Selman Waksman (1969) - Successes and Failures in Search for Antibiotics

„Man of the soil“, Time magazine titled a story on Selman Waksman in April 1949, and this headline hit the mark. The rich black soil around his rural Ukrainian hometown was an early inspiration and lasting memory for Waksman, who immigrated to the United States from Tsarist Russia at the age of 22 in 1910

Mr President, Count Bernadotte, ladies and gentlemen. I am extremely happy to be here this morning and to tell you something about this fantastic new development known as the antibiotics. This period, covering the last 3 decades, is known, will remain known in the history of medical science and medical application as the golden age of chemotherapy. Many people refer to it as the atomic age, the communications age; I prefer, and fortunately many of my colleagues prefer, to call it the antibiotic age. Because at no period previously in the history of the human race have been such blessings conferred upon mankind as during the last 3 decades. It all began about 1939/1940, when almost simultaneously there were announced 3 new substances isolated from bacteria, one of which was discussed a few minutes ago by our eminent college under the name gramicidin S. Actually, it was known as tyrothricin of which one of the components was gramicidin. A second one was penicillin, which, although named and discovered 10 years before, was actually proven to be effective in 1939/1940 at Oxford University. And finally actinomycin, isolated from this group of actinomycetes in my laboratory. It was known before that various groups of microorganisms are capable of producing substances. And I want you to remember that the word antibiotic has been introduced only in 1941, also nearly 3 decades ago. It was known under a variety of names, mostly as microbial toxins – actually as far back as 1895, a precursor or a substance similar to penicillin was isolated from a green mould. Numerous other observers, including Professor Gratia in Belgium, observed prior to Fleming the ability of certain fungi to produce chemical substances, which have a growth-inhibiting or even a destructive effect upon various microorganisms, including numerous pathogenic forms. Bacteria products have also been isolated prior to tyrothricin. Professor Ernst Pringsheim, working not far from here, demonstrated that certain bacteria, especially spore-forming aerobic bacteria of the Bacillus mycoides-type, not very distant from Bacillus brevis, are capable of producing substances that have an inhibiting effect upon various bacteria. And even actinomycetes were shown capable of inhibiting the growth of various bacteria. But again, I begin this period only in 1939/1940, because we might call it the beginning of the antibiotic era because of those 3 discoveries. Purification, actually the substances were purified and their effect was tested on animals and in humans and found to be extremely important. Now my own, as the Chairman so ably presented: I began to work as a soil microbiologist. As you know microbes are concerned with the causation of disease. Microbes used in industry are primarily effective in pure culture. In the soil, however, as well as in sewage or on compost, manures, they are living in mixed populations. In other words, there are millions upon millions of different kinds of microbes living side by side in these natural substrates. And it was only logical to ask the question, how not only would these microbes ruin the soil, not only how they affect plant growth and soil transformations, but especially how do they affect one another? And in my own case, to my greatest surprise, I found that some of them have a greatly stimulating affect upon other microbes, while others have a greatly injurious affect upon other microbes. So much so that actually in January 1937 I published a comprehensive review which I called 'Associated and antagonistic interrelationships among microbes'. And it is very simple to prove that. As Professor Fleming said time and again, if he had worked in a clean laboratory perhaps he would never have observed a mould contaminating a plate, and producing a substance which he called penicillin. In my own case, as many soil microbiologists do, they dilute the soil sample to a very high dilution, 1 to a million, whereby isolated colonies appear on the plate. But occasionally either I made a mistake or the assistant whom I asked to carry out the analysis made a mistake, and instead of using a million dilution of soil, we used a thousand or 10,000 dilution. And to my great surprise, while the plate was covered with numerous colonies, some colonies existed at very sharp destructive affect - in other words inhibiting affect rather - upon others. And therefore the question was first of all, how do they do it? Why do they do it? And what use can we make of this particular observation? And further, another phenomenon must be emphasised here. Since my very early work on soil microbes in 1915, I concentrated primarily upon one group that is known as the actinomycetes. These are the so-called ray fungi. The microbiologists refer to them as fungi as the very name indicates. While the bacteriologists call them higher bacteria. Really to clear up that point: at the present time they are classified among the bacteria, but as a very special group of higher bacteria. And while it was known that they occur in large numbers in the soil, they were all given one generic name: actinomyces. Actually, all the names to this group of organisms were given right here in Germany. Professor Ferdinand Cohn at Bratislava University called them in 1872 streptothrix; and Professor Harz in Berlin called it in 1879 actinomyces. These 2 names are very important from the point of view of the naming, of the nomenclature of these antibiotics. It is therefore quite understandable why I should have concentrated upon the antibiotics of this group of organisms, and it is fortunate