Hans von Euler-Chelpin (1958) - Chemical Structure and Biochemical Effects (German presentation)

Verehrte Anwesende, die Beziehung zwischen der chemischen Konstitution und der Wirkung von Wirkstoffen bilden ein altes Problem in der Biochemie und der Chemie. Diese Beziehungen sind schon in ziemlich früher Zeit der Chemie gepflegt worden, besonders was die Heilwirkungen betrifft, die Heilstoffe betrifft. Man kennt viele Fälle, in welchen schon eine ganz geringe Änderung des Molekülbaues die Reaktionsfähigkeit eines Stoffes wesentlich beeinflusst. Ich brauche nur zu erwähnen die fundamentale Bedeutung, welche die räumliche Lage von Atomgruppen in Molekülen sonst gleicher Zusammensetzungen hat. Zahlreiche Regelmäßigkeiten sind ermittelt worden, nach denen man die chemische Struktur eines zum Beispiel Heilstoffes mit Erfolg modifiziert hat. Man kann also, wenn man die Substanz kennt, eine Substanz kennt, die eine gewisse biologische Wirkung besitzt, durch systematische Abwandlung aufgrund empirisch gefundener Gesetzmäßigkeiten ihre Wirksamkeit bis zu einem gewissen Maximum steigern. Auf solche Konstellationseinflüsse von speziellem pharmakologischen Interesse will ich hier nicht eingehen. In der kurzen Zeit, die mir zur Verfügung steht, wäre es auch nicht möglich, über die wichtigsten Tatsachen, welche dazugehören, zu sprechen. Ich werde mich übrigens in Hinsicht auf die fortgeschrittene Zeit kurzfassen und einige meiner Ausführungen etwas einschränken. Maßgebend für biochemische Wirkungen eines Stoffes sind nicht nur und nicht unmittelbar seine chemische Reaktivität, seine chemische Konstitution. Wesentlich mitbestimmend sind ja auch physikalische Eigenschaften; seine Löslichkeit, seine Diffusionsfähigkeit, seine Acidität, sein oxidoreduktives und sein elektronisches Verhalten. Und, soweit es sich auf Versuche in vitro bezieht, seine Lokalisation in der lebenden Zelle. Ich will in diesem Vortrag einige, wie ich glaube, auch beachtungswertige Fälle zusammenfassen, in welchen sich hier strukturelle Einflüsse in der Zelle auf biochemische Vorträge geltend machen. Besonders deutliche und mannigfache Beziehungen zwischen Molekülbau und Wirkung findet man im Gebiet der enzymatischen Systeme. Vorausgeschickt sei die allgemeine Erfahrung, dass die Reaktivität eines Wirkstoffes durch Kombination mit einem spezifischen Protein um mehrere Größenordnungen gesteigert werden kann. Als Beispiel mögen die Nukleotide dienen, zum Beispiel Nicotinamidadenindinukleotid, Flavin-Adenin-Dinukleotid, die selbst inaktiv in Verbindung mit einem Protein, das als Apoenzym funktioniert, zu hoch wirksamen Enzymen, enzymatischen Katalysatoren wirken. Man weiß, dass viele andere Wirkstoffe, Vitamine, Hormone, auch in lockerer Proteinbindung schon ihre Funktionen als Co-Enzyme ausüben. Diese Erhöhung der biochemischen Wirksamkeit durch Bindung eines Eiweißstoffes kann kaum auf eine Struktur-, auf eine Konfigurationsänderung, Konstitutionsänderung zurückgeführt werden. Sie beruht vielmehr im Wesentlichen darauf, dass das zugehörige spezifische Protein den Wirkstoff und das Substrat im Fall von Wasserstoffübertragung als Donator und Akzeptor gleichzeitig bindet und dadurch die beiden Reaktionskomponenten in ständiger Reaktionsnähe hält. Ich beginne nun mein Thema mit der Besprechung