Françoise  Barré-Sinoussi (2010) - HIV, a Discovery Highlighting the Global Benefit of Translational Research

Thank you very much for these very nice words of introduction. What I’d like to do in the next 20 minutes or so, it’s a short talk so I’m not going to go into details but I like to give the example of HIV to show the young researcher how it’s important to make multidisciplinary and translational research. For HIV everything started really by observation, observation of our colleagues, epidemiologists and clinicians who reported the few cases of young homosexuals that were all presenting with severe immune deficiency. It is also based on those observations that we had the idea that probably a virus was the cause of this newly recognised epidemic. First cases were found in haemophilic patients indicating that probably a virus was the cause of this new emerging disease. And it is by our colleagues, the clinicians that we have been mobilised at the Pasteur Institute. They came to us because some of them were following training and virology course at the Pasteur Institute and they remember that Luc Montagnier and Chermann and myself were giving courses on retroviruses. So this story really started like a good opportunity at the point that it was an evolution of technology and evolution of research on retroviruses, everything start from opportunities and to be there at the right moment with the good technology. They recognise in France the first cases of AIDS in 1982, but at that time the first human retrovirus was identified in the United States by Robert Gallo’s group and these human retroviruses was causing T cell leukaemia. The virus was infecting T cells so our colleagues and clinicians came to us at Pasteur and asked whether we thought that HTLV could be the cause of AIDS. And our first reaction if I remember correctly was to say this is curious because HTLV is transforming the T lymphocyte. And you are just explaining to us that the cells are dying in the patient. So to remember that in other retroviruses like for example feline leukaemia virus, the cats were dying of immune deficiency before dying of leukaemia. Progress in technology turn out that few years before it was also the identification of what was called T cell growth factor, now known under the name of interleukin 2, that means we were able to grow in the laboratory T lymphocyte using these cellular factors. So it's really this collective adventure started in the early ‘80’s ... the clinician and we had a very decisive meeting at the Pasteur Institute when we had very simple question when, where and how to look for which virus. I’m showing you this slide for the young researchers, it’s also to keep in mind that we have to be careful about dogma. If we had started with the idea that HTLV could be the cause of the disease certainly the approach that we have used will not have been successful. So it’s how the virus was identified in 1983, it was called at that time lymphadenopathy-associated virus because where we decide to look for the virus was in the lymph node of the patients. And another important decision was to decide to follow in the culture of the cell derived from the left node, to follow in the culture every 3, 4 days in culture to find out a reverse transitive activity with the enzyme which is specific of this family of retroviruses. And that was also an important decision, when to look. A few days after the culture we had the first sign of disease virus in our supernatant. So immediately after this first identification of the virus we of course had in mind to go to application as fast as possible. First of all we had an emergency, the emergency was to prevent blood transmission and transmission of HIV, this new virus in haemophiliacs. So that means that we had to develop diagnoses tests and that was done very rapidly and in parallel these tests were used to make very large epidemiological survey in order to make the link between the virus and the disease itself. Of course, these diagnoses tests were available to test, to prevent mother-to-child transmission and through information, counselling and so on, to try also to have some impact on the prevention of sexual transmission. We’re rapidly after the isolation of the virus, also we together, we mobilised our colleagues immunologists to work with us and to try to identify the tropism of the virus and we very rapidly showed that the virus was infecting preferential ECD4 lymphocyte, but also that the CD4 molecule itself was a receptor of the virus, that was the basis of monitoring CD4 cells in the patients, and it’s still in use today. We started very rapidly, after mobilisation of our colleagues and molecular biologists at Pasteur to characterise HIV genome and to start to characterise a repetition cycle of the virus into target cells. With another colleague we start to characterise a reverse phosphatase of the virus with the idea that individuals of the reverse phosphatase maybe important to develop therapies. Indeed, the first antiretroviral drug that has been shown with some efficiency was AZT, AZT was not sufficient as a therapy, but AZT was the first drug showing that we can prevent mother-to-child transmission. And you just heard from Professor Montagnier that today, since 1996, we have a very efficient combined 3 therapy, also named as highly active antiretroviral therapy. We characterise the genome of the virus and very rapidly we found out that it was a very complex organisation. You just saw on the slide of Professor Montagnier, the organisation of the virus and very rapidly, as soon as 1984, we knew that we had a very viable virus. But the identification of the genome of HIV was certainly the basis to develop later on a monitoring test for measuring the viral load in the patient and also to follow resistance to antiretroviral treatment as well. Since then, since the beginning of 1983 it has been a lot of progress of course in acknowledge and in changing biology and pathogenesis, I am not going into the detail of all this progress that are reported on this slide, I just let you know that of course we know that HIV originated from a transmission of the virus from monkey to humans although the intermissions were very rare. And of course we have made a lot of progress in our knowledge of the interaction of the virus and the host and leading to the development of progress in the knowledge of disease outcome. It has been a lot of progress in diagnoses and therapy but as you know regarding the vaccine it has not been very successful. Vaccine research started as soon as 1985/86 and still today we don’t have any efficient vaccine. Another discovery at least for me was the fact that we will have to face a global scale epidemic. And I had the chance personally to go as soon as 1985 in Central African Republic and to realise the situation over there in those countries. So the theory started from the discovery of the disease in the United States in 1981, followed by the discovery of the virus in France, but indeed we have to face a global epidemic and we had really to learn how to work all together. I mentioned Central African Republic, but soon after in 1988 I also started to go in South East Asia and it was there before the identification of the first case of HIV in Vietnam in 1990. So it’s how really another story start, the story how much is important and it’s our responsibility as a scientist to provide scientific evidences to convince the political leaders and authorities to make intervention in their countries. It’s important for providing scientific evidences to make multidisciplinary research and to work also together with HIV communities, their participation I think is an example in the field of HIV. We have learned to work altogether, scientists, doctors and activists. In the developing world it’s very important to provide scientific evidences directly on site and to make multidisciplinary research directly on site to provide this scientific evidence locally in order to develop intervention through convincing the political leaders. So as I heard yesterday students and young researchers are asking when they are from poor resource limited countries, whether they can provide contribution, of course they can contribute and they will contribute and there is a lot of progress regarding science in resource limited countries in the field of HIV, I’m sure in other fields. Those contribution from the country itself are very important for the decision, for the benefit of the public health in their own country. Regarding HIV it has been progressive to access antiretroviral treatment in those resource limited countries. This is a report of UNAIDS WHO last year, in 2009 showing that we improve the access of treatment by 10 between the end of 2003 and the end of 2008 as you can see on this slide. That means that around 40% of patients that are in need for antiretroviral treatment are treated. This is bad and previous WHO recommendation to treat patients when they are 200 CD4 cells or less. We know today that the recommendation is to treat patients when there are more CD4 cells. So that means that all therefore that has been done its already wonderful but its not sufficient at all. We know today that for 2 patients starting treatment there is 5 new cases of infection and still there is 2.7 million new cases of infection per year. Today we have more about 30 million of people living with HIV all over the world and still 2.5 million of deaths per year. So the effort should continue, the effort should continue, in particular we need to have future strategy to reduce the incidence of HIV-1 globally in the world. And of course it will be combined approaches. One approach is based on behavioural changes, and for that information, education is very important, of course. And as researcher we have to participate