Harald  zur Hausen (2011) - Infections in the Etiology of Human Cancers

During the past century a number of chemical and physical risk factors for human cancers have been identified. Only relatively recently, mainly during the past 30 years, infectious agents have been identified as important human carcinogens

Thank you very much it's indeed a great pleasure for me to be here. What I'm planning to do today is neither to talk about something which happens at the beginning of life, nor about something that happens at end of the life but what is happening in between namely acquiring infections. I will talk about a specific set of infections namely those which are linked to cancer. I very briefly review those aspects which are presently known today. And subsequently I plan to talk about a subject in which I never received a formal training, namely epidemiology. Some hints, why and where we suspect that some additional kinds of human cancers might be linked to infections. So let me start out with a summary table, which just says to which extent we presently can deal with infections as a cause of the global picture of cancer development. We can roughly calculate at about twenty-one percent of cancers are linked to infections. Quite a variety of different infections. On parasitic infections like bilharziosis, liver fluke which play an important role in some countries. In fact in Egypt bladder cancer which is due to Schistosoma infections is one of THE major cancers at all. And it's interesting to note that on the global scale it accounts for approximately 1% of those cancers which are linked to infections. And they can be cured relatively, readily, not the cancer but the infections by chemotherapy. But, and this is one of the problems, immediately after clearing, eliminating the parasites it becomes possible subsequently to re-infect the respective patients again with the same agents. That is also true for another very important human carcinogen, a bacterium namely helicobacter pylori which is presently THE major cause of gastric cancer. Where you can cure the patients of helicobacter pylori infection by antibiotics but again soon thereafter re-infection becomes possible. And quite a number of those patients which have had the bacteria eliminated become re-infected subsequently. There's a different category of agents, viruses which account for about two/thirds of the infections linked to cancer. And there are two of them where we presently know that they can be, that you can protect against these types of infections by vaccination. And the major difference here is that we deal here with long lasting protection against re-infection and as we at least in one case know quite clearly and the other case it's highly likely that we can protect against respective forms of cancer. I'll come back to these a little bit later once again. There are a couple of other agents, but we also know that they are linked to cancers. Epstein-Barr virus already discovered in 1965 by Epstein and his colleagues at that time in Bristol. The longest known human tumour virus being responsible for b-cell lymphomas and a couple of other types of tumours, I will not dwell on them in detail. Human herpes virus type 8 which is the agent causing Kaposi's sarcomas, vascular tumours, which occur mainly in AIDs patients or in organ transplant recipients. Merkel cell polyoma virus, a virus which has been only discovered close to three years ago which is an interesting agent. It causes again a condition which of course mainly on the immunosuppression, and which shows a very peculiar mode of interaction with the cancer cells. I may come back to this later on. And a couple of others Hepatitis C an important carcinogen, liver carcinogen in particular here in this region, in Europe and also in the United States, it's an important liver carcinogen. HTLV-1 which is interesting in terms of prevention because the virus is usually acquired from persistently infected mothers who infect their babies via breastfeeding. So if the mothers are known to carry the virus and if they avoid breastfeeding it really limits the spread of the infection and might be really a way in the long run to eradicate this infection which plays a major role in the coastal regions of southern Japan for instance. Human immunodeficiency viruses clearly acting as indirect carcinogens because they induce immunosuppression. And under those conditions of immunosuppression other types of persisting tumour viruses usually arise and may lead to tumours like Epstein-Barr, like human herpes virus type 8 and also the Merkel cell Polyomaviruses. They are in fact then those which we call the direct carcinogens whereas HIV act as indirect carcinogens. This is a slide which I like to show in order to demonstrate a little bit about the mechanisms by which these agents contribute to cancer. It's important to understand it because we've very long latency periods. In some instances up to sixty years after primary infection before cancer develops. For a long time this was one of the obstacles, why it was so difficult to pinpoint an infection to a specific form of cancer. And one aspect which clarified at least to some degree the picture is an Epstein-Barr virus linked to a condition with a complicated name of x-chromosome linked lymphoproliferative syndrome. In this case the children acquire via the germ line and modification within the x-chromosome and in males, male progeny here, they may develop this syndrome and upon infection by EBV, by Epstein-Barr virus they acquire a rather deadly form of lymphoma which kills them after a couple of months in these cases. The reasons that we have here genetic modification, which regulates specific t-cell response against Epstein-Barr virus the gene has been identified and also functionally clarified. Under those conditions of this inherited change the boys acquire the disease. Now this tells us an important aspect because in all of these cases where we have these long latency periods the infection per se by itself is never sufficient for the malignant transformation. It is necessary in many of these incidents, but not sufficient. And the infected cell has to acquire additional modifications which eventually lead then to cancer development. For instance in the case of cervical cancer we can define at least three types of modifications which have to occur prior to the development of the respective form of cancer. Unless those are occurring there's virus persistence but not the development of cancer there may be more than three but three have been identified by now. The length of the latency period is an indication for the number of additional modifications within the respective cells prior to the development of that form of cancer. Let me very quickly look to the two types of cancers which you can prevent by vaccination. Hepatitis B virus infection responsible for about 80% of the liver cancers in East Asia, Africa. The virus is mainly transmitted similar to the HTLV from persistently infected mothers to the newborn babies. And about 80% of these children become carriers for lifetime. Those are the ones who are at risk, who after 30, 40, 50 or 60 years eventually develop liver cancer. A vaccination against the virus has been developed already in the 1960s. Initially not intended, or 70s, initially not intended to protect against cancer but to protect against the acute consequences of the infection. But interestingly it turned out to be a cancer, effective cancer vaccine. Because in Taiwan for instance since 1984 every newborn child was vaccinated against Hepatitis B virus in order to protect them against the persistent infection, which turned out to be highly successful. About 80% of those children did not develop a chronic Hepatitis B virus infection and now after about slightly more than twenty years in the meantime the first reports which clearly demonstrated the statistically significant protective effect against the development of liver cancer after this kind of vaccination. In a way the first vaccine which prevents cancer, we can clearly state it prevents cancer. What about cancer of the cervix? It was the main topic for us for much more than thirty years by now. Well we know it is the second most frequent cancer in females globally. And the majority of these types of cancers occur in resource-constrained countries. The precursors of this type of cancer also occurred high frequency worldwide, at any other places. But they usually remove, this removal means that there's a large reduction in the incidents of the respective form of cancers. A couple of cancers linked to the same types of infections. These are so-called high risk human papillomavirus infections mainly HPV 16 but also 18 and a couple of others. Cervical cancer is linked to about 100%. Interestingly these types of cancers vulval and penile cancers are only linked to the infection to the more limited degree. It's interesting because these two types of cancers increase dramatically after immunosuppression quite in contrast to cervical cancer which is only marginally increased. And we don't know yet whether these are the HPV negative cases or the positive ones. I think clearly this requires further investigation. Now cancers of the tonsils, of the oropharynx to one-quarter, to one-third are linked to same types of infection as cervical cancer, anal cancers, vaginal cancers and the rare nailbed cancers they are also highly linked to this type of infection. We know that the infection usually persists in an infected woman for instance for about ten months and then 70% of them are able to clear the infection by the new mechanisms. And after two years about 90% clear the infection. But still close to 10% positive. And those are the ones who are at risk for cervical cancer development. I've shown this slide at many other occasions, this was the first model to demonstrate that the vaccine works very well. In the case of papillomavirus infections because kennels in the United States producing Beagles for experimental purposes on a large scale. They had the problem that virtually all of the young puppies developed these ugly papillomas, they persisted for six months and they couldn't sell these dogs during this period of time. We got hold of this DNA of these papillomavirus here, we provided information to the George Town University Group and they prepared a vaccine by expressing the capsid proteins, the major protein of the virus particle in experimental systems. And this was injected into more than fourteen thousand puppies of Beagles. None of them developed papilloma subsequently, whereas all non-vaccinated dogs did. It was a remarkable success story which eventually showed clearly it would work in humans as well, where this major structure protein is expressed either in insect cells or in yeast. And also conditions forming capsomers and also capsid structures. Under those conditions which are really empty shells of the virus produced here and they can be purified and as a basis for the vaccine which is presently available. This is just a summary of the clinical studies which have been conducted, which clearly demonstrates that the vaccines produce high antibody titers. That they persist for prolonged periods of times. We know it now for eight or nine years right now. And in spite of opposing press reports there are no significant side effects observed. In fact from an Australian study we can calculate that there is one allergy against the viral proteins among one hundred thousand vaccines doses which is clearly better result than obtained for many of the vaccines which are presently applied to small children. Now in addition we know today already that we prevent the infection by these types of vaccines against those types which are in the vaccine. And we also prevent the development of cervical, respective cervical precursor lesions. We do not know yet whether it prevents really cancer because it takes as I pointed out before something like 15 to 25 years before cancer develops after infection. And the first vaccine applied about 8 or 9 years ago. Do we have a chance to eradicate these types of infections? Yes, because this infection is restricted to humans. And we can achieve this if we vaccinate globally girls at an age prior to onset of sexual activity. And if you wish to really achieve this we have to vaccinate boys as well if we wish to achieve it in the foreseeable period of time. Indeed if we would only vaccinate boys we probably would have at least the same but probably even better result in preventing cervical cancer than only vaccinating girls. Because of course transmit infection which is virtually exclusively transmitted via sexual contacts. Now let me finish this chapter which although it involved us for a long period of time. And dwell at the end of my talk about some questions which are interesting us presently even more so, where is it worthwhile to look for an infectious etiology. And what I am trying to do now is to go and spoil your appetite for juicy steak or roast beef. Hopefully it will not be too bad for you. Now there are a couple of points which you can raise here. Cancers which are occurring at increased frequency under immunosuppression. We know that in many of these incidents latent tumour virus infections become activated and in those conditions produce cancer. But there are still cancers where we don't know whether they have an infectious etiology. Take thyroid cancer, take renal cancers they are clearly increased under immunosuppression but have not been found yet to be linked to infections. Cancers with reduced