einiger kanzerogener Vorgänge. Beziehungen, die zwischen der Wirkung kanzerogener Stoffe und ihrer Konstitution bestehen, sind nach den Entdeckungen von Yamagiwa und Ichikawa und nach Arbeiten von Cook in einem großen Material, besonders von Domagk Lacassagne geprüft worden. Das systematische Studium der polyzyklischen krebserzeugenden Kohlenwasserstoffe hat übrigens mannigfache Probleme aktuell werden lassen und hat die Aufmerksamkeit, besonders nach den Arbeiten der beiden Pullmans auf die Beziehung gelenkt, die zwischen Elektronenverteilung im Molekül einerseits und biologischer Wirksamkeit andererseits bestehen. In der Initialphase der Kanzerogenese werden normale Zellen in Krebszellen verwandelt, und zwar durch Einwirkung eines Kanzerogens, das an sich nicht an pathogenen, selbstreproduzierenden Nukleoproteiden angreift. Sie finden sie in Organen in größerer oder kleinerer Menge und sind dadurch mitbestimmend auf die Größe der Wirkung. Man nennt diese Stoffe nach einem Vorschlag von Nothdurft „Duplikanten“. Über ihre chemische Natur ist leider noch sehr wenig bekannt. Wesentliche Unterschiede, und das möchte ich betonen, gegenüber den Stoffen, die wir nunmehr als Virusarten zusammenfassen, sind noch nicht festgelegt. Hier liegen natürlich einige ganz wichtige Probleme im Gebiet der Kanzerogenese. Zu Konstitutionsfragen: Durch Einführung von Methylgruppen kann man polyzyklische Kanzerogene wirksamer machen. Ob die kanzerogenen Kohlenwasserstoffe als solche aktiv sind oder erst im Tierkörper, etwa durch Oxidation aktiviert werden, steht noch nicht ganz fest. Durch Hydroxylgruppen, also oxidative Einführung von Hydroxylgruppen in die Kohlenwasserstoffe könnte man sich die Bindung des Kanzerogens an den Kohlenwasserstoff erleichtert denken. Nach Heidelberger können kanzerogene, aber nach Loudon auch nicht kanzerogene Kohlenwasserstoffe durch Konjugation an Proteine addiert werden. Ich habe hier nur kurz dargestellt, den Gang der Kanzerogenese, also das selbstreproduzierende, also nicht pathogene reproduzierende Kohlenstoff sozusagen, wird durch einen kanzerogenen Stoff an die kanzerogene Noxe in den kanzerisierten Duplikanten verwandelt. Der kanzerisierte Duplikant ist dann der Anlass zur Bildung der Krebszelle, der Cancerzelle, die seinerseits durch Vermehrung in das Krebsgewebe übergeht, wenn das Krebsgewebe vorhanden ist, ist also der Organismus kanzerös, krebsleidend. Zwischen der Krebszelle und der entsprechenden normalen Zelle hat man bis jetzt hinsichtlich ihres Aminosäurengehaltes nur quantitative Unterschiede mit Sicherheit konstatiert. Die offenbar bestehenden Differenzen können zum Teil auf Verschiedenheiten in der Reihenfolge der Aminosäuren in den Peptidketten zurückgeführt werden. Durch diese Reihenfolge oder durch die Faltung der Peptidketten kann sich der Duplikant schon vor der Kanzerisierung von anderen Proteinen oder Proteiden unterscheiden. Unter anderen Kanzerogenen seien nur noch die Azostoffe erwähnt. Durch die zuverlässigen Angaben von James und Elizabeth Miller in Amerika treten bei Ratten nach der Fütterung mit Dimethylaminoazobenzol, Buttergelb, in der Leber, wo ja auch der Tumor entsteht, zunächst eine Anzahl proteingebundener Derivate auf. Ihre Spaltprodukte bilden ein günstiges Material für die biochemische