to this information education program as well. We have biomedical strategies like condoms use, like circumcision that was proved to reduce the incidence, the risk of infection by 50/60% and we have the antiretroviral treatment. We have that already showing that treatment as prevention is a nice approach to reduce the risk of infection, that are indicating that around 90% reduction of the risk of transmitting the virus when someone is on treatment. One also, part of the approach to reduce the incidence of infection is certainly to improve everywhere in the world social justice and respect of human rights because if we want to treat earlier we need to improve testing. And to improve testing we have to fight against discrimination and stigmatisation of patients that are HIV positive. Because this is one very important obstacle today for someone to go for the test is afraid about the eyes of the others. So this is a combination of those approach, broad based and biochemical approach and those other issues that we need to work for the future. Of course another component for the strategy will be the vaccine. But still today we don’t have it. So we need to think about the new therapeutic prevention strategy for tomorrow. On that slide you have 2 pictures, the picture of the situation, to be brief I mention the north, today we are not speaking any more about AIDS mortality, we are speaking about chronic HIV infection, patients are living with HIV. In the poor countries still we have AIDS mortality, you can see on this slide that in our countries in Europe, United States, after 5 years after infection the mortality rate is indeed exactly the same in the general population as in patients infected. In other countries still we have 8 to 26% of patient mortality during the first year of treatment initiation even. So that means that we have to improve the access of treatment as I said, we have to improve also the access of pregnant women to antiretroviral treatment, only 45% of them have access to treatment. But we have also on this slide some other challenges that we have to face for the future. Professor Montagnier just mentioned the viral latency in HIV reservoir, this is one critical issue because we cannot stop the treatment and we have to have new therapeutic approach at least to reduce the size of the reservoir in the future. Another critical issue in HIV research is to understand better the mechanism by which the virus or viral component are inducing very rapidly inflammation activation and we know that there is insufficient immune restoration even on antiretroviral treatment. We have in our countries, in Europe and United States new complication, new complication associated to long term HAART, for example you can see on this slide that 8% of patients that are on long term HAART are developing cardiovascular disease. Some of them are developing cancers as mentioned before, lymphoma mostly but other cancer as well, 15% of them. Some of them are developing liver disease, around 7% and we are seeing more and more neurological disorders in HIV patient on long term HAART, aging disease, osteoporosis, Alzheimer like disease. So we have to improve the situation regarding, acknowledge also why, why there is such complication, what is the role of the virus or viral component, what is the role of HAART together with viral components. So we still need further research today. We certainly have learned as I said before from HIV pathogenesis but we need to learn much more, much more in particular during this very early phase of infection which is in grey on my slide. As you can see during the very first, lets say week, I was ready to say first hours after infection. We have already data indicating that everything is decided, during let’s say the first 96 hours after exposure to the virus. When I say everything is decided in the HIV infection outcome, that means that very rapidly after exposure to the virus you have the infection itself, the dissemination of the virus in the body and the establishment as you can see on the red part in the bottom of the slide, the establishment of HIV latency and HIV reservoir. We have also to learn better what are the mechanics, like to explain the chronic immune activation and how to control chronic immune activation, how to control the establishment of the reservoir. We know all of us here that we have a very complex interplay between the virus, viral components and the host itself, of course we have learned about HIV diversity, we know about the tropism of the virus, and variation in the tropism of the virus and the capacity of the virus and also we know that some of the variation are due to the virus, some of the variation are due also to host cell factors, involving in virus life cycle. We know that the cells have intrinsic cellular defence with restriction factors. It has been discovered like APOBEC TRIM5 and Tetherin, the last one. And we know also that the virus and components of the virus have immune suppressive capacity, they’re capable to induce abnormal activation signal. Some of the viral components that are capable to induce abnormalities are the envelope, the nef protein, vpr and so on. And of course they will influence the immune response, the alternating immune response as well as the adaptive immunity. And of course the genetic of the host is important for the host immune response as well. So we have to consider both the genetic diversity of the host and the genetic diversity of the virus itself. There is distinct, innate and inflammatory response to HIV, SIV infection in the host and we know that indeed this distinct responses is depending of the dialogue, the dialogue between different actors of our immune defence. We have to consider the plasmacytoid dendritic cells, you know that are defence, several actors are playing a key role, like the plasmacytoid dendritic cells, like natural killer cells, T-cells and so on, of course B-cells for the production of antibodies. But you have to consider that the virus is coming, HIV and viral protein that recognise, that can be recognised by plasmacytoid dendritic cells. But the response of the plasmacytoid dendritic cells through receptors, receptors like TLR’s but even maybe through other receptors for example a paper will come soon showing that one restriction factor TRIM5alpha might be one receptor. So we have to consider the interaction between receptors and ligands. And according to the diversity of both the receptor and the ligands you may have diverse innate response. Innate response involving pDC’s, NK cells and of course involving as a consequence different recruitment that activation of those cells, that are critical for B-cells and T-cell response in lymph node tissue, like lymph node as shown on this slide. But we have to consider the diversity as I said to the host receptors or ligands. Like for example the NK receptors which are important, the KIR , we know the genetic polymorphism of the KIR is influencing HIV infection. We know that HLADR is influencing of course HIV infection and we know that nef is down regulating HLA, class 1 molecules. So we have to take together both the host and the virus diversity in the distinct innate and inflammatory response that makes then distinct HIV, SIV disease outcome. And we can learn from this diverse spectrum of response. Indeed it is different models that can be used to try to understand better the protection against HIV or against AIDS, let’s show very rapidly on this slide 2 of the model on which we are working in my lab and others are working as well. We have first HIV controllers or SIV controllers in the monkeys. Those are very interesting because they control naturally the reservoir, they have low level of reservoir. And no detection of viral load in the monkey, natural control of the repetition of the virus. The other model is the African primate, that are infected by SIV, 40/50% of them in Africa but they do not develop the disease, why, because they do not have abnormal immune activation of the immune system, do not have abnormal inflammation. So we can understand from both model and we are starting to understand from both model. For example HIV controllers, we know already that they are, most of them are HLA, B57, B27, we know that about half of them have very strong CD8 response but so 50% of them we cannot explain by a strong CD8 response but maybe by innate immunity or viral components. And also we are learning from the monkey. So to finish I would say that we are learning on HIV, but I am convinced and I like to believe that we can learn beyond HIV AIDS, HIV is a retrovirus and I just mentioned that of course we have new challenges with cancer, with aging disorders and HIV disease. We know that retrovirus in animals, we were very much studying at the end of the ‘60’s as potential agent for causing cancer and leukaemia. But today HIV might be also a tool to understand better cancer and lymphoma. HIV may also be a tool to understand better aging disorder, HIV may certainly be a tool to understand better immune defect and inflammatory and autoimmune malignancy. And the last slide says that HIV AIDS since the beginning has been a wonderful scientific and human adventure but it’s still continuing. We have new challenges, new technology, new concept to say and a new generation of players. They will be responsible for the new discovery but they would have to keep in mind, they have to work with connection, connection with others as shown on my slide, basic science together with clinical and operational research, basis science and different discipline and also one discipline that I mention on my slide which is not represented at Lindau is a social economy called science which is an important part also. And to work together, all together with the patients themselves. Thank you very much.

