr Kuhn gezeigt hat. So ähnlich ist es hier auch bei den Tumoren. Hier sind nun angeführt, dass Lehmann diese Beobachtung zuerst machte, dass Chinone auf Tubifexeier eine mitosehemmende Wirkung entfalten. Nun, wir untersuchten selbstverständlich auch alle diese Substanzen, die eine stark bakteriostatische Wirkung hatten, auch auf eine zytostatische Wirkung und fanden dabei, dass unter diesen Substanzen gar nicht selten Stoffe vorhanden sind, die eben auch solche Wirkung zu erkennen ließen. Zum Beispiel das Sulfathiazol, was ja zur Bekämpfung der Gonorrhoe verwendet wurde, ließ eine solche Wirkung erkennen und wurde ja in gewissem Umfang auch in der Klinik verwendet. Heute ist es längst verworfen und durch andere Substanzen ersetzt. Hier sehen sie nun im Schema einmal, wie diese Substanzen sich auswirken. Hier sehen sie den Ablauf einer normalen Mitose vom Kern, dann hier die Kernteilung, die Spindelbildung, Hier dann die Durchspülung der fertigen Zelle. Und hier sehen sie nun wie Naphthochinon z. B. bis zu dieser Phase noch einigermaßen normal läuft, dann kommt aber die Trennung der Kerne nicht zustande. Nun, das ist eine Untersuchung hier, die von meinem Mitarbeiter Christian Hartmann durchgeführt wurde, ebenso wie alle chemotherapeutisch bakteriostatisch wirksamen Substanzen prüften wir auch eine große Reihe von Antibiotika. Und Hartmann hat nun herausgefunden, dass ein Antibiotikum, dass das Actinomycin eine stark tumorhemmende Wirkung hat. Die ersten Versuche sind in der Weise durchgeführt worden, dass diese Substanz dem Tumorbrei zugesetzt wurde, dann eine bestimmte Zeit einwirkte, dann verimpft wurde. Nun zeigt sich, dass der Zusatz, sehen sie hier, 1:400.000, 1:1 Million, 1:2 Millionen genügt, um nach einer Einwirkung von ein bis zwei Stunden schon zu bewirken, dass der Tumor nicht mehr verimpfbar ist. Nun, diese Substanz, das Actinomycin C ist aus Aktinomyzeten gewonnen. Es wurde von Bohne und Friedrich isoliert aus einem Stamm, der uns von Herrn Professor Brockmann aus Göttingen zur Verfügung gestellt worden war. Diese Substanz ist, glaube ich, heute die wirksamste, die man zur Bekämpfung der Lymphogranulomatose des Hodgkin verwenden kann. Aber auch hierüber sind die Akten noch nicht endgültig geschlossen. Die Haltbarkeit dieser Substanz ist noch nicht ganz geklärt und man muss also auch hier noch die Forschung fortsetzen. Aber man sieht, dass man hier auch unter den Antibiotika… Es ist die erste Substanz unter den Antibiotika, die eine eindeutig tumorhemmende Wirkung gibt und aus diesem Grund ist diese Untersuchung prinzipiell von Bedeutung. Hier sehen sie, dass auch in Stoffen, die wir mit der Nahrung aufnehmen, solche krebshemmenden Stoffe unter Umständen vorkommen können. Das ist zusammengestellt aus einer Reihe von Untersuchungen, die mir aus der Literatur bekannt geworden sind. Besonders in Früchten, auch in Apfelsinen und anderen können solche krebshemmenden Stoffe auftreten. Nun, hier sind noch die anderen natürlichen Stoffe aufgeführt, die Hormone, die als Krebshemmstoffe aber immer nur gegenüber bestimmten Tumoren eine Wirkung haben können. Es ist ja in letzter Zeit auch viel darüber gesprochen worden, dass man die Ultraschallbehandlung zur Bekämpfung der Tumoren verwenden könnte. Nun, das ist eine gefährliche Angelegenheit, denn mit der Ultraschallbehandlung zerstört man nicht nur Tumorzellen, sondern man zerschlägt auch die normalen Zellen. Bei der Röntgen- und Radiumbestrahlung ist das ja etwas anderes. Da ist die Wirkung relativ selektiv auf die sich teilenden Zellen. Sie sehen hier ein Bild von der Wirkung der Röntgenstrahlen. Sie