Krebsforschung. Die kanzerogenen Wirkungen der Azostoffe konzentrieren sich oft, zum Beispiel beim Buttergelb, Dimethylaminoazobenzol, auf ein einziges Organ, also hier beim Buttergelb auf die Leber. Die aromatische Bindung – Aminosäuren in aromatischer Bindung und Aminostoffe in aromatischer Bindung, werden nach Druckrey als auxo-kanzerogene Gruppen, den kanzerophoren Gruppen der Grundmoleküle gegenübergestellt. Das Maximum der kanzerogenen Aktivität in dieser Gruppe von Stoffen ist das Dimethylaminoazobenzol, das Buttergelb, dessen Grundsubstanz, also die Substanz minus 2 Methylgruppen, vollkommen ohne krebserregende ..., ohne Wirkung auf den Krebs ist. Der Duplikant hat den Charakter eines Enzyms, das man in den kanzerisierten Duplikanten, in den Viren, die dem kanzerisierten Duplikanten nahestehen, keines der bekannten Enzymsysteme angetroffen hat. Das besagt meiner Ansicht nach nichts. Denn nicht diese sind es, die in Betracht kommen, sondern die aufbauenden Enzymsysteme, über die noch relativ wenig bekannt ist. Strukturveränderungen in den Peptidketten der Duplikanten können durch kanzerogene Noxen dadurch erzeugt werden, dass diese kanzerogenen Noxen Regulatoren oder Wirkstoffe in diesen Peptidketten blockieren. Man wird hier besonders an die Bestandteile der Peptidketten denken, also Glutaminsäure und Histidin. Die im Gegensatz zu den normalen Fällen im kanzerisierten Serum fehlen oder sehr vermindert sind. Nach bisher vorliegenden Daten erfolgt der Aufbau der spezifischen Peptidketten durch die Desoxyribonukleinsäure. Ich komme nun zum Einfluss der in Stickstoffverbindungen beim Übergang in N-Oxide, Stickstoffoxide auftretenden Stickstoffoxide. Von den mannigfaltigen Stickstoffverbindungen, die als N-Oxide bezeichnet werden, haben mehrere schon in früheren Zeiten die Aufmerksamkeit der Chemiker erregt. Indes hat man unter dem gleichen Namen Stickstoff-Sauerstoff-Derivate verschiedener Konstitution zusammengefasst, die zum Teil unvollständig charakterisiert sind. Schon 1899 hatte Bamberger, ein bedeutender organischer Chemiker, das von ihm dargestellte Oxidationsprodukt des Dimethylanilins N-Oxid genannt. Heinrich Wieland stellte durch Oxidation von Diphenylamin, das Diphenylhydroxylamin, dar und hat daraus später das entsprechende tiefrote Diphenylstickstoffoxid dargestellt. Die Radikalnatur der neuen Verbindung hat Wieland darin gesehen, dass diese Verbindung mit anderen Radikalen sich so leicht verbindet, vereinigt. Im Anschluss an Wielands Resultate möchte ich hier nur noch die Ergebnisse von Eugen Müller erwähnen und auch seine magnetochemischen Untersuchungen. Als typische N-Oxide reagieren auch andere Stoffe, die ich hier dargestellt habe. Also hier sehen Sie oben ein einfaches N-Oxid, das der Stickstoff gebunden an drei Methylgruppen und außerdem mit einer Bindung zum Sauerstoff. Und hier ein anderes N-Oxid, ein Derivat des Azobenzols, wie die Chemiker hier erkennen, mit einer Bindung zum Sauerstoff. Zu einer Erweiterung des Radikalbegriffes hat dann der Nachweis von Doppelradikalen geführt, die als bifunktionelle Moleküle in mehrfacher Weise biochemisch interessant sind. Schon vor zwanzig Jahren, 1935, hat Richard Kuhn in den von Piloty dargestellten Porphyrindin die N-Oxidnatur gefunden. Sie sehen hier in diesem symmetrischen