incidents of infection, human breast cancer is a best example really because AIDs patients. Patients who receive organ transplants and under immunosuppression they usually have a 15% reduced risk for developing breast cancer in a way contra-intuitive as one may say. But we know in animal examples where the same happens, namely that mouse mammary tumour infections, which are acquired through the milk of the feeding mothers. They infect the lymphocytes and the pyres patches and those lymphocytes start to proliferate very actively. They explode so to speak and produce large quantities of virus, which are released with the activated lymphocytes into the peripheral blood. And the load of the virus apparently is a major risk factor for reaching the mammary gland and leading to the mammary gland cancers. Now if you immunosuppress those mice there's a reduction of the load and under those conditions also reduction of the risk because the lymphocytes are no longer persisting in these patients. What I want to discuss with you briefly are just nutritional cancer risk factors possibly linked to infections and cancer influenced basically be non-tumourogenic infections. And I show you a picture which I've shown at many other occasions but it triggered our interest into this question. Because we do know quite a number of human pathogenic viruses like Polyomaviruses BK and JC which are wildly spread in human populations usually as lifetime infections. EBV and high risk HPV although occasionally carcinogenic in humans it's relatively rare. Adenoviruses which are not carcinogenic in humans, all these viruses cannot replicate in animals. But if you inoculate them into animal systems where they cannot replicate, where they are replication incompetent they are able to cause cancer. And this is an interesting point which of course leads to the converse question namely are some of the domestic animals with which we live in close proximity which are replicating here persisting and in part for lifetime, if they are transmitting to a host where they cannot replicate. They become replication incompetent are they carcinogenic under those conditions? And here is a rather interesting example of cancer of the colon or colorectal cancer because here these cancers have been epidemiologically linked to red meat consumption. There are really a remarkably consistent number of epidemiological reports describing that about 20 ~ 30% of these cancers are linked to the consumption of red meat, particularly beef. Countries with a high rate of consumption, Europe belongs to the same category, they usually have a high rate of colorectal cancer. There are even recent reports that breast cancer is linked to red meat consumption, endometrial and ovarian cancer which shows a similar epidemiology as breast cancer also linked. And even to some degree lung cancer particularly in non-smokers it's much more difficult to evaluate this in smokers. And there are also a couple of reports which are much less consistent in some other kinds of cancers. Let's quickly look at the geographic, at the epidemiology of colorectal cancer here in red sea areas there's a very high risk. Here for breast cancer in dark green the colours don't correspond, but clearly there's a rather remarkable overlap of those regions which show a high risk for breast cancer and a high risk for colorectal cancer. There's the same picture again compared for instance to pancreatic cancer and lung cancer. And there are clearly some areas where there is discordances, at least with these two types of cancers. But relatively concordance between the other two types of cancers. But since 1977 it was suspected that the reasons are known for this effect. Because if you broil, barbecue, roast, grill meat you get a number of chemical compounds in the cooking, in the preparation process formed, which are clearly carcinogenic when inoculated into rodents. And this was obviously a good explanation for the high risk of red meat after consumption for long periods of times. A couple of them are listed here. Now the problem which arose here was already basically visible in the very first publication in 1977 from Sugimura and his colleagues. Because if you roast, grill fish, prepare fish in a similar way the same kinds of carcinogens arise. If you do it with poultry the same kinds of carcinogens occur. Even in some instances at higher concentration than red meat. And this requires some kind of an explanation. Now it's even more specific because if you look into countries where red meat is consumed to a larger degree, let's take say Arabic countries where mainly mutton and lamb and goat meat is consumed the rate is amazingly low of this type of cancer. Pork in China, China doesn't eat, the Chinese don't eat only exclusively pork but it's a major source. The red is more intermediate here and it's most interesting to see, look into the situation in India where basically no beef is being consumed. India is a global leader, the lowest rate of colorectal cancer. And I saw in Calcutta in the pathology department there was one case for the year 2008 of colorectal cancer occurring. Quite amazing for the European pathology departments, what are the explanations? There must be a reason behind it. So it seems to be a specific beef factor. And of course there exists a chance that there might be still undiscovered chemical carcinogens in beef which are not present in white meat. But the other explanation at least for biologists as I am there's a more tempting one, namely that there exists an infectious agents which is relatively thermo-resistant persisting in beef and the beef factor which can be transmitted to humans and may lead to cancer under those developments. If you measure the temperatures in these nicely prepared roast beefs it's about something like 30 ~ 50° C usually. Only in temperatures which quite a number of potentially carcinogenic agents survive very happily without any loss of infectivity as for instance papillomavirus, polyoma type viruses are most likely also slightly more difficult to test also single stranded DNA viruses under these conditions. Polyomaviruses are particularly attractive as well as these ones here because they survive temperatures very easily of 80°C for long periods of time. And we know only one type in cattle but we know of already nine types in humans and it's very likely that others exist. Let me come onto one other point which even seems to stress the situation if you compare Japan and India under those conditions. Japan amazingly enough has a high rate of colorectal cancer. And it's interesting to look into the epidemiology of what happened in Japan in comparison to India. You see some statistics which in Japan have been collected since about 1975, 1980 and you see there's an enormous bias in this cancer. During this period of time you can interpolate that it probably started around '65 or so. In Korea the statistics started later but you see exactly the same thing. What happened in these countries? Well one of the major aspects which happened really was the introduction of large amounts of beef particularly from the United States. The increasing custom and it's a very popular way of eating Shabu-shabu it's a meat fondue in Japan where you dip briefly thin slices of meat into boiling water very quickly if you take it out, they usually take it out after less than one minute and you unfold it and it's still very raw. It's happily consumed. These are correlations, they do not prove anything but it's an interesting point. And they raise the question indeed whether there exists a bovine infectious factor for colorectal cancer which needs to be resolved in the future. Now I have hopefully still a few more minutes, I will finish by talking another aspect because it's quite as interesting, the childhood malignancy leukaemia's. Very briefly only, by pointing out that we have here also an extremely interesting epidemiological situation namely that multiple infections in the first year of life are protective against the development of childhood leukaemias. And under privileged social state, crowded households, many siblings, inverse risk of birth orders, a first born child has a higher risk than subsequent children and so on. Breastfeeding is a protective factor. And conversely here you have a number of risk factors, rare infections, high socioeconomic state, prenatal chromosomal translocations clearly an important factor for the leukaemia development. Yet the same types of locations occur also at a low rate in healthy individuals. So per se they are not sufficient for cancer development. A couple of other points which I will skip for time reasons. If you look into some countries with high level of good well going economy the risk is high whereas in poor populations it's comparatively very low for these types of leukaemias. We tried to develop a kind of speculation what might be the reason for this peculiar phenomenon and suggested that a prenatal infection occurring prior to the time of delivery would lead to infected cells which are propagating after delivery. The number of those cells is increased dramatically and that there is an infectious agent in these cells and it's a load here, might be THE major risk factor for the subsequent development of the leukaemias. Where subsequent infections in the postnatal phase due to the effect that these are mainly respiratory infections which lead to interferon production and antiviral cytokine and under those conditions you get a reduction of the load and a reduction of the risk concomitantly. So if you postulate something like this you have to search for infections first of all which may occur prenatally which probably replicate in the cells from which leukaemias arise. Specific childhood leukaemias arise. And subsequently there should be also quite susceptible to interferon other such infections. The answer is yes. There exists at least one which is fulfilling all these types of criteria and these are so-called TT viruses, anellovirusus as they are called, a mix up with names really. But the interesting aspect is that we are all infected with those agents, carry them in our peripheral blood at this stage. And they replicate in lymphatic and bone marrow cells quite clearly so. It has been shown that patients who are treated with interferon because they are persistently infected with Hepatitis C viruses at the same time reduce drastically the levels of TT viruses and they are acquired as prenatal infections. They occur prenatally at least to a certain percentage they are acquired under those conditions. This is just a summary of what we know about there are more than 100, probably far more than one hundred, genotypes of these viruses they are widely spread in all human populations. Vertical transmission I mentioned. The most interesting aspect here that we mostly frequently, very frequently rearrange the genome in part resulting in autonomously replicated sub-genomic molecules with novel open reading frames. I think this would serve another talk in order to discuss it in more details. And yet a relatively poorly characterised there, episomally persisting single stranded DNA viruses which contain only one region which is highly preserved among all these different genotypes. And in fact we did a large number of studies along these lines which demonstrate first of all that there is some chimeric molecules in tumour cells as well, which show a linkage between this region here and specific cellular sequences which turned out to be extremely interesting. I forgot to mention that there are about 3,800, although there are smaller molecules as well, 2,800 basis here available. And this is now chapter which we do find in leukemic cells in Hodgkin lymphoma cells and also in colorectal cells lines specifically. The persistence of many of these chimeric types of molecules which are present in a large number of them almost uniformly present so far, as far as our experiments tell us right now. But we still do not know the cause of these types of conditions and this requires further investigation and further studies. But these are the people, the team really working mainly on the TT viruses. Ethel-Michele de Villiers who is here in this audience as well, who happens also to be my wife. And a couple others of these ladies here and I think Sylvia Barkosky is also here at this meeting so you may approach her also for some questions which you have. But I feel right now is that we really need to look more carefully also for novel types of mechanisms, by which infectious agents may contribute to human cancer. And you know if we presently can already identify the global burden, 21% of human cancers to these types of infections if it would be true that the malignancies of some hematopoietic system or blood building system and if gastric, sorry not gastric, if colon cancer would be also linked to infections it would immediately jump up to 35% of global cancer burden. And even here gastric cancer counts for something like, sorry colon cancer accounts for something like 20% of the total cancer incidents. So it's an important problem and particularly and I join in with Prof. Blackburn who said it before, if I see all the young students who are working on these issues it's really important to keep your eyes open. It's not a field which has been finished so far, I think it's a field which deserves much more attention. For about thirty years it was difficult to find any kind of interest for these types of agents, right now it's changing fortunately but we need to do more. So thank you very much for your attention.