sehen wie diese Zellen hier, wie die Kerne zugrunde gehen, wie diese Zellen aufquellen, wie teilweise in diese geschädigte Zellen nun Leukozyten einwandern. Man sieht also, ganz fertig wird der Körper nicht, sondern er muss dann auch noch unterstützt werden. Hier auch eine solche Röntgenstrahlenwirkung auf Tumore. Nun, das ist ein Bild, um ihnen zu zeigen, wie man durch Vorbehandlung mit Extrakten aus Tumoren Tiere schützen kann vor dem Angehen überimpfter Tumoren. Sie sehen hier Kontrollen, wie groß die Tumore sind, das deutet die Größe der Tumoren an, hier, bei den vorbehandelten Tieren kann man durch Injektion von Extrakten, die bei tiefen Temperaturen hergestellt sind, die solche Stoffe enthalten, die also eine Antikörperbildung auslösen, erreichen, dass überhaupt kein Tumor zur Entwicklung kommt. Das kann man hier z. B. auch beim Kaninchen sehen. Diese Tiere haben wir durch Vorbehandlung mit Tumoren oder Tumorextrakten gewissermaßen resistent gemacht. Sie sehen hier ein Tier, bei dem eine Impfung durchgeführt ist, im Auge zu sehen, wie der Tumor sich entwickelt. Die gleiche Impfung – vollkommen normales Auge bei einem anderen Tier, das geschützt ist. Hier einen Schnitt durch ein menschliches Karzinom, ein Mammakarzinom, das operiert ist. Sie sehen, wie schwer es für den Chirurgen zu sagen ist, ob er alle Tumorzellen rausbekommen hat. Sie sehen, die Tumorzellen reichen hier bis zum Rande des Schnittes, obwohl er überzeugt natürlich ist, makroskopisch, dass er radikal operiert hat. Das zeigt nur die Genstrukturen. Hier liegt eine Abweichung, die man bisweilen beobachtet, dass vor allen Dingen also pathologisch, entweder überzählige oder auch pathologische Gene auftreten. Nun, dies noch etwas über die Mitochondrien, die ich ihnen ja mehrmals erwähnte. Sie sehen hier eine Abnahme der Mitochondrienzahl gegenüber den normalen Geweben in malignen Zellen, die erheblich ist. Und hier nun einen Blick nur auf den sogenannten Zitronensäurezyklus, auf die Oxidationen. In diesen Oxidationsabläufen treten die meisten Störungen auf, die wir bisher eben auch bei den Tumorzellen kennen. Nun, ich erwähnte vorhin, nicht wahr, dass beim Embryo durch Sauerstoffentzug Missbildungen auftreten, dass bei auch normalen Zellen durch periodischen Sauerstoffentzug unter bestimmten Versuchsbedingungen Tumoren auftreten können, und dass dann in diesem gestörten Oxidationsstoffwechsel diese bisher nachgewiesenen, sicher auch noch andere, Aminosäuren auftreten, die nun zum Aufbau der Tumorzellen Verwendung finden können. Hierauf kann ich jetzt nicht eingehen. Das soll ein Bild sein, was zeigt, wie die Nukleoproteide in naher Beziehung stehen zu einer großen Anzahl von Fermenten und auch zu Viren, die wir bei Tumoren finden. Nun, das sind hier diese Stoffe, das ist wohl der wirksamste Stoff, den wir heute besitzen zur Bekämpfung der chronischen myeloischen Leukämien, das Myleran, was von Haddow in London entdeckt worden ist. Diese Substanz ist neuerdings von amerikanischen Tumoren [Autoren] auch als tumorwirksam beschrieben worden. Und hier sehen sie nun einige von diesen Antiwuchsstoffen, wie die Folsäure noch, die vor allen Dingen für den Purinstoffwechsel eine Bedeutung haben, das Mercaptopurin. Sie sehen, welche nahen Beziehungen diese Substanz hat zu den physiologischen Stoffen, die vorkommen. Diese Tabelle zeigt Ihnen, dass wir mit einer Substanz, die eine Tumorwirkung zeigt, nicht erwarten können, bei allen Tumoren eine Wirkung zu erzielen. Sie sehen, das Azaguanin zeigt hier nur bei diesem Melanom eine Wirkung, nicht bei anderen. Sie sehen, das Triethylenmelamin zeigt nur bei diesen