Molekül an beiden Ringen ein O am Stickstoff, den einmal gebundenen Sauerstoff. Durch Teilung dieses Porphyrindins erhält man dann das entsprechende Porphyrexit, das ebenfalls als wirksames N-Oxid biochemisch interessant ist. In letzter Zeit haben dann die N-Oxide erneut physiologisches Interesse gefunden durch die Entdeckung der japanischen Forscher T. Yoshida und Ishidate sowie durch Druckrey und seine Arbeiten über die chemotherapeutischen Effekte von N-Lost. Sie haben hier also, in der Krebsforschung jetzt grundlegenden Substanzen, die obere, das sogenannte N-Lost, also der Stickstoff, gebunden an diese zwei Ketten, CH2 CH2 CH2Cl und den Stickstoff da gebunden an den Sauerstoff. Unter der oberen Formel sehen Sie hier eine in Deutschland dargestellte Verbindung, die von Brock und Arnold synthetisiert wurde, ein entsprechendes Phosphamid, eine Phosphamid-Gruppe, wie Sie in der Mitte des Moleküls sehen: N gebunden an P, NH2. Es ist bekannt unter dem Namen B518. Die synthetischen Arbeiten von Ochiai, auch in Japan, betrafen zunächst hauptsächlich Chinolin und Nitrochinolinderivate, deren antikanzeröse, also krebsheilende Wirkung von Fukuoka in Japan untersucht wurde. Fukuoka erzielte an Mäusen mit Ehrlich-ascites-Karzinomen durch Tagesdosen von 7 mg pro Kilogramm Tier eine vollständige Hemmung, also Heilung des Ascites-Tumors. Ebenso wirksam, aber weniger toxisch erwies sich das entsprechende Kaliumsalz, Kaliumsalz der entsprechenden Karbonsäure. Ich zeige Ihnen nun noch ein Chinoxalinderivat, das wir dargestellt haben, das sowohl in dem bei uns oft verwendeten Pflanzentest, also Erbsen- oder Kressetest, sich als aktiv erwiesen hat und gleichzeitig eine ganz heilende Wirkung hat. Also Sie haben hier einen Fall, der in anderen Gebieten der Krebsforschung schon bekannt ist, dass ein und dieselbe Substanz, die nach den Bedingungen, besonders nach ihrer Konzentration krebsheilend oder krebserzeugend sein kann. Die ersten Fälle in dieser Richtung sind dargelegt von Haddow in London und seinem Mitarbeiter Sexton. Ich muss meinen Vortrag etwas mit Rücksicht auf die fortgeschrittene Zeit verkürzen. Ich werde hier nur noch eine funktionelle Substanz zeigen, die sich durch ihre biochemischen Wirkungen teils auf Bakterien und teils auf Hefen und auch in Tieren auswirkt, und zwar krebsheilend. Das ist das Dipyridyl. Ich möchte nur noch ein Pyridinderivat zeigen, hier das 4-Hydroxypyridine-N-Oxid, das in Gersten- und Kressekeimtest Entwicklungsgeschwindigkeiten stark verzögert. Und zwar ist da eine Verzögerung, während in dem entsprechenden hier Pyridinderivat hier eine starke Aktivierung stattfand. Ich übergehe die Wirkungen auf Sulfodiazol und Sulfapyridin. Die beiden sind leicht im Gegensatz zu den hier früher behandelten Stoffen leider in Wasser schwer löslich. Die N-Oxidierung aktiviert, verstärkt sonst im Übrigen die bekannte Wirkung des Sulfathiazols und Sulfapyridins. Unter den Aminosäuren lassen sich nur diejenigen in ein N-Oxid verwandeln, welche wie Histidin oder Tryptophan einen Imidazol oder Enol-Kern enthalten. Histidin selbst bildet bei der Reaktion mit Hydroperoxid in zwei Tagen eine gut kristallisierende Substanz, die aber nicht, wie zu erwarten war, ein Monoxid des Histidins ist, sondern Wasser verliert und in ein neues zweikerniges Ringsystem