Vielen Dank, Dr. Jerwall. Es ist mir in der Tat eine große Freude, hier sein zu können. Dasjenige, worüber ich heute sprechen möchte, hat weder mit dem zu tun, was am Anfang des Lebens, noch mit demjenigen, was an seinem Ende geschieht, sondern handelt von etwas, das in der Zeit dazwischen passiert: von der Tatsache, dass wir uns infizieren. Ich werde über eine bestimmte Gruppe von Infektionen sprechen, nämlich über solche, die mit Krebs zusammenhängen. Ich werde die heute bekannten Aspekte kurz erläutern. Anschließend möchte ich dann über ein Fachgebiet sprechen, in dem ich nie eine formale Ausbildung erhalten habe, nämlich über die Epidemiologie. Ich möchte einige Hinweise darauf geben, warum und in welchen Fällen wir vermuten, dass einige Formen von Krebserkrankungen des Menschen, von denen dies zur Zeit nicht bekannt ist, mit Infektionen zusammenhängen. Lassen Sie mich mit einer tabellarischen Übersicht beginnen, aus der lediglich hervorgeht, in welchem Maße wir gegenwärtig von Infektionen als einer der Ursachen im globalen Bild der Krebsentwicklung ausgehen. Wir können errechnen, dass etwa 21 % der Krebsformen mit Infektionen in Zusammenhang stehen. Eine ziemliche Vielzahl verschiedener Infektionen. Parasitische Infektionen wie die Bilharziose, durch den Leberegel, die in einigen Ländern eine Rolle spielen. Tatsächlich ist in Ägypten Blasenkrebs, der durch Schistosoma-Infektionen verursacht wird, der häufigste Krebs überhaupt. Und es ist interessant darauf hinzuweisen, dass er im globalen Maßstab für 1 % aller mit Krebs in Zusammenhang gebrachten Krebsformen verantwortlich ist. Sie können relativ einfach durch Chemotherapie geheilt werden; nicht die Krebserkrankungen, sondern die Infektionen. Allerdings - und dies ist eines der Probleme - ist es möglich, dass sich die betroffenen Patienten unmittelbar nach der Beseitigung der Parasiten mit denselben Erregern erneut infizieren. Dasselbe gilt auch für einen anderen, sehr wichtigen Krebserreger des Menschen, nämlich für das Bakterium helicobacter pylori, bei dem es sich gegenwärtig um die hauptsächliche Ursache von Magenkrebs handelt: Man kann zwar eine Infektion mit helicobacter pylori mit Antibiotika beseitigen, doch eine Neuinfektion ist kurz darauf wieder möglich. Und eine ziemlich große Anzahl derjenigen Patienten, bei denen man die Bakterien eliminiert hat, infiziert sich anschließend erneut. Es gibt eine andere Kategorie von Erregern, und zwar Viren. Sie sind für zwei Drittel der mit Infektionen verbundenen Krebsformen verantwortlich. Und es gibt zwei von ihnen, von denen wir heute wissen, dass man sich gegen diese Infektionsarten durch Impfungen schützen kann. Der Hauptunterschied besteht darin, dass wir es hier mit einem lange anhaltenden Schutz vor einer Neuinfektion zu tun haben, wie wir zumindest in einem Fall ziemlich genau wissen. In dem anderen Fall ist es höchst wahrscheinlich, dass wir uns gegen entsprechende Formen von Krebs schützen können. Ich werde darauf ein wenig später noch zu sprechen kommen. Es gibt noch eine Reihe anderer Erreger, von denen wir ebenfalls wissen, dass sie mit Krebs zusammenhängen. Das Epstein-Barr-Virus wurde bereits 1965 von Epstein und seinen damaligen Kollegen in Bristol entdeckt. Dabei handelt es sich um das am längsten bekannte menschliche Tumorvirus. Es ist für B-Zellen-Lymphome und eine Reihe anderer Tumore verantwortlich. Ich werde nicht im Detail darauf eingehen. Der menschliche Herpesvirus Typ 8 ist der Erreger des Kaposi-Sarkoms, eines vaskulären Tumors, der hauptsächlich bei AIDS-Patienten und bei Empfängern transplantierter Organe auftritt. Das Merkelzell-Polyomavirus wurde im Januar 2008 entdeckt. Es ist ein interessanter Erreger. Auch dieses Virus verursacht einen Zustand, bei dem es sich in der Hauptsache um eine Unterdrückung des Immunsystems handelt. Dabei zeigt sich eine sehr merkwürdige Art der Wechselwirkung mit den Krebszellen. Ich werde darauf später vielleicht noch zurückkommen. Außerdem gibt es noch einige andere. Hepatitis C ist ein wichtiger Krebsfaktor, ein Karzinogen der Leber, besonders in dieser Region, in Europa und auch in den USA. Es ist ein wichtiger Faktor bei der Entstehung von Leberkrebs. HTLV-1 ist bezüglich der Prävention von Interesse, denn das Virus wird in der Regel von dauerhaft infizierten Müttern übertragen, die ihre Kinder durch das Stillen anstecken. Wenn also von Müttern bekannt ist, dass sie Trägerinnen des Virus sind, und wenn sie es unterlassen ihre Kinder zu stillen, lässt sich hierdurch die Verbreitung der Infektion tatsächlich eindämmen. Längerfristig könnte es sogar möglich sein, diese Infektion, die zum Beispiel in den Küstenregionen von Südjapan eine große Rolle spielt, völlig zu beseitigen. HIV-Viren wirken offensichtlich als indirekte Karzinogene, da sie zu einer Schwächung des Immunsystems führen. Und in diesem Zustand eines geschwächten Immunsystems treten in der Regel andere Arten persistierender Tumorviren auf, und sie können zu Tumoren führen, die beispielsweise durch das Epstein-Barr-Virus, das menschliche Herpesvirus Typ III und auch durch Merkelzell-Polyomaviren verursacht werden. Tatsächlich handelt es sich bei ihnen dann um diejenigen Karzinogene, die wir als direkte Karzinogene bezeichnen, während HIV als indirektes Karzinogen wirkt. Dies ist ein Dia, das ich gerne zeige, um den Mechanismus, durch den diese Erreger zur Entstehung von Krebs beitragen, etwas zu verdeutlichen. Es ist wichtig ihn zu verstehen, weil wir es hier mit sehr langen Latenzzeiten zu tun haben. In manchen Fällen dauert die Entwicklung von Krebs nach der ursprünglichen Infektion bis zu 60 Jahre. Für lange Zeit war dies eines der Hindernisse, die es erschwert haben, eine Infektion einer bestimmten Krebsart als Ursache zuzuordnen. Und ein Aspekt, der das Bild zumindest in gewissem Umfang aufgeklärt hat, ist ein Epstein-Barr-Virus, das mit einem Leiden zusammenhängt, das den komplizierten Namen In diesem Fall erhalten die Kinder über die Keimbahn eine Modifikation des X-Chromosoms, und bei männlichen Nachkommen entwickelt sich dieses Syndrom nach der Infektion durch EBV, das Epstein-Barr-Virus. Sie entwickeln eine sehr virulente Form eines Lymphoms, an dem sie innerhalb weniger Monate sterben. Der Grund besteht darin, dass wir es hier mit einer genetischen Änderung [des Mechanismus] zu tun haben, der die spezifische T-Zellen-Reaktion gegen das