Tumoren hier eine Wirkung, aber wiederum nicht bei anderen. So müssen wir also eine große Anzahl von Tumoren prüfen, wenn wir sicher sein wollen, bei welcher Art eine Wirkung vorhanden ist und wo nicht. Nun, das ist eine von den Substanzen, eine dieser Chinonverbindungen, die von Herrn Dr.Gauß hergestellt worden ist, die bei dem Yoshida-Tumor, einem sehr virulenten Rattentumor, bei uns nach unseren Untersuchungen die stärksten Wirkungen ergab. Sie sehen hier also auch den Versuch, wie wir es immer machen, auch in unseren bakteriostatischen Versuchen. Erst dieser Vortest, In-vitro-Vortest bis zu einer Million oder darüber in Verdünnung die Substanz zu Tumorzellen zugesetzt. Machen wir das, so entstehen dann keinerlei Tumoren mehr, wenn wir ein oder vier Stunden diese Verdünnung einwirken lassen. Hier sehen sie noch auf stärkere Verdünnung gegangen, 1:10 Millionen. Also das sind außerordentlich geringe Mengen, die notwendig sind. Aber was das viel Wichtigere ist, es ist ja das, wenn wir Tumoren geimpft haben, nun die Substanz an den Organismus verabreichen, wie bei der Chemotherapie der bakteriellen Infektion sind wir hier vorgegangen. Sie sehen 0,1 mg verabreicht pro Kilo – kein Tumoren, 0,4 mg verabreicht, auch keine Tumoren. Man kann also am lebenden Organismus, nachdem man den Tumor überimpft hat, erreichen, genauso wie bei den Infektionskrankheiten, dass nun nicht in diesem Falle die Infektion, sondern der Tumor nicht mehr zur Entwicklung kommt. Hier haben sie die Ausgangssubstanz, hier haben sie ein Alcoxyderivat und Sie sehen, dass dieses Produkt sogar noch besser verträglich, noch besser wirksam ist als diese Substanz. Man kann also mit sehr großer Sicherheit heute zum ersten Mal auch bei diesen virulenten experimentellen Tumoren eine Rückbildung erzielen. Hier haben sie diesen großen Tumor. Hier sehen sie, sind die Beinchen vollkommen normal, es ist kein Tumor zur Entwicklung gekommen. So sieht der Tumor aus, wenn wir ihn in die Bauchhöhle impfen beim Kontrolltier. Die großen Tumorzellen, hier finden sie nur Kernschatten. Wenn Sie größere Dosen verwenden, überhaupt nur Kernschatten, sonstigeren Regenerationsprodukten an den Zellen. Das ist im Vergleich dazu mit ...[inaudible 1:13:00]. Sie sehen hier diese großen Tumorstellen, sie sehen hier in diesen großen Tumorzellen die Mitosen. Also diese Substanz hat hier nicht viel wirken können, jedenfalls nicht die Wirkung, wie mit den Chinonen erreichen. Und das ist nun eine vollkommen pathologische Zelle, die hier diese Kernfragmente enthält. Diese Zelle ist nicht mehr in der Lage, zwei Kerne zu teilen. Es kommen keine Neubildungen mehr zustande, d. h. das Wachstum wird jetzt ein verlangsamtes. Diese Tabelle muss andersrum stehen und Sie sehen aus dieser Tabelle, nicht, welche große Bedeutung heute gerade dieser Tage der Tumorbekämpfung zukommt im Vergleich zu den anderen Neuerungen, im Vergleich zu den Krankheiten. Es ist hier gegenübergestellt, in dieser Tabelle, das, was etwa 1933 war. Welche Krankheiten hier bis zu 15 Jahren die Hauptrolle spielten, Sie sehen, wie die Sterblichkeit hier bei den Lungenentzündungen, nur nicht bei den Unglücksfällen, bei der Tuberkulose zurück gegangen ist. Krebs spielt ja in diesem Alter noch keine Rolle. Wenn wir aber nun in die anderen Altersstufen kommen, wo diese Krankheiten, sie sehen hier Tuberkulose 1933– Tuberkulose heute. Aber in diesen Altersgruppen sehen sie nun, wie der Krebs zunimmt. Auch hier ursprünglich diese großen Verluste an Tuberkulose, heute auf diese Zahlen zurückgedrängt. Aber nun kommt der Krebs in die Vorhand. Und deshalb ist es meines Erachtens