übergeht. Zum Nachweis von N-Oxiden lassen sich verhältnismäßig wenige Reaktionen benutzen. Die Reduktion von N-Oxiden erfolgt leicht durch Zink und Salzsäure. Dadurch entstehen die Ausgangsstoffe, also aus Nikotinamid-N-Oxid, wie das ursprüngliche Nikotinamid aus Histidin, N-Oxid, wieder Histidin usw. Weder mit aromatischen noch mit aliphatischen Aminen verbindet sich N-Oxid, verbinden sich die N-Oxide zu Schiff‘schen Basen. Und besonders bemerkenswert ist das Verhalten bei der N-Oxidation von Nukleinsäure. Und zwar sowohl von Ribo- als von Desoxyribonukleinsäure. Behandelt man die Nukleinsäure, in wenig Eisessig gelöst, mit 30%-iger Hydroperoxidlösung, so geht die Nukleinsäure in Lösung. Dunstet man diese Lösung ein, füllt mit Methylalkohol auf und füllt mit Aceton, so bekommt man ein farbloses Pulver, das sich im Gegensatz zum Ausgangsmaterial also nun leicht in Wasser löslich ist und sich als einheitlich erweist. In dieser löslichen Form verwenden wir in Stockholm die Nukleinsäure zu dem von Anders Fernot [name; 00:26:43] begonnenen Studium des Spaltungsverlaufes von Nukleinsäure. Hydroperoxid entsteht, wie bekannt, endogen im Tierkörper. Es stellt sich nun noch eine wesentliche biochemische Frage: Ob und unter welchen Bedingungen, besonders der Konzentration, das endogen auftretende Hydroperoxid eine intermediäre In-vivo-Bildung von N-Oxiden und dessen Teilprodukten im Stoffwechsel veranlassen kann. Wir haben deswegen also Rattenversuche angestellt und konnten zeigen, dass N-Oxid im Tierkörper oder Tierorgan nicht enzymatisch gespalten wird. Da die zu präparativen Zwecken verwendeten Konzentrationen von Hydroperoxid, 30 % oder 20 %, wie ich erwähnt habe, also ganz unphysiologisch sind, haben wir besondere Versuchsreihen angestellt, um zu ermitteln, bei welcher tiefsten Konzentration von Hydroperoxid diese N-Oxid-Wirkung auftreten kann. Und da hat sich gezeigt, dass bis zu einer Konzentration von 0,00002 % Hydroperoxid noch eine, wenn auch geringe N-Oxid-Bildung eintritt, also in Tierkörpern. Es gibt also noch die Möglichkeit, dass N-Oxid unter Mitwirkung von Stickstoffkatalysatoren im Stoffwechsel entstehen und im Stoffwechsel also ihre Wirkung ausüben. Die umfassende Frage, wie sich die N-Oxidation auf den Stoffwechsel auswirkt, haben wir zunächst auf Enzymsysteme der Oxidation begrenzen wollen, und zwar auf die in denselben eingehenden Co-Enzyme. Im ersten Stadium der Kohlenhydratoxidation treten bekanntlich die Dehydrogenasen in Aktion. Sie erfordern, so überhaupt ein Co-Enzym erforderlich ist, die Mitwirkung der Cozymase des Nikotinsäureamid-Adenindinukleotids. Unsere Formel ist vor kurzer Zeit durch die ausgezeichneten Synthesen von Sir Alexander Todd bestätigt worden. Ich denke, wir werden in kurzer Zeit mehr darüber hören. Wenn nicht die Cozymase wirkt, so wirkt in selteneren Fällen das Triphosphor-Pyridinnukleotid von Warburg. Die betreffenden N-Oxide haben wir vor kurzer Zeit genauer beschrieben. Nikotinamid-N-Oxid gekennzeichnet durch seine chemische Analyse, durch seine Zusammensetzung, auch durch seine Leichtlöslichkeit im Wasser, seinen Schmelzpunkt und seine physikalischen Eigenschaften. Weitere Aufschlüsse über den Bau dieses N-Oxides und über seine Wirkung wird eine Fortsetzung der Untersuchung der bekannten Modellsubstanzen