Epstein-Barr-Virus steuert. Das Gen wurde identifiziert und seiner Funktion aufgeklärt. Unter diesen Bedingungen und aufgrund dieser erblichen Änderung, entwickeln diese Jungen diese Krankheit. Nun, dies gibt uns einen wichtigen Aspekt zu erkennen, denn in allen diesen Fällen, in denen wir diese langen Latenzzeiten haben, reicht die Infektion an sich niemals aus, eine maligne Veränderung herbeizuführen. Sie ist in vielen dieser Fälle zwar notwendig, reicht aber dazu nicht aus. Die infizierte Zelle muss weitere Veränderungen durchmachen, die dann schließlich zur Entwicklung von Krebs führen. So können wir beispielsweise im Falle von Gebärmutterhalskrebs mindestens drei Typen von Veränderungen angeben, die vor der Entwicklung dieser Krebsformen stattgefunden haben müssen. Wenn diese Veränderungen nicht auftreten, besteht der Virus zwar fort, doch es kommt zu keiner Entwicklung von Krebs. Es mag mehr als drei Typen der Veränderung geben, doch bis heute hat man drei erkannt. Die Länge der Latenzzeit ist ein Hinweis auf die Anzahl der zusätzlichen Modifikationen innerhalb der entsprechenden Zellen, bevor es zu Entwicklung der jeweiligen Krebsform kommt. Lassen Sie mich kurz auf die beiden Krebsarten eingehen, die durch Impfung verhindert werden können. Eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus ist in Ostasien und Afrika für etwa 80 % der Leberkrebsleiden verantwortlich. Das Virus wird hauptsächlich - ähnlich wie das HTLV-Virus - von dauerhaft infizierten Müttern auf ihre neugeborenen Kinder übertragen. Und etwa 80 % dieser Kinder werden zu lebenslangen Trägern dieses Virus. Diese Kinder leben mit einem Krebsrisiko, da sie den Leberkrebs schließlich nach 30, 40, 50 oder 60 Jahren entwickeln. Eine Impfung gegen das Virus wurde bereits in den 1960er - oder den 1970er - Jahren entwickelt. Ursprünglich sollte die Impfung nicht vor Krebs schützen, sondern vor den akuten Folgen der Infektion. Doch interessanterweise erwies sie sich als eine gegen Krebs wirksamer Impfung. In Taiwan wurde beispielsweise seit 1984 jedes neugeborene Kind gegen das Hepatitis-B-Virus geimpft, um es gegen die dauerhafte Infektion zu schützen, und diese Impfung erwies sich als äußerst erfolgreich. Etwa 80 % dieser Kinder entwickelten keine chronische Hepatitis-B-Virusinfektion. Und nun, etwas mehr als 20 Jahre nach dem Beginn der Impfungen, zeigen die ersten Berichte eindeutig einen statistisch signifikanten Schutz vor der Entwicklung von Leberkrebs nach dieser Art der Impfung. In gewisser Weise handelt es sich hierbei um den ersten Impfstoff, der Krebs verhindert. Wir können eindeutig feststellen, dass er Krebs verhindert. Wie steht es um den Gebärmutterhalskrebs? Es ist seit mehr als 30 Jahren ein Hauptgebiet meines Interesses. Wir wissen, dass es sich hierbei weltweit um den zweithäufigsten Krebs der Frauen handelt. Und die Mehrzahl dieser Krebsarten treten in Ländern auf, in denen eine Ressourcenknappheit besteht. Die Vorläufer dieser Krebsart traten weltweit ebenfalls mit großer Häufigkeit auf, an allen anderen Orten der Welt. Diese Vorstufen gehen jedoch normalerweise wieder zurück, was zur Folge hat, dass es zu einem umfangreichen Rückgang der Fälle dieser speziellen Krebsarten kommt. Eine Reihe von Krebsformen steht mit denselben Infektionsarten in Zusammenhang. Dies sind die sogenannten Papillomavirus-Infektionen mit hohem Risiko, hauptsächlich HPV 16, jedoch auch 18, sowie eine Reihe anderer. Sie korrelieren zu fast 100 % mit Gebärmutterhalskrebs. Interessanterweise stehen diese Krebsraten, die die Vulva und den Penis betreffen, nur zu einem geringeren Grad mit dieser Infektion in Zusammenhang. Dies ist deshalb interessant, weil diese beiden Krebsarten nach einer Unterdrückung des Immunsystems dramatisch zunehmen, ganz im Gegensatz zum Gebärmutterhalskrebs, der nur in geringem Umfang zunimmt. Und wir wissen noch nicht, ob es sich hierbei um die HPV-negativen Fälle oder um die positiven handelt. Ich denke, dies erfordert offensichtlich weitere Nachforschungen. Nun, die Krebserkrankungen der Mandeln, des Mund- und Rachenraums, stehen zu einem Viertel oder sogar Drittel mit derselben Art von Infektion in Verbindung, wie die Krebse des Gebärmutterhalses, des Analbereichs, der Vagina und die seltenen Nagelbettkrebse. Sie korrelieren ebenfalls eng mit dieser Art von Infektion. Wir wissen, dass die Infektion bei einer infizierten Frau normalerweise etwa 10 Monate lang andauert. Anschließend kann sie bei etwa 70 % durch die neuen Mechanismen beseitigt werden. Nach ungefähr 2 Jahren sind etwa 90 % ohne Infektion, doch fast 10 % weisen nach wie vor eine Infektion auf. Dies sind die Frauen, die das Risiko tragen, dass es bei Ihnen zur Entwicklung eines Gebärmutterhalskrebses kommt. Ich habe dieses Dia bei zahlreichen anderen Gelegenheiten gezeigt. Dies war das erste Modell, mit dem sich demonstrieren ließ, dass der Impfstoff sehr gut wirkt: im Falle der Papillomavirus-Infektionen. In einigen Hundezuchtstationen in den USA werden für experimentelle Zwecke Beagles in großer Zahl gezüchtet. Sie hatten das Problem, dass fast alle Jungtiere diese hässlichen Warzengeschwülste entwickelten. Die Infektion hielt sechs Monate an, und sie konnten die Hunde in diesem Zeitraum nicht verkaufen. Wir besorgten uns Proben der DNA dieses Papillomavirus hier und stellten der Arbeitsgruppe an der George Town University Informationen zur Verfügung, mit deren Hilfe sie einen Impfstoff herstellte. Sie taten dies durch die Expression der Kapsid-Proteine, des wichtigsten Proteins dieses Viruspartikels, in experimentellen Systemen. Dieser Impfstoff wurde mehr als 14.000 jungen Beagles injiziert. Anschließend entwickelte kein einziger von ihnen ein Papillom, während alle nichtgeimpften Hunde weiterhin davon befallen waren. Dies war eine bemerkenswerte Erfolgsgeschichte, die schließlich eindeutig bewies, dass es auch beim Menschen funktionieren würde, wo dieses wichtige Strukturprotein entweder in Insektenzellen oder in Hefe exprimiert wird. Es gibt auch Bedingungen, unter denen sich Kapsomere und auch Kapsidstrukturen bilden. Unter diesen Bedingungen, bei denen es sich tatsächlich um leere Gehäuse des Virus handelt, die hierbei entstehen. Sie können gereinigt und als Grundlage für den Impfstoff verwendet werden, der gegenwärtig verfügbar ist. Dies ist lediglich eine Zusammenfassung der klinischen Studien, die durchgeführt worden