die wichtigste Aufgabe, dass wir uns diesem Problem heute mit genau denselben wissenschaftlichen Methoden zuwenden, mit denen wir eben seinerzeit versucht haben, die Chemotherapie der bakteriellen Infektionen aufzubauen. Nun, ich habe Ihnen gezeigt, dass es chemische Substanzen gibt, nicht nur solche, die Krebs erzeugen, sondern genau auch solche, mit denen wir im Prinzip das Tumorwachstum hemmen können, mit denen wir es unterdrücken können. Wir können heute walnussgroße Tumoren mit diesen Substanzen zur Rückbildung bringen. Ob das eine praktische Bedeutung haben wird, können wir natürlich noch nicht sagen. Und die neuen Maßnahmen, wenn sie sich wirklich einmal auf die Klinik übertragen dürften, werden wir auf keinen Fall sofort in 50 oder 100 % Heilung bringen. Wenn man aber die gewaltigen Bemühungen der Chirurgie bedenkt, um bei den Lungentumoren 5 % Heilungen zu erzielen und damit zufrieden sein, werden wir uns eben auch mit kleinen Anfangserfolgen zunächst mal zufrieden geben müssen. Aber man muss sich doch wohl die Frage vorlegen, ist es denn überhaupt notwendig, nach neuen Maßnahmen zu rufen und so viel Mühe und Arbeit auf die Entwicklung dieser Dinge zu legen? Wir hören doch immer wieder, wenn die Patienten nur rechtzeitig zur Operation kämen, könnte ihnen doch geholfen werden. Wie sind denn die Verhältnisse nun wirklich? Nun also nehmen wir mal ein ganz einfaches Karzinom, was früh erkannt werden kann – das Mammakarzinom gehört ja zu denen, die früh erkannt werden können, nun also, da erreicht man eine sehr schöne Heilungsziffer, aber doch immerhin auch nur 48 %. Und Wanke, der Kieler Chirurg hat gesagt vor Kurzem: „Seit 20 Jahren ist man in der Therapie nicht mehr weiter gekommen.“ Und im Übrigen findet man beim Mammakarzinom außerdem noch eine starke Zunahme, 1947 in Schweden um 70 % häufiger als 1931. Nun bei den Lungenkarzinomen liegen ja die Verhältnisse sehr ungünstig, also Lezius, wohl einer der besten Kenner, sagte mir, wir sind sehr zufrieden, wenn wir in 5 % Heilungserfolge hantieren. Noch trauriger liegen die Verhältnisse beim Magenkarzinom von 1.100, also nach einer Zusammenstellung von 19 Doktoren, die von Abel durchgeführt worden, erlebten nur 4 % das 5. Jahr nach der Diagnose. Die günstigste Prognose haben die weiblichen Genitalkarzinome, vor allen Dingen das Korpuskarzinom. Hier kann man in 51 % heute Heilung erzielen, ganz schlechte Erfolge hingegen, das Vaginalkarzinom, wo etwa nur 17,9 % Erfolge erzielt werden. Nach K.-H. Bauer sind es etwa 17,9 % aller Krebspatienten, die mit unseren besten Operations- und Bestrahlungsmethoden heute geheilt werden können. Nach der neuesten Statistik des American Social Society for Control of Cancer sogar nur 3,8 %. Nach K.-H. Bauer werden also mindestens 80 % aller Behandelten nicht geheilt, nach den neuesten amerikanischen Statistiken sogar über 95 % nicht. Wir haben also leider wirklich keinen Grund, nicht optimistisch in die Zukunft zu schauen und die Augen zuzumachen, selbst wenn in Zukunft uns einmal eine Frühdiagnose des Karzinoms beschert werden sollte. Wir müssen vor allem nach zusätzlichen Behandlungsmaßnahmen streben, die dann gleichberechtigt neben die frühzeitige Operation, neben die frühzeitige Bestrahlung treten. Wir brauchen neben Chirurgie und Bestrahlung eine Nachbehandlung der Tumoren, sei es nun durch Klimakuren, durch Ernährung oder durch andere Maßnahmen und müssen diese, meine ich, grundsätzlich fordern, ebenso wie die frühzeitige Operation und Bestrahlung. In Bezug auf eine mögliche Chemotherapie des Krebses sind sehr pessimistische Ansichten geäußert worden, die