Haben Sie vielen Dank für diese sehr freundlichen Einführungsworte. Was ich in den nächsten 20 Minuten oder so - es ist ein kurzer Vortrag, so dass ich nicht auf Einzelheiten eingehen werde - tun möchte, ist Folgendes: Ich möchte Ihnen das Beispiel von HIV vorstellen, um den jungen Forschern zu demonstrieren, wie wichtig es ist, dass sie ihre Forschung multidisziplinär und translational durchführen. Für HIV begann alles eigentlich mit der Beobachtung, mit der Beobachtung unserer Kollegen, Epidemiologen und Kliniker, die über einige Fälle von jungen Homosexuellen berichteten, die alle ein stark geschwächtes Immunsystem hatten. Auf diesen Beobachtungen basierte auch unsere Vorstellung, dass es sich bei der Ursache dieser neuerkannten Epidemie wahrscheinlich um ein Virus handelte. Die ersten Fälle wurden bei Blutern festgestellt, was darauf hinwies, dass wahrscheinlich ein Virus die Ursache dieser neu auftauchenden Krankheit war. Und es geschah durch unsere Kollegen, die Kliniker, dass wir am Pasteur-Institut "mobilisiert" wurden. Sie kamen zu uns, weil einige von ihnen Ausbildungs- und Virologiekurse bei uns am Pasteur-Institut belegten, und sie erinnerten sich daran, dass Luc Montagnier und Chermann und ich Kurse über Retroviren abhielten. Diese Geschichte begann also tatsächlich wie eine gute Gelegenheit an dem Punkt, der die Entwicklung einer Technologie mit der Entwicklung der Forschung über Retroviren zusammenbrachte. Alles beginnt mit Möglichkeiten, damit, dass man sich mit guter Technologie zur richtigen Zeit am richtigen Ort befindet. Doch zu dieser Zeit wurde der erste menschliche Retrovirus in den USA von der Gruppe von Robert Gallo identifiziert, und dieser menschliche Retrovirus verursachte die T-Zellen-Leukämie. Der Virus infizierte T-Zellen. Also kamen unsere Kollegen und die Kliniker zu uns an das Pasteur-Institut und fragten uns, ob wir der Meinung seien, dass HTLV die Ursache von AIDS sein könnte. Und unsere erste Reaktion - wenn ich mich recht erinnere - bestand darin, dass wir sagten, dies sei merkwürdig, weil HTLV die T-Lymphozyten verändert, und sie erklären uns soeben, dass die Zellen in den Patienten absterben. Wir sollten uns daran erinnern, dass bei anderen Retroviren, wie zum Beispiel dem Leukämievirus der Katzen, die Katzen an Immunschwäche sterben, bevor sie an Leukämie sterben. Durch einen technologischen Fortschritt, der ein paar Jahre vorher erzielt worden war, gelang die Bestimmung des sogenannten T-Zellenwachstumsfaktors, der jetzt unter dem Namen Interleukin 2 bekannt ist. Und dies bedeutete, dass wir mithilfe dieser Zellfaktoren in der Lage waren, die Lymphozyten im Labor wachsen zu lassen. So ist es tatsächlich dieses kollektive Abenteuer, das in den frühen 1980er Jahren begann, eine wirkliche Mobilisation unserer Kollegen, der Kliniker. Wir hatten ein sehr entscheidendes Treffen im Pasteur-Institut, bei dem wir sehr einfache Fragen stellten: wann, wo und wie wir nach welchem Virus suchen sollten. Ich zeige dieses Dia für die jungen Forscher. Es soll auch dazu dienen, dass wir uns bewusst bleiben, dass man mit dogmatischen Behauptungen vorsichtig sein muss. Wenn wir mit der Vorstellung begonnen hätten, dass HTLV die Ursache der Krankheit sein könnte, wäre die Vorgehensweise, die wir verwendet hätten, mit Sicherheit ohne Erfolg gewesen. So wurde also das Virus im Jahre 1983 erkannt. Es wurde damals als mit "Lymphadenopathie assoziiertes Virus" bezeichnet, denn wir entschieden uns, in den Lymphknoten der Patienten nach dem Virus zu suchen. Und eine weitere wichtige Entscheidung bestand darin, die Zellkultur, die von den linken Lymphknoten entnommen war, alle drei oder vier Tage daraufhin zu untersuchen, ob darin eine umgekehrt-transitive Aktivität bei den Enzymen festzustellen war, die für die Familie der Retroviren spezifisch ist. Und dies war ebenfalls eine wichtige Entscheidung: der Zeitpunkt, zu dem wir danach suchten. Einige Tage nach [dem Ansatz] der Zellkultur stellten wir die ersten Anzeichen des Krankheitsvirus in unserem Überstand fest. Unmittelbar nach dieser ersten Identifizierung des Virus dachten wir natürlich daran, so schnell wie möglich zur Anwendung überzugehen. Zunächst hatten wir es mit einem Notfall zu tun, der darin bestand, zu verhindern, dass bei Blutübertragungen der HIV-Virus mitübertragen wurde, dieser neue Virus der Bluter. Dies bedeutete, dass wir Diagnosetests entwickeln mussten. Das geschah sehr schnell, und diese Tests wurden parallel dazu verwendet, sehr groß angelegte epidemiologische Studien durchzuführen, um die Verbindung zwischen dem Virus und der Krankheit selbst herzustellen. Natürlich standen diese Diagnose-Kits für Tests zur Verfügung, um die Übertragung von Müttern