von Karrer liefern. Adenin, der andere Wirkstoff, der in die Cozymase eingeht, hat bei der N-Oxidation ein Monooxid geliefert. Auch dieses schmilzt höher als das Ausgangsmaterial und ist in Wasser leichter löslich als dieses. Papierchromatografische Versuche nach Chargaff ergaben den RF-Wert 0,17. Dadurch hat sich das Produkt als einheitlich erwiesen. Dagegen ist es uns noch nicht gelungen, das Verhalten der Cozymase selbst bei der N-Oxidation aufzuklären. Auch konnten wir bis jetzt ein ATP-N-Oxid noch nicht isolieren. Indessen deutet der Verlauf der Einwirkung von Hydroperoxid darauf hin, dass intermediär ATP-N-Oxid als freies Radikal entsteht mit einer hohen Reaktionsfähigkeit, wichtige Reaktionen induziert und besonders eine zentrale Rolle bei enzymatischen Aufbaureaktionen spielt. Sehr bemerkenswert sind übrigens die Arbeiten von Chargaff über Phosphorylierung von Ribo- und Desoxyribonukleinsäurenukleotiden, zum Beispiel Adenosindiphosphat und über die Rolle von Adenosin hinaus. Die spezifisch auf die reduzierten Co-Dehydrasen eingestellten Enzyme, die den Wasserstoff auf das Zytochromsystem übertragen, haben wir seinerzeit Diaphorasen genannt. Ihr Co-Enzym ist das Flavin-Adenin-Dinukleotid, dieses Enzym wird durch die N-Oxidation in seiner Wasserstoff übertragenden Wirkung gehemmt. Die rote Lösung des eisenhaltigen Zytochroms C wird durch die N-Oxidation schnell entfernt. Wie schon erwähnt, erfahren die Nukleinsäuren bei der N-Oxidation ähnliche Veränderungen wie bei niedrigmolekularen Stoffen wie Histogen oder Nicotinsäureamid. Diese Änderungen der Desoxyribonukleinsäurestruktur dürften weitgehende Konsequenzen haben hinsichtlich des Einflusses der Desoxyribonukleinsäure auf die Proteinsynthese. Damit komme ich zum Schluss auf die Beziehung zwischen Struktur und Wirkung in der lebenden Zelle. Der große Unterschied im Verhalten isolierter und zellgebundener Stoffe macht sich besonders bei enzymatischen Vorgängen geltend. Ich erinnere an die Unterschiede der Stabilität vieler isolierter und zellgebundener Enzyme, sowohl was den Einfluss der Temperatur als auch den Einfluss der Stoffe wie Toluol oder Chloroform betrifft. Wie ja schon kleine Verschiedenheiten im Bau eines Stoffes, eines Substrates, nicht nur seine Angreifbarkeit, sondern auch seine Reaktionsfähigkeit gegenüber einem Akzeptor beeinflussen, zeigen schon die vielen Tatsachen bezüglich der Spezifität, diese Beeinflussung zeigt sich zunächst zwischen Enzym und Substrat im Bezug auf die Affinität. Enzyme von gleicher Wirkungsart, aber verschiedener Herkunft, etwa Transferasen, können sich tatsächlich voneinander in der Weise unterscheiden, dass nur der Teil des Proteinmoleküls durch seinen Bau an das Substrat angepasst ist, der die Affinität bestimmt. Hier kommen die Proteinstrukturen der Proteine in Betracht, besonders die Anordnung der Aminosäuren in den Peptidketten. Hinsichtlich der Apoenzyme, an welche die Co-Enzyme geknüpft sind, muss ich noch ein paar Worte hinzufügen. Vor etwa zwanzig Jahren ist von Willstätter der Begriff „Träger“ eingeführt worden. Dies hängt damit zusammen, dass dieser große Chemiker und Forscher prinzipiell und konsequent die Enzymnatur, Proteinnatur des Apoenzyms und des Eiweißteiles des Enzyms verneint hat. Demgegenüber muss hervorgehoben werden, dass