that I did so, because while the bacteria have contributed a large number of antibiotics, only 2 or 3 of them have found practical application. I need only mention tyrothricin, bacitracin and polymyxin. There are 1 or 2 others that I used occasionally. The fungi, who originally made such a tremendous impression because of the discovery of their ability to produce penicillin, have also contributed for practical use only 4 or 5 compounds, such as griseofulvin, such as cephalosporin and 1 or 2 others. But it is the actinomycetes that have contributed the greatest number of antibiotics, and the greatest number of which have found practical application. While at the beginning of the period that I am speaking of there were hardly any antibiotics used for practical purposes – I mean if a person financially inclined would have enumerated what we call now antibiotics, the sales throughout the world would not have amounted to more than a few hundred dollars; while at the present time we can actually calculate it in terms of billions of dollars of production a year throughout the world. And among these antibiotics the actinomycetes: probably more than a thousand compounds of preparations have been isolated since 1939 from this group of organisms. And practically 80, between 50 and 80 depending upon the particular use, are now used for practical control of infectious diseases of man, animals and plants. Some of them have found other applications which I will not dwell upon this morning, such as preservation of food stuffs, such as feeding of certain animals and so on. The important thing is to remember that first of all these antibiotics are now produced in such a scale that nobody would have ever dreamt of. I just want to remind you that again it was in this country that Paul Ehrlich isolated Salvarsan – not very long ago as history goes, but as far as the chemotherapy a long time ago. And Ehrlich himself prophesied that it will not take very long before chemical compounds will be found, that will do for bacterial infections what Salvarsan did for syphilis. But it took a quarter of a century before Domagk, again in this country, demonstrated the capacity of these sulpha drugs to inhibit bacterial growth - not only in the test tube but also in the living animal. Again, it seemed that only chemical industry will contribute these lifesaving drugs, but to the greatest astonishment, primarily of the chemical profession came to antibiotics. And the story is told that when - and I hope you will forgive me: I do not have any particular inclination to draw reflection upon any particular group, but the story must be told here that when the German soldiers in the African corps, in North Africa found among the dead American soldiers packages of penicillin, and they were told that these chemical substances were isolated from mould cultures, they said this is another American bluff. But fortunately this bluff turned out a great saving of the human race. As I said, I began early observations since my early work on the actinomycetes, beginning in 1915. But it was in 1939 that I began to concentrate upon the actual isolation of these chemical compounds from various cultures of actinomycetes. And the first culture that we isolated in 1940, in a pure crystalline state, we called actinomycin. And this substance alone is worth a great story - an extensive discussion for which I have no time. Later, if I do, I will mention it again. But actinomycin proved to be so extremely toxic that it would kill the animals which were treated with it as quickly as it would kill the bacteria that were infecting the animal. And therefore, after a certain amount of experimentation, we came to the conclusion that from a chemotherapeutic point of view it offers no promise whatsoever, and we put it aside. Now remember the word 'actinomycin' was derived from Harz’s first word 'actinomyces' that he attached to this group of organisms. Then 2 years later, between 1940 and ’42, penicillin became a reality. It’s important to remember the historical dates. And therefore I saw that the important substances that we are trying to isolate should have an activity which is not possessed by penicillin. And since penicillin was primarily active against gram-positive bacteria and certain gram-negative cocci, we concentrated, in my laboratory, upon the isolation of substances that would be active against gram-negative bacteria. And within 2 years we isolated streptothricin. Now first, the name, as you will recognise, was derived from Ferdinand Cohn’s first name streptothrix; and it was logical that we should use for our second antibiotic the second name given to a member of the group of these organisms. But streptothricin - and I must assure you that streptothricin was the precursor of streptomycin. If it had not been for the isolation 6 months later of streptomycin, streptothricin would have been a therapeutic drug at the present time. Streptothricin had all the desirable properties of a therapeutic agent: it was water-soluble; it was active; it was heat-stable; it was active on a wide range of bacteria, both among gram-positive and among gram-negative bacteria. We could save various experimental animals infected with a variety of pathogenic bacteria, but unfortunately the animals that we saved by the use of streptothricin began to die off a week or 2 later. In other words it possessed not as strong a toxicity as actinomycin, but it possessed a delayed toxicity which certainly had to be taken into immediate consideration. And streptothricin, in spite of its great desirability – we knew already at that time that it does not represent an isolated type of compound, but the various actinomyces had the capacity to produce all types of compounds similar, and some of them which might be better than streptothricin. All our methods were developed in the study of streptothricin. And within 6 months we isolated streptomycin which, although it possessed