auf ihre Kinder zu verhindern und um durch Informationen, Beratung usw. zu versuchen, eine Verhinderung der sexuellen Übertragung zu bewirken. Gemeinsam bemühten wir uns um eine schnelle Isolierung des Virus. Wir mobilisierten unsere Kollegen in der Immunologie zur Zusammenarbeit mit uns, um die Tropismen des Virus zu erforschen. Wir konnten sehr bald zeigen, dass der Virus vorzugsweise ECD4-Lymphozyten infizierte, doch auch, dass das CD4-Molekül selbst ein Rezeptor des Virus war. Das war der Ausgangspunkt für die Beobachtung der CD4-Zellen in den Patienten, und sie wird auch heute noch eingesetzt. Nach der Mobilisierung unserer Kollegen und der Molekularbiologen am Pasteur-Institut begannen wir sehr schnell, das Genom des HIV-Virus zu charakterisieren und einen Repetitionszyklus des Virus in Target-Zellen zu beschreiben. Mit einem anderen Kollegen begannen wir, eine reverse Transkriptase des Virus zu charakterisieren, dass Einzelmoleküle der reversen Transkriptase für die Entwicklung von Therapien wichtig sein könnten. Tatsächlich war das erste Medikament gegen Retroviren, das eine Wirkung zeigte, AZT. AZT war zwar als Therapie nicht ausreichend, doch AZT war das erste Medikament, das bewies, dass man die Übertragung von der Mutter auf ihr Kind verhindern kann. Und sie haben soeben von Professor Montagnier gehört, dass wir heute, seit 1996, über eine sehr effektive, aus drei Komponenten bestehende Therapie verfügen, die auch als "hochaktive antiretrovirale Therapie" (HAART) bezeichnet wird. Wir charakterisierten das Genom des Virus und stellten sehr schnell fest, dass es eine sehr komplexe Struktur aufweist. Die Struktur des Virus haben Sie soeben auf dem Dia von Professor Montagnier gesehen, und schon sehr bald - bereits 1984 - wussten wir, dass wir es mit einen sehr widerstandsfähigen Virus zu tun hatten. Die Bestimmung des Genoms des HIV-Virus war jedoch mit Sicherheit die Grundlage für die spätere Entwicklung eines Überwachungstests zur Messung der Virusbelastung des Patienten und außerdem zur Beobachtung der Resistenz gegen die antiretrovirale Behandlung. In der Zwischenzeit, seit Beginn des Jahres 1983, hat es natürlich beachtliche Fortschritte in der Erkenntnis [des Virus] sowie in der Veränderung seiner Biologie und Pathogenese gegeben. Auf sämtliche Einzelheiten dieser Fortschritte, die in diesem Dia wiedergegeben sind, werde ich nicht eingehen. Ich wollte Ihnen lediglich sagen, dass wir natürlich wissen, dass der HIV-Virus aus einer Übertragung des Virus von Affen auf den Menschen hervorgegangen ist, obwohl die Übertragungen nur selten gewesen sind. Und selbstverständlich haben wir große Fortschritte in der Erkenntnis der Wechselwirkung des Virus mit dem Host gemacht, und dies hat zur Erweiterung unseres Wissens über den Ausgang der Krankheit geführt. Es hat große Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung gegeben, doch wie sie wissen, war die Suche nach einem Impfstoff bislang nicht sehr erfolgreich. Diese Suche begann bereits 1985/86, und bis heute verfügen wir noch über keinen wirksamen Impfstoff. Eine weitere Entdeckung - zumindest für mich - war die Tatsache, dass wir mit einer globalen Epidemie konfrontiert sein werden. Bereits 1985 hatte ich persönlich die Gelegenheit, in die Zentralafrikanische Republik zu reisen und die Situation dort und in anderen Ländern kennen zu lernen. Die Geschichte begann also mit der Entdeckung der Krankheit in den USA im Jahre 1981, gefolgt von der Entdeckung des Virus in Frankreich, doch tatsächlich müssen wir uns auf eine globale Epidemie gefasst machen, und wir sollten wirklich lernen, wie wir alle zusammenarbeiten können. Ich erwähnte die Zentralafrikanische Republik. Kurz darauf ging ich jedoch im Jahre 1988 nach Südostasien, und ich war dort, bevor 1990 in Vietnam der erste Fall einer HIV-Infektion erkannt wurde. Dies ist tatsächlich der Beginn einer anderen Geschichte, der Geschichte darüber, wie wichtig es ist, dass wir in unserer Verantwortung als Wissenschaftler den politisch Verantwortlichen und Machthabern wissenschaftliches Beweismaterial liefern und davon zu überzeugen, in ihren Ländern zu intervenieren. Es ist für die Bereitstellung von wissenschaftlichem Beweismaterial wichtig, eine multidisziplinäre Forschung durchzuführen und mit den von HIV Betroffenen zusammenzuarbeiten. Ihre Teilnahme ist meiner Meinung nach beispielhaft auf dem Gebiet der HIV-Forschung. Wir alle - Wissenschaftler, Ärzte und Aktivisten - haben gelernt zusammenzuarbeiten. In den Entwicklungsländern ist es sehr wichtig, wissenschaftliches Beweismaterial direkt vor Ort zu liefern und multidisziplinäre Forschungen an Ort und Stelle durchzuführen, um dieses wissenschaftliche Material lokal verfügbar