besagen, durch die Kanzerisierung gewinnt die Zelle keine neuen Eigenschaften, die in Normalzellen fehlen und die deshalb Angriffspunkte für eine spezifische Therapie bieten könnte, sondern die Kanzerisierung ist mit einem Defekt verbunden und deshalb fehlen alle Voraussetzungen für eine spezifische Chemotherapie. Nun, die spezifische Chemotherapie der bakteriellen Infektionen war vor 20 Jahren ebenso unwahrscheinlich wie heute die Chemotherapie des Krebses. Ich teile diesen Pessimismus nicht. Er wäre das Ende jedes therapeutischen Fortschrittes. Wir haben doch gewisse bescheidene Anfänge einer Chemotherapie, respektive antibiotischen Therapie, auch der bösartigen Geschwülste. Sie auszubauen und weiter zu entwickeln und mit allen verfügbaren Mitteln, sehe ich als unsere Pflicht an. Es scheint mir allerdings ein allzu großer Optimismus, wenn aufgrund der von uns vorgelegten experimentellen Ergebnisse mit Chinonen und Ethyleniminen auch heute schon gefordert worden ist, diese Behandlung solle bei jeder Operation durchgeführt werden, so wie eine Sulfonamidbehandlung zum Schutz einer auftretenden bakteriellen Infektion nun zum Schutz der Metastasierung. So weit sind wir sicher noch nicht, dass wir das verantworten und fordern können. Aber wir haben ja wahrlich genügend inoperable Krebskranke, die nicht mehr für eine Operation, die nicht mehr für eine Bestrahlung behandelbar sind, denen man vielleicht mit den neuen chemotherapeutischen Mitteln noch eine gewisse Heilung oder gewisse Besserung bringen kann. Ich wage nicht zu hoffen, dass wir einmal ein Heilmittel finden werden, das bei allen Tumoren gleich gut wirksam ist. Vorläufig besitzen wir nur solche, die bei Leukämien und Hodgkin eine gewisse zusätzliche Hilfe versprechen. Vielleicht werden sich in Zukunft experimentell noch besser wirksame Substanzen herausarbeiten lassen als die, über die wir heute verfügen, aber nur wiederum vielleicht bei einzelnen Tumorarten, sodass wir auch eine neue Substanz, die heute gefunden wird, nicht ablehnen dürfen. Wenn wir sie nur beim Lungenkarzinom prüfen und dann sagen, die hat beim Lungenkarzinom keine Wirkung, also kann sie auch bei anderen Tumoren keine Wirkung haben, sondern wir werden uns der Mühe unterziehen müssen, diese Substanzen, die im Experiment überhaupt eine Wirkung haben, auch bei allen einzelnen Tumorarten gewissenhaft durchzuprüfen. Da über die allgemeinen Stoffwechselstörungen jeder Tumorzelle doch auch eben noch organspezifische Faktoren für den Angriff neuer Krebsheilmittel möglich erscheinen, darf vorläufig die Unwirksamkeit bei einer Tumorform noch nicht zu dem Schluss führen, dass das Mittel ungeeignet ist. Die Entscheidung über den Wert und über den Unwert unserer experimentell gesicherten Befunde kann wie bisher auch wiederum nur der kritisch abwägende Kliniker bringen durch eine mühevolle Arbeit und Beobachtung. Der Kliniker, für den das Wohl seiner Patienten keine Mühe, keine Arbeit zu groß ist. Weder zu große Begeisterung, noch zu großer Pessimismus bringen den Fortschritt, nur mühevollste aufopfernde Kleinarbeit, gepaart mit dem ewig gleichen Wunsch aller Ärzte, seinen Patienten noch besser als bisher zu helfen, aber niemals zu schaden. Und der Überzeugung, dass wir uns über die malignen Tumoren einschließlich dem Krebs des Menschen eine neue Auffassung formen müssen, die ich Ihnen zu skizzieren mich bemühte. Sie wird freilich noch vieler Korrekturen bedürfen, ehe wir das erreichen, was wir gerne möchten.

Gerhard Domagk (1954)

Chemotherapy of Tumors (German presentation)

Gerhard Domagk (1954)

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