very similar properties to streptothricin, still had much less toxicity than streptothricin and therefore became much more desirable. And merely to distract you for a minute: you may have heard of the expression or the word 'screening programmes'. There have been 2 approaches in the study of these antibiotics. On the one hand the cursory observation, similar to the one of Fleming and Gratia and others, who observed a culture of a mould or a bacterium that had a destructive affect upon our growth, inhibiting affect upon other microorganisms. On the other hand there was - and this was the system that I followed and perhaps even helped to develop – the systematic search for chemical substances produced by different microorganisms that have the capacity of inhibiting the growth of others, which we called antibiotics. And now this screening programme, namely the testing of numerous organisms - systematically, of course. Because we did not have to actually isolate them, we developed techniques that gave us, in a preliminary fashion, what organisms are desirable and which ones are not desirable. But this system was immediately followed in thousands of laboratories throughout the world, and of particular importance the industrial laboratories which I will mention in a minute. You might say that ontogeny repeats phylogeny. And namely in most of these screening programmes, the first substance that had been usually isolated in various laboratories – not my laboratory, that was in the United States or in Great Britain or in the Soviet Union – was actinomycin; and the second one was streptothricin. And the third one might have been streptomycin or might have been something else. As a matter of fact, actinomycin at the present time... perhaps a word about actinomycin: As I said, because it has a tremendous importance at the present time, actinomycin which has a tremendous activity upon numerous bacteria, but it also possesses a very high toxicity. But we observed: because within 2 or 3 years after we found many antibiotics active upon bacteria, immediately the idea occurred, how about viruses? And we started to apply the screening programme to viruses. And we failed miserably, as I will explain in a few minutes later why. But the only type of compound that we found had some definite activity was a form of actinomycin; we called that form, our actinomycin, actinomycin A. Within 5 or 6 years an industrial laboratory in our own state of New Jersey, Hoffmann La Roche, isolated another form of actinomycin that they called B. But again: there was no excitement; there was no hope; there was nothing to follow. Until 6 years later, right here again in Germany, our old friend Domagk whom we miss here today – although I had the great pleasure of being with him at this meeting 6 years ago – Domagk and his colleagues isolated a new form of actinomycin, which they called actinomycin C. And upon superficial, I am sorry to say, study, they claimed or they believed that it possesses a great effectiveness upon a certain form of cancer, known as Hodgkin’s disease. And they published quite a group of papers, that actinomycin C is active upon Hodgkin’s disease. I received those papers early in 1953 at the time of the Microbiological Congress in Rome. I happened to be the chairman of a session on actinomyces, and in my presidential address I said that the story of these antibiotics has not come to an end, that there are tremendous potentialities, and that was the effectiveness upon cancer. And I illustrated that with the work of the Domagk group. And to my great misfortune there was a reporter in the audience who understood only one word of what I said and that word was 'cancer'. And since I received the Nobel Prize a year earlier, it came out at a large announcement in the front pages of all the newspapers of the world: Nobel Prize winner announces a cure for cancer - and I can assure you that I had hell to pay. I would receive telegrams; I can just cite to you from one of the Kings of Africa who said he is prepared to come with his daughter who suffers from Hodgkin’s disease, that I should treat her, and I can have every Arab horse that has ever found a practical use - and stories of that nature. But the most interesting thing was when I came home. Within a day I received a telephone call from a very wealthy American industrialist. And he said, what do I hear, that you discovered a cure for Hodgkin’s disease? I said, oh that’s a lot of nonsense. First of all I didn’t discover it. They’re a group there and bias indicate that claim to have that effect. And if you wanted, go and contact with them. No, no, no he said, I want you. What do you say about it? I said, we don’t know, we have to study it further. And he said, do you need any money to enlarge your activities? I said, I could use some (laughter); even a Nobel Prize winner does not have all the money at his disposal for research. And he said, and I mentioned quite a substantial sum, he said very well, next week you shall get the cheque. And I got it next week. And we immediately initiated a programme in search for - by that time we knew that there are numerous forms of actinomycin; as a matter of fact one of the most brilliant chemists in this country, Professor Brockmann at Göttingen, actually separated these actinomycin into dozens and dozens of different forms for which he used every letter of the Greek alphabet and every number of both the Arab and the Roman numerals. Then we initiated that programme. What we were looking for was for a form of actinomycin that might be less toxic than our original form A. And secondly, particularly because of Brockmann's difficulties in separating the actinomycin, which is a mixture of different chemical identities, a single form. And within a year we succeeded in isolating such a compound; and logically we called it actinomycin D. And by a sheer stroke of luck it was found that this actinomycin D actually has an effect