zu machen. So lässt sich durch die Überzeugung der politisch Verantwortlichen eine Intervention in Gang bringen. Wie ich gestern gehört habe, fragen Studenten und junge Forscher, die aus Ländern mit begrenzten Ressourcen stammen, ob sie einen Beitrag leisten können. Natürlich können Sie einen Beitrag leisten, und sie werden einen Beitrag leisten. Im Zusammenhang mit HIV - und sicherlich auch auf anderen Gebieten - gibt es in Ländern mit begrenzten Ressourcen große Fortschritte in der wissenschaftlichen Forschung. Diese Beiträge aus dem Lande selbst sind für [politische] Entscheidungen sehr wichtig, zum Wohl der öffentlichen Gesundheit in ihrem eigenen Land. Im Zusammenhang mit HIV hat es Fortschritte beim Zugang zu antiretroviralen Behandlungen gegeben. Dies ist ein Bericht von UNAIDS WHO vom letzten Jahr (2009). Er zeigt, dass wir den Zugang zu Behandlungen zwischen Ende des Jahres 2003 und Ende des Jahres 2008, wie Sie auf diesem Dia sehen können, um das Zehnfache verbessert haben. Dies bedeutet, dass etwa 40 % der Patienten, die eine antiretrovirale Behandlung benötigen, eine solche Behandlung auch bekommen. Dies ist ein schlechtes Ergebnis und bleibt hinter den WHO-Empfehlungen zurück, die besagen, dass Patienten behandelt werden sollten, wenn sie 200 CD4-Zellen haben oder weniger. Wir wissen heute, dass die Empfehlung lautet, Patienten zu behandeln, wenn es mehr CD4-Zellen gibt: 350. Wir wissen, dass die Reaktion auf eine antiretrovirale Behandlung dann wesentlich besser ausfällt. Das bedeutet also, dass alles, was bisher getan worden ist, bereits wunderbar ist, doch es reicht längst nicht aus. Wir wissen heute, dass auf zwei Patienten, die eine Behandlung beginnen, fünf neuinfizierte Fälle kommen. Und es gibt jährlich immer noch 2,7 Millionen Fälle von Neuinfektionen. Heute leben weltweit mehr als 30 Millionen Menschen mit HIV, und jährlich kommt es zu 2,5 Millionen Todesfällen. Die Bemühungen sollten also fortgesetzt werden. Die Bemühungen sollten besonders dort fortgesetzt werden, wo eine zukünftige Strategie erforderlich ist, um die Häufigkeit von HIV-1 weltweit zu verringern. Und natürlich wird dies durch eine Kombination von Vorgehensweisen geschehen. Eine Vorgehensweise basiert auf der Verhaltensänderung, und dafür ist natürlich Information, Wissensvermittlung sehr wichtig. Und als Forscher müssen wir an diesen Programmen der Wissensvermittlung ebenfalls teilnehmen. Es gibt biomedizinische Strategien, wie beispielsweise die Verwendung von Kondomen, wie die Beschneidung. Man hat bewiesen, dass sie das Risiko einer Ansteckung um 50-60 % verringert. Und außerdem steht uns die antiretrovirale Behandlung zur Verfügung. Dies zeigt uns bereits, dass eine Behandlung in Form einer Prävention eine sehr gute Vorgehensweise ist, um das Ansteckungsrisiko zu verringern. Es zeigt sich, dass es zu einer 90%igen Verringerung des Übertragungsrisikos kommt, wenn sich jemand in Behandlung befindet. Ein Teil der Vorgehensweise zur Verringerung der Ansteckungshäufigkeit ist sicherlich auch die globale Verbesserung der sozialen Gerechtigkeit und des Respekts für Menschenrechte, denn wenn wir die Behandlung früher beginnen wollen, müssen wir die Testmethoden verbessern. Und zur Verbesserung der Tests müssen wir gegen die Diskriminierung und Stigmatisierung der HIV-positiven Patienten kämpfen. Denn dies ist heute eines der wichtigen Hindernisse für jemanden, wenn es darum geht, sich testen zu lassen: Sie haben Angst vor dem Blick der anderen. Dies ist also eine Kombination dieser Vorgehensweisen: eine breit angelegte biochemische Vorgehensweise und die anderen Aspekte, an denen wir in Zukunft arbeiten müssen. Eine weitere Komponente der Strategie wird natürlich der Impfstoff sein. Doch wir haben immer noch keinen Impfstoff gefunden. Wir müssen also über die neuen therapeutischen Präventionsstrategien für morgen nachdenken. Auf diesem Dia sehen Sie zwei Bilder, eine Darstellung der Situation. Um mich kurz zu fassen, spreche ich über die nördliche Hemisphäre. Heute sprechen wir nicht mehr über AIDS-Sterblichkeit, sondern über chronische HIV-Infektion. Patienten leben mit AIDS. In den armen Ländern haben wir nach wie vor eine AIDS-Sterblichkeit. Auf diesem Dia können Sie hier sehen, dass in unseren Ländern in Europa, in den USA, die Sterblichkeit von HIV-infizierten Menschen tatsächlich identisch ist mit derjenigen der Restbevölkerung. In anderen Ländern haben wir noch immer eine Sterblichkeit von 8 - 26 %, sogar noch im ersten Jahr nach Beginn der Behandlung. Dies bedeutet also, dass wir den Zugang zur Therapie verbessern müssen, wie ich gesagt habe. Außerdem müssen wir den Zugang schwangerer Frauen zu einer antiretroviralen Behandlung verbessern. Nur 45 % von ihnen haben Zugang zu einer Behandlung. Wir können diesem Dia jedoch auch noch einige andere Herausforderungen entnehmen, mit denen wir in Zukunft konfrontiert sein werden. Professor Montagnier erwähnte vorhin die virale Latenz im HIV-Reservoir. Dies ist ein kritischer Punkt, denn wir können die Behandlung nicht abbrechen, und wir brauchen neue Behandlungsmethoden, zumindest um die Größe des Reservoirs zukünftig zu verringern. Ein weiterer kritischer Punkt der HIV-Forschung betrifft das bessere Verständnis des Mechanismus, durch den das Virus oder die virale Komponente sehr schnell zur Aktivierung von Entzündungen führt. Wir wissen, dass es nach einer anti-retroviralen Behandlung nur zu einer unzureichenden Wiederherstellung des Immunsystems kommt. In unseren Ländern, in Europa und in den USA, haben wir es mit einer neuen Komplikation zu tun, die mit der längerfristigen HAART-Therapie zusammenhängt. Diesem Dia können Sie beispielsweise entnehmen, dass 8 % der Patienten, die eine längerfristige HAART-Therapie durchführen, eine Erkrankung der Herzkranzgefäße entwickeln. Bei einigen von Ihnen kommt es zur Entstehung von Krebs, wie ich bereits erwähnte. Sie erkranken hauptsächlich an Lymphomen, jedoch auch an anderen Krebsarten, 15 % von ihnen. Bei einigen von Ihnen kommt es zu Erkrankungen der Leber, bei etwa 7 %. Und wir sehen bei immer mehr Patienten, die eine längerfristige HAART-Therapie durchführen, nun neurologische Erkrankungen, Alterskrankheiten wie Osteoporose und Alzheimer-ähnliche Erkrankungen. Wir müssen demnach die entsprechende Situation verbessern und die Gründe erkennen, warum es zu solchen Komplikationen kommt. und welches die Rolle von HAART in Verbindung mit der viralen Komponente ist. Wir brauchen also heute noch weitere Forschungen. Wie ich bereits erwähnt habe, haben wir gewiss vieles über die HIV-Pathogenese gelernt, doch wir müssen noch wesentlich mehr lernen, insbesondere sehr viel mehr über diese erste frühe Phase der Infektion, die auf meinem Dia grau dargestellt ist. Wie Sie sehen, der Phase der ersten, sagen wir Woche, ich wollte schon sagen: der ersten Stunden nach der Infektion. Es stehen uns bereits Daten zur Verfügung, die darauf hinweisen, dass sich schon innerhalb der ersten 96 Stunden nach der Infektion durch das Virus alles entscheidet. Wenn ich sage, dass sich alles über den Ausgang der HIV-Infektion entscheidet, so bedeutet das, dass jemand sehr schnell, nachdem er dem Virus ausgesetzt ist, die Infektion selbst bekommt, dass sich das Virus im Körper verteilt. Es etabliert sich im Körper, wie sie auf dem roten Teil am unteren Rand des Dias sehen können, das die Etablierung der HIV-Latenz und das HIV-Reservoir zeigt. Wir müssen auch die Mechanismen besser verstehen, mit denen sich beispielsweise die chronische Immunaktivierung erklären lässt und wie wir die chronische Immunaktivierung steuern können, wie wir die Etablierung des Reservoirs steuern können. Wir alle hier wissen, dass wir es mit einer komplexen Wechselwirkung zwischen dem Virus, den viralen Komponenten und dem Host selbst zu tun haben. Selbstverständlich haben wir einiges über die Vielfalt des HIV-Virus gelernt, wir kennen den Tropismus des Virus und die Variationen seines Tropismus und die Kapazität des Virus. Außerdem kennen wir einige der Variationen, die auf das Virus zurückzuführen sind. Einige der Variationen sind auch auf Faktoren in der Host-Zelle zurückzuführen. Sie haben mit dem Lebenszyklus des Virus zu tun. Wir wissen, dass die Zellen über eine intrinsische Zellabwehr mit Restriktionsfaktoren verfügen. Sie wurden entdeckt, wie zum Beispiel APOBEC, TRIM5 Alpha und Tetherin, der zuletzt entdeckte Faktor. Des Weiteren wissen wir, dass das Virus und Komponenten des Virus über die Fähigkeit verfügen, das Immunsystem zu schwächen. Sie können ein abnormales Aktivierungssignal induzieren. Einige der viralen Komponenten, die Abnormalitäten induzieren können, sind die Hülle des Virus, das nef-Protein, vpr usw. Und natürlich wirken sie sich auf die Immunreaktion aus, sowohl auf die alternierende als auch auf die adaptive Immunreaktion. Natürlich ist auch die Genetik des Hosts für seine Immunreaktion ebenfalls wichtig. Wir müssen demzufolge sowohl die genetische Vielfalt des Hosts als auch die genetische Vielfalt des Virus selbst in Betracht ziehen. Es gibt eine distinkte, angeborene Entzündungsreaktion auf eine HIV-, SIV-Infektion des Hosts, und wir wissen, dass diese distinkte Reaktion tatsächlich von dem Dialog abhängt, vom Dialog zwischen den verschiedenen Akteuren unserer Immunverteidigung. Wir müssen die plasmazytoiden dendritischen Zellen betrachten. Sie wissen, dass es sich hierbei um eine Abwehr handelt. Verschiedene Akteure