sind und die eindeutig beweisen, dass die Impfstoffe zu sehr hohen Konzentrationen von Antikörpern führen und dass sie für längere Zeiten erhalten und wirksam bleiben. Wir wissen dies jetzt seit acht oder neun Jahren. Und trotz gegenteiliger Presseberichte sind keine signifikanten Nebeneffekte beobachtet worden. Tatsächlich können wir einer australischen Studie entnehmen, dass es pro 100.000 Impfdosierungen nur eine Allergie gegen die Virusproteine gibt. Dies ist offensichtlich ein besseres Ergebnis als es diejenigen für Impfstoffe sind, mit denen zurzeit Kleinkindern behandelt werden. Nun, zusätzlich wissen wir heute bereits, dass wir durch diese Impfstoffarten die Infektion durch diejenigen Arten von Viren verhindern, die sich in dem Impfstoff finden. Außerdem verhindern wir die Entwicklung von zervikalen Läsionen beziehungsweise ihrer Vorstufen. Wir wissen noch nicht, ob sich damit tatsächlich Krebserkrankungen vorbeugen lassen, denn es dauert - wie ich bereits erwähnt habe - etwa 15-25 Jahre, bis sich eine Krebserkrankung nach einer Infektion entwickelt. Und der erste Impfstoff wurde vor acht oder neun Jahren verabreicht. Haben wir die Chance, diese Art von Infektionen vollständig zu eliminieren? Ja, denn diese Infektion ist auf den Menschen eingeschränkt. Wir können dies erreichen, indem wir weltweit Mädchen vor dem Beginn ihrer sexuellen Aktivität impfen. Und wenn man dies wirklich erreichen will, müssen wir die Jungen ebenfalls impfen, wenn wir dies in absehbarer Zukunft erzielen wollen. Tatsächlich würden wir zumindest dasselbe, wahrscheinlich aber sogar ein besseres Ergebnis bei der Vorbeugung gegen Gebärmutterhalskrebs erzielen, wenn wir nur die Jungen impfen würden statt nur die Mädchen, da die Übertragung der Infektion fast ausschließlich durch sexuelle Kontakte zu Stande kommt. Lassen Sie mich nun dieses Kapitel zum Abschluss bringen, obwohl ich mich damit für lange Zeit beschäftigt habe. Gegen Ende meines Vortrags möchte ich auf einige Fragen eingehen, die uns gegenwärtig noch mehr interessieren, da es sich lohnt, nach der Ursache der Infektion zu suchen. Was ich nun versuchen werde, ist Folgendes: Ihnen den Appetit auf ein saftiges Steak oder Roastbeef zu verderben. Ich hoffe, das wird für Sie nicht so schlimm sein. Man kann an dieser Stelle eine Reihe von Bemerkungen machen. Krebserkrankungen treten mit größerer Häufigkeit auf, wenn das Immunsystem unterdrückt ist. Wir wissen, dass in vielen dieser Fälle latente Infektionen mit Tumorviren aktiviert werden und dass es unter solchen Umständen zur Entstehung von Krebs kommt. Es gibt jedoch weiterhin Krebsarten, von denen wir nicht wissen, ob sie durch Infektionen verursacht werden können. Nehmen Sie zum Beispiel Schilddrüsenkrebs, oder Nierenkrebsleiden. Sie treten bei einem unterdrückten Immunsystem eindeutig häufiger auf, man hat jedoch noch nicht zeigen können, dass sie mit Infektion in Zusammenhang stehen. Es gibt Krebsarten, die mit einer verringerten Infektionshäufigkeit korrelieren. Aufgrund von AIDS-Patienten wissen wir, dass Brustkrebs das beste Beispiel hierfür ist. Patienten, die transplantierte Organe erhalten haben und deren Immunsystem unterdrückt wurde, haben normalerweise ein um 15 % geringeres Risiko an Brustkrebs zu erkranken. Dies entspricht in gewisser Weise dem Gegenteil von dem, was man erwarten würde. Doch wir kennen Tierexperimentbeispiele, in denen das Gleiche geschieht, nämlich bei Tumoren nach Infektionen der Brustdrüsen bei Mäusen. Hier wird das Virus durch die Milch von den Muttertieren übertragen. Sie infizieren die Lymphozyten und die Peyer-Plaques und diese Lymphozyten beginnen sich sehr schnell aktiv zu vermehren. Sie explodieren gewissermaßen und erzeugen riesige Mengen des Virus. Die Viren werden dann mit den aktivierten Lymphozyten in das periphere Blut abgegeben, und die Belastung des Blutes mit den Viren ist scheinbar ein wesentlicher Faktor für das Risiko, die Milchdrüsen zu erreichen und zur Entwicklung von Brustkrebs zu führen. Wenn man das Immunsystem dieser Mäuse unterdrückt, kommt es zu einer Verringerung der Virusbelastung und unter diesen Bedingungen auch zu einer Verringerung des Krebsrisikos, da die Lymphozyten in diesen Tieren nicht länger fortbestehen. Was ich nun noch kurz mit Ihnen besprechen möchte, sind diejenigen nahrungsbedingten Faktoren eines Krebsrisikos, die möglicherweise mit Infektionen in Zusammenhang stehen sowie von Krebsleiden beeinflusste Infektionen, die nicht zu Tumorleiden führen. Ich werde Ihnen ein Bild zeigt, das ich schon bei zahlreichen anderen Gelegenheiten gezeigt habe. Doch es hat unser Interesse an dieser Frage geweckt, denn wir kennen eine ziemliche Anzahl von krankheitserregenden Viren des Menschen, wie die Polyomaviren BK und JC, die in menschlichen Populationen weit verbreitet sind und bei denen es sich in der Regel um lebenslange Infektion handelt. EBV und das hochriskante HPV, obwohl sie beim Menschen manchmal zu Krebs führen, sind relativ selten. Außerdem gibt es beim Menschen Adenoviren, die nicht zu Krebs führen. Alle diese Viren können sich in Tieren nicht vermehren. Wenn man sie jedoch in tierische Organismen, in denen sie sich nicht fortpflanzen können, einimpft, können Sie dort Krebs verursachen. Und dies ist ein interessanter Punkt, der natürlich zu der entgegengesetzten Frage führt, nämlich: Übertragen einige der Haustiere, mit denen wir eng zusammenleben und in denen sich die Viren vermehren und zum Teil lebenslang vorhanden sind, die Viren auf einen Host, in dem sie sich nicht vermehren können? Sie verlieren die Fähigkeit der Vermehrung. Sind sie unter diesen Umständen karzinogen? Und hier ist ein ziemlich interessantes Beispiel von Krebs des Dickdarms oder des Dickdarms und Rektums, denn diese Krebsarten wurden epidemiologisch mit dem Verzehr von rotem Fleisch in Verbindung gebracht. Es gibt wirklich bemerkenswert konsistente Zahlen in epidemiologischen Berichten, die beschreiben, dass etwa 20-30 % dieser Krebsarten mit dem Genuss von rotem Fleisch zusammenhängen, in der Hauptsache von Rindfleisch. In Ländern, in denen sehr viel Rindfleisch verzehrt wird - Europa gehört in diese Kategorie - liegt normalerweise ein hoher Anteil von Krebsarten des Kolons und Rektums vor. Es gibt sogar neuere Berichte darüber, dass Brustkrebs mit dem Verzehr von rotem Fleisch zusammenhängt. Krebserkrankungen des Endometriums und der Eierstöcke