upon certain forms of cancer, but unfortunately not the very common ones, such as Wilms cancer or kidney cancer in children; such as a certain form of throat cancer known as rhabdosarcoma. But much more important than that, actinomycin, and especially the D form, has become in recent years one of the greatest biochemical tools that have been introduced into the laboratory in recent years. It actually - if I may say so in spite of any molecular so-called biologists that may be in this room – it helped to solve the riddle, the genetic code of the DNA/RNA transformation; and it is being used at the present time in numerous laboratories in such studies. Now, as I said, to come back to streptomycin. Streptomycin was not necessarily an ideal drug. As the chairman said, it has eliminated numerous infectious diseases. Practically every infectious disease afflicting the human race - I am speaking of the infectious disease, incidentally exclusive of the viruses, to which I will come in a minute - can be controlled in a more or less definite fashion; and notably with tuberculosis streptomycin played such an important role. So much so - perhaps a story or 2 here might be in place. When I dedicated the first streptomycin plant built in India, outside of Bombay, I had the good fortune of addressing a large audience, side by side with Mister Nehru – at that time the premier, the great premier of India. And Mister Nehru said to me, why will you bring us such drugs? We have too many people. You bring us drugs to save many upon whose deaths we counted to keep our population under control. I said to him, Mister Nehru, that is your problem. My problem is to help save the lives that are already in this world. And, of course, he had nothing further to add; and I am sure that they will solve it sociologically rather than prevent the progress of medicine. Streptomycin had certain limitations: on the one hand it possessed a certain limited toxicity on hearing ototoxicity, and under motion, the motion control by the nervous system, rather the 8th nerve effect; and the second limitation was that since, in the case of tuberculosis particularly, it had to be used for a long time in order to control the disease, it gave every opportunity to the mycobacterium tuberculosis to develop resistance. And many people felt so unhappy about these 2 phenomena, that they thought that before very long tuberculosis will come back again to where it was before. Fortunately, and I said that time and again, streptomycin was the first drug that was shown to be effective against tuberculosis – not only against the organism in the test tube but also against infection in the animal and in humans. Certainly it could not be the last one, and it certainly could not be the best one. And fortunately before very long, Professor Lehmann from Gothenburg in Sweden demonstrated, established that a certain chemical synthetic compound, para-aminosalicylic acid, taken by mouth - streptomycin had to be injected - by mouth will have a destructive effect upon tuberculosis. And by combining streptomycin with PAS, para-aminosalicylic acid, not only were you able to reduce the toxicity of streptomycin or the amount that was required; but by distributing the dose at lesser frequency, you were able to reduce greatly the toxic effect. And more fortunate - and here comes another story: In 1952 - within 2 weeks, perhaps a week after I received the Nobel Prize in Sweden – I had to fulfil another engagement which was around the world, on the other side, and that was in Tokyo. Since I undertook 6 months earlier to deliver a series of important addresses in that country, and the Nobel Prize ceremonies finished on the 10th of December - as you well remember. On the 13th of December I had to deliver my general address, and on the 14th I had a plane that took us directly to Tokyo. It took 52 hours in one plane. It brought us there to fulfil our earlier engagement. I was invited by the Emperor of Japan to come and pay him a visit. He was very gracious. He asked me a series of questions, and one of the questions - it’s very important historically here. He said, when the war broke out, we had in Japan every year 300 deaths from tuberculosis, annually 300 deaths from tuberculosis, in 1940/41. Last year, which was 1952, and I was speaking to him at the end of January ’52 – I mean the end of December ’52 or early in January, I believe it was early in January ’53; we stayed in Japan about a month. And he said, last year, which was ‘51/’52, the deaths from tuberculosis fell to 90 out of 300 that we used to have before. And we'd like to ascribe that reduction to the use of streptomycin. But the question, he said, I want to ask you, what fate do these 90 have? Do they have any hope of surviving? And I said to him, you must remember that Streptomycin was the first drug and, as I said a minute ago, you can hardly think that it will be the only one. Others will forthcome which might even replace it and certainly may combine with it. And as I was talking with him, isoniazid, the third great important anti-tuberculosis drug, was being discovered in the United States and elsewhere. And I was very happy to read another 10 years later that the mortality in Japan from tuberculosis went down to less than 30 a year. So that at the present time, as the chairman said, tuberculosis is practically under complete control. I need not go into this subject further. But before I leave, I want to discuss, because I am asked very frequently, how about virus diseases? How about cancer diseases? Can antibiotics or do antibiotics offer any hope for their control? And you must remember that we are dealing in the case of these 2 groups of diseases in a totally different fashion from infectious diseases caused by microbial systems. In the case of, let us say, typhoid or pneumonia or tuberculosis, we deal with a microbe that grows, that metabolises, that multiplies. In the case of viruses they do