spielen eine Schlüsselrolle, wie etwa die plasmazytoiden dendritischen Zellen, wie natürliche Killerzellen, T-Zellen usw. Natürlich B-Zellen für die Produktion von Antikörpern. Doch sie müssen bedenken, dass das Virus kommt, HIV und virales Protein, das von plasmazytoiden dendritischen Zellen erkannt werden kann. Doch die Reaktion der plasmazytoiden dendritischen Zellen durch Rezeptoren, Rezeptoren wie TLRs, doch vielleicht sogar durch andere Rezeptoren. In Kürze wird beispielsweise ein Aufsatz erscheinen, der beweist, dass ein Restriktionsfaktor von TRIM5 alpha ein Rezeptor sein könnte. Wir müssen also die Wechselwirkung zwischen Rezeptoren und Liganden betrachten. Und gemäß der Vielfalt sowohl der Rezeptoren als auch der Liganden kann man es mit verschiedenen angeborenen Reaktionen zu tun haben: angeborene Reaktionen im Zusammenhang mit pDCs, NK-Zellen und selbstverständlich solche, bei denen sich als Konsequenz ein unterschiedlicher Einsatz der Aktivierung derjenigen Zellen ergibt, die für die B-Zellen- und T-Zellen-Reaktion in lymphatischem Gewebe kritisch sind, wie zum Beispiel in Lymphknoten, wie es auf diesem Dia dargestellt ist. Doch wir müssen, wie ich gesagt habe, die Vielfalt der Host-Rezeptoren oder Liganden betrachten. Wie beispielsweise die NK-Rezeptoren, die wichtig sind, und KIR. Wir wissen, dass der genetische Polymorphismus von KIR die HIV-Infektion beeinflusst. Wir wissen, dass HLADR selbstverständlich die HIV-Infektion beeinflusst, und wir wissen, dass nef HLA herunterreguliert, zu Molekülen der Klasse 1. Wir müssen also bei der distinkten angeborenen Entzündungsreaktion, die zum Ergebnis der distinkten HIV-, SIV-Erkrankung führt, sowohl die Vielfalt des Hosts als auch des Virus berücksichtigen. Und wir können aus diesem mannigfaltigen Reaktionsspektrum manches lernen. Tatsächlich sind es verschiedene Modelle, die verwendet werden können, um den Schutz vor HIV oder vor AIDS besser zu verstehen. Ich will Ihnen kurz auf diesem Dia zwei der Modelle zeigen, über die wir zur Zeit in meinem Labor und über die auch andere arbeiten. Zuerst haben wir HIV-Controller oder SIV-Controller in den Affen. Diese sind sehr interessant, da sie das Reservoir auf natürliche Weise kontrollieren. Sie haben ein Reservoir auf niedriger Ebene. In den Affen lässt sich keine Virusbelastung nachweisen, die Vermehrung des Virus wird auf natürliche Weise kontrolliert. Das andere Modell sind die afrikanischen Primaten. Sie sind zu 40-50 % durch SIV infiziert, doch sie entwickeln die Krankheit nicht. Warum? Da sie über keine abnormale Immunaktivierung des Immunsystems verfügen. Sie haben daher keine abnormale Entzündung. Wir können also beiden Modellen Einsichten entnehmen, und wir beginnen durch beide Modelle unser Verständnis zu vertiefen. Wir wissen bereits, dass die meisten von ihnen HLA, B57, B27 sind. Wir wissen, dass etwa die Hälfte von ihnen eine sehr starke CD8-Reaktion hat. vielleicht jedoch durch eine angeborene Immunität oder durch eine virale Komponente. Und wir lernen also auch von den Affen. Abschließend würde ich demnach sagen, dass wir über HIV etwas lernen, doch ich bin davon überzeugt und ich möchte glauben, dass wir etwas über HIV AIDS hinaus lernen können. HIV ist ein Retrovirus, und wie ich soeben erwähnte, haben wir es natürlich mit neuen Herausforderungen zu tun, mit Krebs, mit Alterskrankheiten und der HIV-Krankheit. Wir wissen, dass Retroviren in Tieren vorkommen. Wir haben sie am Ende der sechziger Jahre als mögliche Erreger von Krebs und Leukämie intensiv studiert. Doch heute könnte auch HIV ein Thema sein, das uns hilft, Krebs und Lymphome besser zu verstehen. HIV könnte sicherlich auch ein Thema sein, das uns hilft, Immundefekte und Tumoren zu verstehen, die auf Entzündungen und Autoimmunphänomene zurückzuführen sind. Und das letzte Dia besagt, dass HIV AIDS von Anfang an ein wunderbares wissenschaftliches und menschliches Abenteuer gewesen ist, das noch andauert. Wir haben neue Herausforderungen, eine neue Technologie und neue Konzepte und - um auch dies zu erwähnen - eine neue Generation von Akteuren. Sie werden für die neuen Entdeckungen verantwortlich sein. Sie müssen jedoch Folgendes berücksichtigen: Sie müssen zusammenarbeiten, in Verbindung mit anderen, wie es auf meinen Dia dargestellt ist. Grundlagenforschung in Verbindung mit klinischer und operationaler Forschung. Grundlagenforschung in Verbindung mit verschiedenen Disziplinen und auch mit einer Disziplin, die ich auf meinen Dia erwähne, die aber in Lindau nicht repräsentiert ist: mit der Wissenschaft der Sozialökonomie, die ebenfalls ein wichtiger Teil ist. Und zusammen arbeiten, alle zusammen mit den Patienten selbst. Ich danke Ihnen sehr für Ihre Aufmerksamkeit.