die Apoenzyme nicht nur die Bindeglieder sind zwischen Co-Enzym und Substrat, sondern die hohe Spezifität des Enzyms verursachen und die Reaktivität der Wirkungsgruppe des Co-Enzyms erhöhen. Allerdings in einer Weise, die wir noch nicht ganz verstehen. Die erhöhte biochemische Wirkung, die vielen Enzymen, Enzymsystemen in der lebenden Zelle zukommt, ist nicht der Erfolg einer Konstitutionsänderung, also einer besseren konstruktiven Anpassung von Enzym und Substrat, sondern günstige Verhältnisse finden statt im Bezug auf die Struktur der stets hochmolekularen Enzyme. In der Zelle, wobei besonders das Zytoplasma und die Hydrochondrien hervorzuheben sind. Ich denke hier besonders an die Lage der Peptidketten und ihre Verknüpfung mit den Nukleinsäuren. Eine wichtige Strukturbeziehung zwischen den Einflüssen auf das chemische Geschehen in der Zelle liegt in der gegenseitigen Anordnung der Enzyme in der Zelle, an der Reihenfolge, in der die Enzyme in der Zelle nebeneinander oder hintereinander stehen. Durch diese Reaktionsfolge ermöglicht gewisse Effekte, die sonst nicht möglich wären. Damit komme ich zum Schluss in ein neues Gebiet der Biochemie, das an Genetik und Biologie des Wachstums grenzt. Gegenwärtig mehr ganz wenige Tatsachen, aber viele Hypothesen enthält. Immerhin müssen zu diesem Gebiet neue Zugänge gesucht werden. Nachdem Nukleinsäuren durch N-Oxidation, wie ich gezeigt habe, also durch geeignete Behandlung mit Hydroperoxid in Lösung gebracht werden konnten. Aus der chromatografisch und analytisch nachweisbaren Peptidnukleotide entstehen dieselben. Nachdem also diese Nukleinsäuren gelöst werden konnten, wurde versucht, Homogenate von Lebern und anderen Organen und Homogenate von Hefezellen in ähnlicher Weise anzugreifen. Ohne Erfolg. Dagegen wurden aus lebenden Hefezellen in der gleichen Weise etwa ein Zehntel der Trockensubstanz in Lösung gebracht. Dieses Zehntel wurde durch fraktionierte Zentrifugierung und Absorption an Kohle- und Magnesiumkarbonat und Ferrum mit Aceton in Pulverform erhalten und war dann der Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen. Papierchromatografische Versuche haben dann gezeigt, dass dies unser so erhaltenes Pulver, weißes Pulver, wirklich einheitlich war. Die elektrophoretischen Versuche, die jetzt in Gang sind, sind noch nicht vollendet. Auch das Molekulargewicht dieser Substanz ist noch unbekannt. Aber die so erhaltenen Präparate zeigen zwei enzymatische Wirksamkeiten. Die eine: Im Gegenwart von Glukose entsteht im Verlaufe von 16 Stunden bei 20 °C eine Mischung von Hexosephosphorsäure. Also wir haben hier eine Aufbaureaktion, eine synthetische Reaktion. Und zweite ist, die Ascorbinsäure wird in 12 Stunden bei 20 °C zu Dehydroascorbinsäure dehydriert. Wir haben also in unserem Präparat zwei Enzymwirkungen, die sich, wie schon erwähnt, nicht mehr trennen lassen. Ich ziehe aus diesen Ergebnissen noch keine Schlüsse. Es ist wohl möglich, dass die erhaltenen kombinierten Enzymarten, Enzymsubstanzen, Artefakte sind. Und aus nicht Verbindungen, die konstant aus irgendeinem Material gewonnen werden. Aber, ich möchte andererseits betonen, diese unsere neuen Substanzen können durch keine Reaktion, durch keine der vielen Reaktionen, die wir versucht haben, ohne Einbuße an Aktivität getrennt werden.