not grow, they do not metabolise, they do not multiply per se - I said multiple, I mean: divide. In other words they are nothing but chemical agents that stimulate the cell to produce substances like them. And therefore any... the time does not permit me to discuss the mode of action of these antibiotics. Because that is extremely important to know: how do they act upon these sensitive bacteria? Some affect the growth; others affect their metabolism; still others affect their multiplication in one form or another. Since the viruses do not have these properties, the antibiotics will automatically not act upon viruses. And I can assure you that as soon as we recognise the importance of streptomycin, as soon as we receive the first funds to enlarge upon our work – we built a special building for the study of viruses, of which I knew very little. But we obtained the help of virologists and other experts in the field, and we immediately attacked the problem. And I can assure you that on my part it was the greatest waste of time and money, because we accomplished practically nothing. And the same is true for virus research, I mean for anti-viral, the search for anti-viral agents throughout the world. Although at the present time there are known compounds that may affect viruses in tissue culture and in the test tube, but not in the human or animal body. Fortunately for cancer phenomena or neoplastic diseases, the situation is not as bad. Because in the case of neoplastic diseases, where we have certain cells get out of control and begin to multiply independent of the control of the human or animal body, we can affect the rate of growth of these cells. And therefore substances have been found and at the present moment quite a few of them – as I said beginning with actinomycin and ending with a number of compounds that have been isolated primarily in Japan, sacromycin. I suppose one of you who has recently read or heard about this compound Rifampicin, or the derivative of rifamycin, a typical antibiotic, that there might be certain chemical derivatives of some antibiotics. And incidentally I hardly mentioned the fact that in the case of antibiotics, numerous attempts have been made to modify them chemically, possibly in the hope to change their activity. As you know no doubt, that penicillin has made tremendous progress in this direction only in very recent years. Where they have found the so-called semi-synthetic penicillins. The natural penicillin, that means the penicillin produced by the microbe, can be split by an enzyme and then rebuilt by adding other chemical compounds. And these semi-synthetic penicillins prove to enlarge greatly the effectiveness of the penicillin group of compounds. Unfortunately, in the case of streptomycin that proved to be impossible. Although originally a compound called dihydrostreptomycin was prepared from streptomycin synthetically, that compound proved to have no more desirable properties than streptomycin itself. On the other hand, there are numerous other antibiotics that have been isolated after streptomycin – notably the chloramphenicol first of all and then the tetracyclins, and then numerous others, as I have mentioned, rifamycin and so on - which lend themselves to chemical modifications. There are dozens of tetracyclines at the present time, both in the laboratory and in practical use. And in the case of chloramphenicol we have the active and the inactive form; so much so that that is practically the only antibiotic now that is produced synthetically. So while it is still an antibiotic, because originally it was isolated from a culture of a microbe, at the present time it is largely produced synthetically. Therefore our hope is great. And the first compound that uncovers the potentialities of some of these microbial products that we call antibiotics, perhaps their names will be different, and prove to be effective against viruses or against neoplasms, the whole field will open up tremendously. Now, I’ve been asked time and again, where do the antibiotics stand at the present moment? If I had the time to examine to you the progress of these compounds and their practical use, I would draw you a chart with several levelling-off periods; and unfortunately one of the levelling-off periods came from a compound, isolated again in this country, and that was thalidomide. The discovery of thalidomide and its use everywhere, especially in the United States, rendered a terrific blow to the further search for new antibiotics. I need not dwell upon that in detail; I am sure that most of you are familiar with that. And at the present time, in the United States particularly, because of the toxic effects of certain antibiotics, especially Chloramphenicol again, in certain orders, there is the government or the Food and Drug Administration of the Health Service in the United States has become extremely demanding upon the chemical industry or antibiotic industry for the practical evaluation before introducing them or allowing their introduction into practical use. Just one illustration: for example when streptomycin was discovered and when its potentialities against gram-negative bacteria was demonstrated, the logical question was in the case of mixed infections, why not use penicillin and streptomycin? And as a result of that there have been introduced numerous combinations, only the first of which I think was called combiotic - that means a combination of antibiotics. And it has been used since probably ’44, ’45 until this year. But now even this old combination is being questioned by the government agencies. Because they say, the best use of this combination is in the case of certain mixed infections of the ... (inaudible 42.16) tract, endocarditis particularly. But in the case of endocarditis you have to use a large dose of penicillin. And if you use combiotic you are thereby introducing a large quantity of streptomycin, which is more than necessary and which