zeigen eine ähnliche Epidemiologie wie Brustkrebs und werden ebenfalls damit in Zusammenhang gebracht, ja - zu einem gewissen Grad - sogar auch Lungenkrebs, insbesondere bei Nichtrauchern. Es ist sehr viel komplizierter, dies bei Rauchern zu bewerten. Außerdem gibt es noch eine Reihe von Berichten über einige andere Arten von Krebsleiden, die sehr viel weniger konsistent sind. Schauen wir uns kurz die geographische Verteilung an, die Epidemiologie der Krebsleiden des Dickdarms und des Rektums. Hier im Bereich des Toten Meeres sieht man ein sehr hohes Risiko. Hier das Risiko für Brustkrebs in Dunkelgrün. Die Farben entsprechen einander nicht. Doch offensichtlich gibt es eine bemerkenswerte Überlappung dieser Bereiche, woraus hervorgeht, dass hier ein hohes Risiko für Brustkrebs und für Krebsleiden des Dickdarms und des Rektums besteht. Dasselbe Bild ergibt sich, wenn man beispielsweise die Bereiche für Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse und der Lunge vergleicht. Schließlich gibt es offensichtlich einige Bereiche, in denen es zu Diskrepanzen kommt, zumindest bei diesen beiden Krebsformen, jedoch eine relative Übereinstimmung zwischen den anderen beiden Krebsarten. Doch seit 1977 wurde vermutet, dass wir die Gründe für diese Wirkung erkannt haben, denn wenn man Fleisch grillt, brät oder röstet, erhält man eine Reihe chemischer Verbindungen während der Zubereitung, die eindeutig karzinogen sind, wenn man sie Nagetieren einimpft. Und dies war offensichtlich eine gute Erklärung für das hohe Risiko des Verzehrs von rotem Fleisch über längere Zeiträume. Eine Reihe von ihnen sind hier aufgelistet. Nun, das Problem, das sich hier ergab, war im Prinzip bereits in der ersten Veröffentlichung von Sugimura und seinen Kollegen aus dem Jahre 1977 sichtbar. Denn wenn man Fisch brät oder grillt, Fisch auf ähnliche Weise zubereitet, entstehen dieselben Karzinogene. Wenn man Geflügel auf gleiche Weise zubereitet, entstehen diese Arten von Karzinogenen ebenfalls - in manchen Fällen sogar in höheren Konzentrationen als bei der Zubereitung von rotem Fleisch. Und dies erfordert eine Erklärung. Die Sache ist sogar noch spezifischer, denn wenn man sich Länder anschaut, in denen rotes Fleisch in größerem Umfang konsumiert wird - sagen wir in arabischen Ländern, wo hauptsächlich Schaf-, Lamb- und Ziegenfleisch gegessen wird -, dort ist die Häufigkeit dieser Krebsarten erstaunlich gering. Schweinefleisch in China. Die Chinesen essen zwar nicht ausschließlich Schweinefleisch, aber es ist eine Hauptquelle von rotem Fleisch. Das Rot ist hier eher intermediär, und es ist sehr interessant, dies zu sehen. Schauen Sie sich die Situation in Indien an, wo praktisch kein Rindfleisch verzehrt wird. Indien ist weltweit führend: Die Häufigkeit von Krebsleiden des Dickdarms und Rektums ist hier weltweit am geringsten. In einem pathologischen Institut in Kalkutta sah ich im Jahr 2008 einen einzigen Fall von kolorektalem Krebs. Im Vergleich zu den europäischen pathologischen Instituten ist das ziemlich erstaunlich. Was sind die Erklärungen hierfür? Es muss einen Grund hierfür geben. Es scheint also ein speziell mit Rindfleisch zusammenhängender Faktor zu sein. Natürlich besteht die Möglichkeit, dass es in Rindfleisch noch unentdeckte chemische Karzinogene gibt, die in weißem Fleisch nicht vorhanden sind. Doch die andere Erklärung - zumindest für einen Biologen wie mich - ist attraktiver: Nämlich dass es in Rindfleisch einen ansteckenden Erreger gibt, der relativ hitzebeständig ist und dass dieser Rindfleischfaktor auf Menschen übertragen werden und unter diesen Bedingungen zur Entstehung von Krebs führen kann. Wenn Sie die Temperatur in diesen schmackhaft zubereiteten Roastbeefs messen, so entspricht sie normalerweise etwa 30-50° C. Dies sind Temperaturen, die eine ganze Reihe von potentiellen Krebserregern problemlos überstehen, ohne ihre Infektiosität einzubüßen, wie zum Beispiel das Papillomavirus. Viren vom Polyomatyp sind sehr wahrscheinlich auch etwas schwerer zu testen. Auch Viren mit einzelnen DNA-Strängen können diese Bedingungen überleben. Polyomaviren kommen hier ebenfalls besonders in Frage, ebenso wie diese hier, da sie Temperaturen von 80°C problemlos für längere Zeit überstehen. Wir kennen nur eine Art bei Rindern, doch bereits neun Arten bei Menschen, und es ist sehr wahrscheinlich, dass es sie gibt. Lassen Sie mich noch auf einen anderen Punkt eingehen, der die Situation sogar noch hervorzuheben scheint, wenn man Japan und Indien unter diesen Bedingungen vergleicht. Erstaunlicherweise hat Japan eine sehr hohe Häufigkeit von Krebserkrankungen des Dickdarms und Rektums, und es ist interessant, sich die Epidemiologie dessen anzusehen, was in Japan im Vergleich zu Indien geschehen ist. Sie sehen hier einige statistische Daten, die in Japan seit etwa 1975, 1980 gesammelt wurden, und Sie sehen, dass diese Krebsart enorm angestiegen ist. Man kann aus diesem Zeitabschnitt zurückrechnen, dass der Anstieg etwa um 1965 begann. In Korea begannen die Aufzeichnungen später, doch man sieht genau dieselbe Entwicklung. Was ist in diesen Ländern geschehen? Nun, einer der Hauptaspekte dessen, was sich hier ereignete, war die Einführung von großen Mengen von Rindfleisch, besonders aus den USA. Die zunehmende Essgewohnheit - und es ist eine sehr beliebte Art Shabu-Shabu zu essen, ein japanisches Fleischfondue - besteht darin, dünne Fleischscheiben in kochendes Wasser zu tauchen und dann schnell wieder herauszunehmen. Normalerweise wird es nach weniger als einer Minute wieder herausgenommen. Man breitet es aus und es ist noch sehr roh. Es wird sehr gern gegessen. Dies sind Korrelationen, sie beweisen nichts. Doch es ist eine interessante Beobachtung, die tatsächlich die Frage aufwirft, ob es im Rindfleisch einen Infektionsfaktor für Krebserkrankungen von Dickdarm und Rektum gibt, der künftig noch gefunden werden muss. Nun, hoffentlich bleiben mir noch einige Minuten. Ich werde abschließend noch über einen anderen Aspekt sprechen, da er sehr interessant ist: die Krebserkrankungen im Kindesalter, Leukämie in der Kindheit. Ich werde nur kurz darauf eingehen, indem ich darauf hinweise, dass wir es hier ebenfalls mit einer äußerst interessanten epidemiologischen Situation zu tun haben, dass nämlich mehrere Infektionen im ersten Lebensjahr einen Schutz vor der Entwicklung von Leukämie in der Kindheit bieten. Ein