Hans von Euler-Chelpin (1958)

Chemical Structure and Biochemical Effects (German presentation)

Hans von Euler-Chelpin (1958)

Chemical Structure and Biochemical Effects (German presentation)

Comment

Hans von Euler-Chelpin was the son of a Bavarian soldier and originally intended to become an artist. He studied at the Munich Academy of Painting where Franz von Lenbach was his teacher. Because he wanted to find out what is behind the colors, however, he discontinued his artistic education and turned to science. He studied chemistry, first in Munich, then in Berlin, where he received his doctorate in 1895. Two years later, he moved to Stockholm where he was appointed a lecturer (Privatdozent) in physical chemistry, fell in love with the Swedish chemist Astrid Cleve and became a Swedish citizen when he married her in 1902. The very curiosity and energy that drove him to get acquainted to the chemical side of colors characterized his whole career as a scientist, which culminated in receiving a Nobel Prize in Chemistry in 1929 together with Arthur Harden „for their investigations on the fermentation of sugar and fermentative enzymes". The repercussion of this energy and the wealth of his knowledge can be felt in this lecture that he delivered in Lindau at the age of 85. In von Euler-Chelpin’s family there surely is a genetic imprinting for scientific excellence, with the eminent mathematician Leonhard Euler being one of his ancestors, and his son Ulf a co-recipient of the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1970.„The relation between the chemical constitution and the effect of an active ingredient is an old problem of biochemistry and chemistry, especially with regard to pharmaceutical drugs“, von Euler-Chelpin introduces this talk, his third one at the Lindau Meetings, which he attended seven times between 1951 and 1960. „Numerous rules have been determined according to which the chemical structure of a drug can successfully be modified. By systematic alteration based on empirical findings the efficacy of a compound can be increased to a certain maximum.“ Yet von Euler’s intent lies not in informing his audience about the progress of medicinal chemistry or research subjects of pharmaceutical interest, he primarily discusses „some remarkable cases, in which structural influences have an impact on the biochemistry of the cell“, with an emphasis on carcinogenic processes. He eludes, for example, on polycyclic aromatic hydrocarbons whose carcinogenicity can be increased by the introduction of methyl groups. He mentions compounds, in which aromatics are linked via amino groups: Methyl yellow („Buttergelb“) is the most toxic of these compounds, but looses all its carcinogenicity when stripped off its two methyl groups. He reflects on the role of n-oxidation and seeks for a molecular explanation why the first cytotoxic chemotherapeutic agents for the treatment of cancer (nitrogen mustards) were structurally derived from mustard gas („N-Lost“). He shares his thoughts on the consequences of the n-oxidation of nucleic acids and speculates about the involvement of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), the coenzyme whose functional elucidation had earned him a Nobel Prize.The 1950s were the early years of chemotherapeutic treatment of cancer and many current insights still lay far ahead. Yet with two important textbooks, published in 1942 and 1962, respectively, von Euler contributed substantially to promote and teach this field. Without doubt, he met the expectations of the Swedish Academy „that the distinction which has fallen upon you today, will not contain for you the temptation to rest on laurels already obtained, but that on the contrary it will mean a stimulus to continued and, as we all hope, successful work in the service of biochemistry“. [1]Joachim Pietzsch[1] cf. Award Ceremony Speech: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/press.html

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