Françoise Barré-Sinoussi (2010)

HIV, a Discovery Highlighting the Global Benefit of Translational Research

Françoise Barré-Sinoussi (2010)

HIV, a Discovery Highlighting the Global Benefit of Translational Research

Abstract

The fantastic progress made in medicine led the scientific community to hope about the complete eradication of infectious diseases in the middle of the 20th century. The sudden emergence of AIDS in the early 80’s cruelly reminded us that this dream was far from being true.

In June 1981, clinicians in the United States first reported few cases of Pneumocystis carinii in homosexual men presenting all a severe immune deficiency. Soon after, similar observations were made in France. Realizing the urgency, some French clinicians started a working group and contacted, in December 1982, retrovirologists at the Institut Pasteur. The discovery of HIV few months later originated from this collective adventure, which mobilized clinicians, researchers and patients altogether. This collaboration later proved crucial to rapidly expand our knowledge of the virus and developing the first diagnostic tests and antiretroviral therapy (ART).

Since then, the continuous mobilization of the scientific, clinical and patient communities, supported by local authorities and international organizations, enabled substantial progress in the worldwide fight against AIDS, especially in the field of access to ART in resource-limited settings. But beyond HIV/AIDS, these efforts prompted a global improvement of health care systems for the benefit of all patients independently of the infection they are suffering from.

More than 25 years after the discovery of the etiological agent responsible for AIDS, research priorities still remain care, treatment and prevention with the major objective of developing a preventive vaccine. This objective remains distant today and in order to reach it, we must pursue our work following Pasteur’s vision of scientific commitment: a multidisciplinary and translational research for the global benefit of humanity.

Cite


Specify width: px

Share

COPYRIGHT

Cite


Specify width: px

Share

COPYRIGHT


Related Content