actually may prove to be toxic to the body. And therefore: why not use individual antibiotics and then combine them in different concentrations as they are required? But, unfortunately, the doctor, the practitioner does not have a very extensive laboratory at his disposal that could answer his questions. I have a culture and you find out for me how much penicillin, how much streptomycin, how many other drugs I’ve got to use. Sometimes he has to act immediately. And therefore this combination of antibiotics are lifesaving to him; and I am sure they saved many lives. And therefore the question is, what is going to happen now? And the result is that in very recent years only very few new antibiotics. And therefore the question, have we reached the end of antibiotic development or have we isolated enough compounds to take care of all our needs? Well, only time will tell. Thank you. Applause.

Sehr geehrter Herr Präsident, Graf Bernadotte, meine Damen und Herren, ich freue mich sehr, an diesem Vormittag hier zu sein und Ihnen etwas über diese phantastische neue Entwicklung erzählen zu können, die Antibiotika. Diese letzten 3 Jahrzehnte werden als das goldene Zeitalter der Chemotherapie in die Geschichte der Medizinwissenschaft und der medizinischen Praxis eingehen. Viele Menschen bezeichnen es als Atomzeitalter oder als Kommunikationszeitalter. Ich – und glücklicherweise auch viele meiner Kollegen – nenne es bevorzugt das antibiotische Zeitalter. Zu keiner anderen Zeit in der Geschichte der Menschheit haben wir eine so segensreiche Entwicklung erlebt wie in den vergangenen 3 Jahrzehnten. Begonnen hat alles rund 1939/1940, als fast gleichzeitig 3 neue Wirkstoffe angekündigt wurden, die aus Bakterien isoliert wurden. Einer wurde vor wenigen Minuten von unserem berühmten Kollegen vorgestellt unter der Bezeichnung Gramicidin S. Eigentlich war er unter der Bezeichnung Tyrothricin bekannt, von dem ein Bestandteil Gramicidin war. Ein zweiter war das Penicillin, das zwar bereits vor 10 Jahren entdeckt und benannt wurde, aber dessen Wirksamkeit 1939/1940 an der Oxford University nachgewiesen werden konnte. Und dann noch Actinomycin, das aus der Gruppe der Actinomyceten in meinem Labor isoliert werden konnte. Vorher wusste man bereits, dass verschiedene Gruppen von Mikroorganismen Substanzen erzeugen können. Und ich möchte Sie daran erinnern, dass das Wort Antibiotika erst 1941, also vor rund 3 Jahrzehnten eingeführt wurde. Sie waren unter verschiedenen Namen bekannt, meistens als mikrobielle Toxine. Tatsächlich wurde bereits 1895 ein Vorgänger oder eine penicillin-ähnliche Substanz aus einem Grünschimmel isoliert. Viele weitere Beobachter, darunter Professor Gratia in Belgien, hatten bereits vor Fleming beobachtet, dass bestimmte Pilze über die Fähigkeit verfügen, chemische Substanzen mit einer wachstumshemmenden oder sogar zerstörenden Wirkung auf zahlreiche Mikroorganismen, einschließlich zahlreiche pathogene Formen, zu erzeugen. Auch vor Tyrothricin wurden bereits Bakterienprodukte isoliert. Der hier in der Nähe tätige Professor Ernst Pringsheim hat die Fähigkeit bestimmter Bakterien – insbesondere Sporen bildende, aerobe Bakterien des Typs Bacillus mycoides, die nicht allzu weit vom Bacillus brevis entfernt sind – zur Erzeugung von Substanzen nachgewiesen, die einen hemmenden Effekt auf verschiedene Bakterien haben. Und selbst Actinomyceten waren nachweislich in der Lage, das Wachstum verschiedener Bakterien zu hemmen. Aber wie ich bereits sagte, setze ich den Beginn dieser Periode erst 1939/1940 an, weil man das aufgrund dieser 3 Entdeckungen als den Beginn des Antibiotika-Zeitalters bezeichnen könnte. Tatsächlich wurden die Substanzen gereinigt, ihre Auswirkungen auf Tiere und Menschen getestet und als extrem bedeutsam eingestuft. Nun zu mir: Wie der Vorsitzende so treffend sagte, begann ich meine Tätigkeit als Bodenmikrobiologe. Mikroben gelten bekanntlich als Verursacher von Krankheiten. In der Industrie sind Mikroben besonders in Reinkultur sehr wirksam. Im Boden jedoch sowie im Abwasser oder im Kompost und Dung leben sie in Mischpopulationen. Mit anderen Worten: Es gibt zig Millionen von Mikroben unterschiedlicher Art, die in diesen natürlichen Substraten nebeneinander leben. So war es nur logisch, dass daraus die Frage erwuchs, wie diese Mikroben nicht nur den Boden ruinieren, sondern sich auch auf Pflanzenwachstum und Bodenumwandlung auswirken, aber insbesondere auch, welchen Einfluss sie aufeinander haben. Zu meiner größten Überraschung stellte ich fest, dass einige der Mikroben enorm stimulierend auf andere wirken, während andere sehr schädliche Auswirkungen auf andere Mikroben haben. Deshalb veröffentlichte ich im Januar 1937 eine umfassende Untersuchung mit dem Titel Das lässt sich ziemlich einfach nachweisen. Wie Professor Fleming immer wieder sagte: Wenn er in einem sauberen Labor gearbeitet hätte, hätte er vielleicht niemals einen Schimmelpilz beobachtet, der eine Platte kontaminiert und eine Substanz produziert, die er dann Penicillin nannte. Viele Bodenmikrobiologen verdünnen die Bodenprobe auf eine sehr starke Verdünnung, nämlich 1 zu 1.000.000, wodurch isolierte Kolonien auf der Platte erscheinen. Aber gelegentlich machte entweder ich einen Fehler oder der Assistent, den ich um die Durchführung der Analyse gebeten hatte, und statt eine Millionstel Bodenverdünnung zu verwenden, verwendeten wir eine Tausendstel oder Zehntausendstel Verdünnung. Und zu meiner großen Überraschung – die Platte war mit zahlreichen Kolonien besetzt – existierten einige Kolonien mit einem sehr stark destruktiven Effekt, mit anderen Worten einem hemmenden Effekt, auf andere. Und deshalb stellte sich zuallererst die Frage, wie sie das machen. Warum machen sie das? Und welchen Nutzen können wir aus dieser speziellen Beobachtung ziehen? Und außerdem muss hier auch ein weiteres Phänomen hervorgehoben werden. Seit meiner ganz frühen Arbeit über Bodenmikroben 1915 hatte ich mich in erster Linie auf