unterprivilegierter sozialer Status, gedrängte Wohnverhältnisse, viele Geschwister. Das Risiko ist umgekehrt proportional zur Geburtsreihenfolge, d.h. ein erstgeborenes Kind hat ein höheres Risiko als die nachgeborenen Kinder, usw. Stillen ist ein Schutzfaktor. Und im umgekehrten Fall haben Sie hier eine Reihe von Risikofaktoren: seltene Infektionen, ein hoher sozioökonomischer Status und pränatale chromosomale Translokationen sind offensichtlich wichtige Faktoren bei der Entstehung von Leukämie. Dieselben Translokationsarten treten jedoch auch bei gesunden Individuen in geringer Häufigkeit auf. Daher sind sie an sich für die Entwicklung von Krebs nicht ausreichend. Ein paar andere Punkte werde ich aus Zeitgründen übergehen. Wenn man sich einige Länder mit erfolgreichen Volkswirtschaften anschaut, so ist das Risiko in ihnen höher, während es in ärmeren Bevölkerungen für diese Arten von Leukämie vergleichsweise geringer ist. Wir haben versucht, darüber zu spekulieren, was der Grund für dieses seltsame Phänomen sein könnte, und haben den Vorschlag gemacht, dass eine pränatale Infektion, eine Infektion vor der Geburt zu infizierten Zellen führen könnte, die sich nach der Geburt vermehren. Die Anzahl dieser Zellen nimmt drastisch zu, und es befindet sich ein ansteckender Erreger in diesen Zellen. Es liegt hier eine Belastung vor, die möglicherweise der Hauptfaktor für die anschließende Entwicklung der Leukämien ist. Durch anschließende Infektionen nach der Geburt kommt es dann - da es sich hierbei hauptsächlich um Infektionen der Atemwege handelt - zur Produktion von Interferon und antiviralem Zytokin, und unter diesen Bedingungen kommt es zu einer Verringerung der Belastung und des damit einhergehenden Risikos. Wenn man also so etwas postuliert, muss man zunächst nach Infektionen suchen, zu denen es vor der Geburt kommt, die wahrscheinlich zu Vermehrungen in den Zellen führen, aus denen die Leukämien hervorgehen, die speziellen Leukämien der Kindheit. Und anschließend sollte sie auch ziemlich empfindlich für Interferon sein. Gibt es solche Infektionen? Die Antwort lautet: ja. Es gibt mindestens eine Infektion, die alle diese Kriterien erfüllt, und dies sind die sogenannten TT-Viren, Anelloviren, wie man sie nennt - eigentlich eine Namensverwechslung. Doch der interessante Aspekt ist, dass wir alle mit diesen Erregern infiziert sind, dass wir sie in diesem Alter in unserem peripheren Blut tragen. Sie vermehren sich offensichtlich in lymphatischen und Knochenmarkszellen. Man hat zeigen können, dass es bei Patienten, die mit Interferon behandelt werden, weil sie dauerhaft mit Hepatitis-C-Viren infiziert sind, ebenfalls zu einer drastischen Verringerung der Anzahl der TT-Viren kommt, die durch pränatale Infektion erworben werden. Sie werden vor der Geburt erworben, oder zumindest geschieht die Ansteckung zu einem bestimmten Prozentsatz unter dieser Bedingung. Dies ist lediglich eine Zusammenfassung dessen, was wir über diese mehr als hundert, wahrscheinlich weit mehr als hundert Genotypen dieser Viren wissen, die in allen menschlichen Populationen weit verbreitet sind. Die vertikale Übertragung habe ich erwähnt. Der interessanteste Aspekt ist in diesem Zusammenhang, dass es meistens, sehr häufig, dazu kommt, dass das Genom sich neu anordnet, was teilweise zu sich eigenständig replizierenden, sub-genomischen Molekülen mit neuen offenen Leserahmen führt. Ich denke, dies würde einen weiteren Vortrag verdienen, um es im Detail besprechen zu können. Dennoch möchte ich sagen, dass es sich hierbei um relativ unzureichend beschriebene, episomal persistierende Viren mit DNA-Einzelsträngen handelt, die nur einen Bereich enthalten, der in all diesen verschiedenen Genotypen äußerst gut erhalten bleibt. Tatsächlich haben wir in dieser Richtung zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, die zunächst beweisen, dass es auch in Tumorzellen einige chimäre Moleküle gibt, die eine Verbindung zwischen diesem Bereich hier und spezifischen zellulären Sequenzen beweisen, die sich als äußerst interessant herausgestellt hat. Ich habe vergessen zu erwähnen, dass hier etwa 3800 Basen zur Verfügung stehen, obwohl es auch kleinere Moleküle mit 2800 Basen gibt. Und dies ist nun ein Kapitel, dem wir bei Leukämiezellen, bei Zellen des Hodgkin-Lymphoms und insbesondere in Zelllinien von kolorektalen Tumoren begegnen. Die Persistenz vieler dieser chimären Molekültypen, die in einer großen Zahl von Ihnen vorhanden sind, hat sich bislang fast überall gezeigt, soweit unsere Experimente uns dies zu erkennen geben. Doch die Ursachen dieser Arten von Zuständen sind uns noch unbekannt. Hierzu sind weitere Untersuchungen und Studien erforderlich. Dies sind die Personen, das Team, das hauptsächlich über TT-Viren arbeitet: Ethel-Michele de Villiers, die ebenfalls im Auditorium sitzt, ist zufälligerweise auch meine Frau. Auch einige andere dieser Damen hier sind Zuhörer, und ich glaube, dass Sylvia Barkosky ebenfalls an diesem Treffen teilnimmt. Fragen, die Sie zu diesem Thema haben, können Sie auch ihr stellen. Was ich momentan denke, ist, dass wir wirklich sorgfältiger nach neuen Arten von Mechanismen suchen müssen, durch die Infektionserreger zur Entwicklung von Krebs beim Menschen beitragen können. Und wissen Sie: Wenn wir gegenwärtig bereits 21 % der menschlichen Krebserkrankungen auf diese Art von Infektionen zurückführen können und wenn es zutrifft, dass die Bösartigkeit einiger blutbildender Systeme und der Magenkrebs - nein, nicht der Magenkrebs - der Dickdarmkrebs ebenfalls mit Infektionen zusammenhängt, dann würde dieser Prozentsatz auf weltweit 35 % aller Krebsleiden ansteigen. Und selbst hier ist Magenkrebs - Entschuldigung - Dickdarmkrebs für etwa 20 % aller Krebserkrankungen verantwortlich. Es ist also ein wichtiges Problem, und ich schließe mich insbesondere Prof. Blackburn an, die dies bereits gesagt hat: Wenn man all diese jungen Studenten sieht, die an diesen Problemen arbeiten, ist es wirklich wichtig, dass meine seine Augen offenhält. Dies ist kein Arbeitsgebiet, das abgeschlossen ist. Ich glaube, es ist ein Arbeitsgebiet, das wesentlich mehr Aufmerksamkeit verdient. Dreißig Jahre lang war es sehr schwer, irgendein Interesse für diese Art von Erregern zu finden. Zurzeit ändert sich das glücklicherweise, doch wir müssen noch mehr darüber forschen. Ich danke Ihnen vielmals für Ihre Aufmerksamkeit.

Harald zur Hausen (2011)

Infections in the Etiology of Human Cancers

Harald zur Hausen (2011)

Infections in the Etiology of Human Cancers

Abstract

During the past century a number of chemical and physical risk factors for human cancers have been identified. Only relatively recently, mainly during the past 30 years, infectious agents have been identified as important human carcinogens. Besides a larger number of viral infections identified as risk factors for divergent and in part highly prevalent human cancers, also bacteria and parasites play a significant role. The bacterium Helicobacter pylori represents a major cause of gastric cancer, parasitic infections cause bladder (Schistosoma haematobium) and liver cancers (liver flukes).

Remarkable differences exist in the mechanism of cancer induction between individual potentially carcinogenic iinfections. Some viruses (High risk papillomaviruses, Epstein-Barr virus, Kaposi’ sarcoma virus, Merkel cell polyomavirus and human T-lymphotropic retrovirus act as direct carcinogens. Here persistence and expression of specific viral oncogens are required for the maintenance of the malignant phenotype of the infected cells. Replication incompetence emerges as a major factor for the carcinogenic function of this group of agents. Other infections contribute to malignant transformation indirectly, e.g. human immunodeficiency viruses by immunosuppression, commonly followed by the activation of other latent potentially tumorigenic viruses. Alternatively, induction of chronic inflammations, resulting in the production of oxygen and nitrogen radicals seems to result in random genetic and epigenetic modifications of the host cell genome with the eventual outcome of malignant growth. The number of required geneic or epigenetic modifications in host cell genes seems to determine the long latency periods between primary infection and cancer occurrence, frequently covering several decades.

Although we can presently link more than 20% of the global cancer incidence to infectious events, some data will be summarized suggesting a role of infectious agents in additional common human cancers.

References:

H. zur Hausen. Infections Causing Human Cancer. Wiley-VCH, Weinheim/New York (Publ.), pp. 1-517, 2006.

H. zur Hausen. The search for infectious agents of human cancers: where and why. Nobel lecture. Virology, 392: 1-10, 2009.

Cite


Specify width: px

Share

COPYRIGHT

Cite


Specify width: px

Share

COPYRIGHT


Related Content