eine Gruppe konzentriert, die als Actinomyceten bekannt sind. Das sind so genannte Strahlenpilze. Die Mikrobiologen bezeichnen sie als Pilze, wie der Name schon sagt, während sie für die Bakteriologen höhere Bakterien sind. Um diesen Punkt gleich zu klären: Derzeitig werden sie als Bakterien klassifiziert, aber als eine sehr spezielle Gruppe höherer Bakterien. Und da man wusste, dass sie in großen Mengen im Boden vorkommen, erhielten sie alle einen Namen als Oberbegriff: Actinomyceten. In der Tat wurden die Namen für diese Gruppe von Organismen alle hier in Deutschland vergeben. Professor Ferdinand Cohn von der Bratislava Universität nannte sie 1872 Streptothrix. Und Professor Harz in Berlin nannte sie 1879 Actinomyceten. Und diese beiden Namen sind aus der Perspektive der Nomenklatur dieser Antibiotika sehr wichtig. Es war deshalb verständlich, dass ich mich auf die Antibiotika dieser Gruppe von Organismen konzentrierte. Glücklicherweise, denn die Bakterien haben zwar eine große Zahl von Antibiotika beigesteuert, aber nur 2 oder 3 davon fanden eine praktische Anwendung. Ich brauche nur Tyrothricin, Bacitracin und Polymycin zu erwähnen. Es gibt aber noch 1 oder 2 weitere, die ich gelegentlich verwende. Die Pilze, die ursprünglich aufgrund der Entdeckung ihrer Fähigkeit zur Penicillin-Herstellung so enorm beeindruckten, haben auch 4 oder 5 Präparate für den Einsatz in der Praxis beigesteuert, etwa Griseofulvin, Cephalosporin und 1 oder 2 weitere. Aber die Actinomyceten haben die meisten Antibiotika beigesteuert und die meisten derer, die praktisch angewendet werden. Zu Beginn des Zeitraums, über den ich spreche, wurden Antibiotika kaum für praktische Zwecke eingesetzt. Wenn eine finanziell ehrgeizige Person auf das gesetzt hätte, was wir heute Antibiotika nennen, hätten ihr die weltweiten Umsätze nicht mehr als einige 100 Dollar eingebracht. Heute können wir das Produktionsvolumen weltweit tatsächlich auf mehrere Milliarden Dollar pro Jahr beziffern. Unter diesen Antibiotika sind die Actinomyceten. Seit 1939 wurden wahrscheinlich mehr als 1000 Verbindungen aus dieser Gruppe von Organismen isoliert. Und heute werden zwischen 50 und 80, abhängig von der speziellen Nutzung, zur praktischen Bekämpfung von Infektionskrankheiten bei Menschen, Tieren und Pflanzen eingesetzt. Einige werden auch in anderen Bereichen eingesetzt, auf die ich heute Vormittag nicht eingehen werde, beispielsweise in der Konservierung von Nahrungsmitteln, in Tierfuttermitteln usw. All diese Antibiotika werden in einer Größenordnung produziert, von der niemand je geträumt hätte. Ich möchte Sie auch daran erinnern, dass Paul Ehrlich, ebenfalls hier in diesem Land, Salvarsan isoliert hat – geschichtlich betrachtet noch gar nicht so lange her, aber in Bezug auf die Chemotherapie vor langer Zeit. Und Ehrlich selbst prophezeite, dass es nicht sehr lange dauern würde, bis chemische Verbindungen gefunden würden, die das für bakterielle Infektionen leisten können, was Salvarsan für Syphilis leisten konnte. Es dauerte aber ein Vierteljahrhundert, bis Domagk, wiederum in diesem Land, nachwies, dass diese antimikrobiellen Substanzen bakterielles Wachstum hemmen können – und zwar nicht nur im Reagenzglas, sondern auch in lebenden Tieren. Es schien, als würde nur die chemische Industrie zu diesen lebensrettenden Arzneimitteln beitragen. Aber zum größten Erstaunen, vor allem des chemischen Berufstandes, kamen die Antibiotika ins Spiel. Man erzählt sich - ich hoffe Sie verzeihen mir das, denn ich bin nicht im Geringsten geneigt, eine spezielle Gruppe anzusprechen, aber diese Geschichte muss hier erzählt werden. Als die deutschen Soldaten in den Afrikakorps in Nordafrika bei den toten Soldaten Penicillinpackungen fanden und ihnen erzählt wurde, dass diese chemischen Substanzen aus Schimmelkulturen isoliert wurden, hielten sie das für einen weiteren amerikanischen Bluff. Aber glücklicherweise stellte sich dieser Bluff als großer Segen für die Menschheit heraus. Wie ich bereits erwähnte, begann ich mich ab 1915 in meiner frühen Arbeit mit Actinomyceten zu beschäftigen. Aber erst 1939 konzentrierte ich mich auf die tatsächliche Isolierung dieser chemischen Verbindungen aus verschiedenen Actinomycetenkulturen. Die erste Kultur, die wir 1940 in einem rein kristallinen Zustand isolierten, nannten wir Actinomycin. Und diese Substanz allein ist eine großartige Geschichte wert – aber für eine umfassende Erläuterung habe ich keine Zeit. Falls genug Zeit ist, kann ich vielleicht später darauf noch eingehen. Actinomycin stellte sich aber als so extrem toxisch heraus, dass es die damit behandelten Tiere genauso schnell töten würde wie die Bakterien, die das Tier infiziert hatten. Deshalb kamen wir nach mehreren Experimenten zu dem Schluss, dass es aus chemotherapeutischer Sicht keinerlei Aussichten hatte und legten es deshalb zur Seite. Erinnern wir uns daran, dass das Wort „Actinomycin“ vom ersten Wort „Actinomyceten“ abgeleitet wurde, das Harz dieser Organismusgruppe zugeordnet hatte. Man rufe sich die historischen Daten ins Gedächtnis. Ich erkannte damals, dass die wichtigen Substanzen, die wir zu isolieren versuchten, über eine Aktivität verfügen müssten, die bei Penicillin nicht gegeben war. Da Penicillin in erster Linie gegen gram-positive Bakterien und bestimmte gram-negative Kokken wirkte, konzentrierten wir uns in meinem Labor auf die Isolierung der Substanzen, die gegen gram-negative Bakterien aktiv sein würden. Innerhalb von 2 Jahren konnten wir Streptothricin isolieren. Wie Sie bemerkt haben werden, wurde der Name von der ersten Bezeichnung von Ferdinand Cohn, nämlich Streptothrix, abgeleitet. Logischerweise verwandten wir für unser zweites Antibiotikum den zweiten Namen, der einem Mitglied der Gruppe dieser Organismen gegeben worden war. Aber Streptothricin - Streptothricin war der Vorgänger von Streptomycin. Wäre nicht 6 Monate später Streptomycin isoliert worden wäre, wäre Streptothricin heute ein Therapeutikum. Streptothricin verfügte über alle wünschenswerten Eigenschaften eines therapeutischen Wirkstoffes: Es war wasserlöslich; es war aktiv; es war hitzebeständig. Es war aktiv bei einem breiten Spektrum von Bakterien, sowohl gram-positiven als auch gram-negativen Bakterien. Im Experiment konnten wir verschiedene Tiere retten, die mit einer Vielzahl von pathogenen Bakterien infiziert waren. Aber leider starben die Tiere, die wir durch den Einsatz von Streptomycin gerettet hatten, eine oder zwei Wochen später doch. Mit anderen Worten: Die Toxizität der Substanz war nicht genauso stark wie bei Actinomycin, aber es gab eine verzögerte Toxizität, die sofort berücksichtigt werden musste. Und auch, wenn wir uns das gewünscht hatten, wussten wir zu diesem Zeitpunkt bereits, dass Streptomycin keinen isolierten Typ der Verbindung repräsentierte, sondern dass die verschiedenen Actinomyceten gleichermaßen in der Lage waren, Verbindungstypen zu produzieren und dass einige davon möglicherweise besser sein würden als Streptotricin. Unsere gesamten Methoden haben wir im Zuge der Untersuchung von Streptothricin entwickelt. Innerhalb von 6 Monaten isolierten wir Streptomycin, das zwar sehr ähnliche Eigenschaften wie Streptothricin aufwies, das aber nicht so toxisch war wie Streptothricin und deshalb wesentlich erstrebenswerter schien. Übrigens: Vielleicht haben Sie schon den Ausdruck oder das Wort „Screeningprogramme“ gehört. Bei der Erforschung dieser Antibiotika gab es zwei Ansätze. Einerseits die oberflächliche Beobachtung, ähnlich der von Fleming und Gratia sowie anderen, die eine Schimmelkultur oder ein Bakterium beobachteten, das einen zerstörenden Einfluss auf unser Wachstum hat und andere Mikroorganismen hemmt. Andererseits gab es – und das war das System, das ich verfolgte und zu dessen Entwicklung ich vielleicht auch beigetragen habe – die systematische Suche nach chemischen Substanzen, die durch verschiedene Mikroorganismen produziert werden und das Wachstum anderer Mikroorganismen hemmen können. Und die nannten wir Antibiotika. Dieses Screeningprogramm bestand hauptsächlich aus der systematischen Untersuchung unterschiedlicher Organismen. Wir mussten sie nicht isolieren. Wir entwickelten Techniken, die uns eine vorläufige Einordnung gaben, welche Organismen wünschenswert sind und welche nicht. Dieses System wurde direkt von Tausenden Labors weltweit aufgegriffen und war insbesondere für die industriellen Labors von Bedeutung, auf die ich gleich eingehen werde. Man kann sagen, dass Ontogenie Phylogenie wiederholt. Und in den meisten dieser Screeningprogramme war die erste Substanz, die üblicherweise in verschiedenen Labors Und die zweite war Streptotricin. Und die dritte war vielleicht Streptomycin oder etwas anderes. Eigentlich ist Actinomycin heute - vielleicht kurz ein Wort zu Actinomycin, weil es gegenwärtig eine enorme Bedeutung hat, wie ich bereits sagte. Actinomycin ist hinsichtlich zahlreicher Bakterien enorm aktiv, aber auch sehr toxisch. stand gleich die Frage im Raum, was mit den Viren ist. Und wir begannen damit, das Screeningprogramm auch auf Viren anzuwenden. Wir scheiterten kläglich und gleich werde ich den Grund dafür nennen. Die einzige Art von Verbindung, die nach unserer Feststellung eine eindeutige Aktivität zeigte, war eine Form von Actinomycin. Wir nannten diese Form Actinomycin A. Aber innerhalb von 5, 6 Jahren isolierte ein Industrielabor in unserem eigenen Bundesstaat New Jersey, nämlich Hoffmann La Roche, eine weitere Form des Actinomycins, das mit B bezeichnet wurde. Aber auch hier galt: keine Begeisterung, keine Hoffnung - es war keine Spur, die man weiter verfolgte. ihm bei dem Treffen hier vor 6 Jahren zu begegnen –, gelang es also Domagk und seinen Kollegen, eine neue Form des Actinomycins zu isolieren, die sie als Actinomycin C bezeichneten. Und nach oberflächlicher Untersuchung, wie ich leider sagen muss, behaupteten oder glaubten sie, dass es hoch wirksam gegen eine bestimmte Krebsform, den Morbus Hodgkin, ist. Sie veröffentlichten zahlreiche Aufsätze über die aktive Wirkung von Actinomycin C auf Morbus Hodgkin. Diese Artikel erreichten mich Anfang 1953 in der Zeit, als der Mikrobiologiekongress in Rom stattfand. Ich war damals Vorsitzender einer Beratungsrunde zum Thema Actinomyceten. Und ich sagte in meiner Rede als Vorsitzender, dass die Geschichte dieser Antibiotika noch nicht zu Ende sei und enorme Möglichkeiten bestünden, die sich auf die Wirksamkeit gegen Krebs bezögen. Und ich verdeutlichte das an der Arbeit der Gruppe um Domagk. Und zu meinem großen Unglück saß ein Journalist im Publikum, der nur ein Wort von dem, was ich gesagt hatte, verstanden hatte. Und das war das Wort „Krebs“. Und da ich ein Jahr zuvor den Nobelpreis bekommen hatte, folgten große Schlagzeilen auf allen Zeitungstitelseiten der Welt: Glauben Sie mir, dass ich dafür sehr büßen musste. (Lachen) Ich erhielt jede Menge Telegramme. Ich kann nur eines zitieren, das von einem der afrikanischen Könige einging. Er kündigte an, mit seiner Tochter anreisen zu wollen, die an Morbus Hodgkin litt. Ich sollte sie behandeln. Und er versprach mir, ich könnte dafür jedes Araberpferd haben, das jemals praktischen Nutzen gefunden hat – und zahlreiche weitere Geschichten dieser Art. Aber das wirklich Interessanteste passierte, als ich nach Hause zurückkam. Innerhalb eines Tages erhielt ich den Anruf eines sehr vermögenden amerikanischen Industriellen. Er sagte: „Ich habe gehört, Sie haben ein Heilmittel gegen Morbus Hodgkin gefunden?“ Ich antwortete: „Das ist eine Menge Unsinn. Erstens habe ich das nicht gefunden. Es gibt eine Gruppe, die Anzeichen für eine Wirksamkeit sieht. Wenn Sie wollen, setzen Sie sich mit denen in Verbindung.“ Ich antwortete, dass wir noch nicht wüssten; wir müssten das weiter erforschen. Und er fragte mich, ob wir Geld benötigen, um unsere Aktivitäten auszuweiten. Ich sagte, dass ich immer Geld gebrauchen könnte. (Lachen) Selbst ein Nobelpreisträger hat nicht alles Geld für seine Forschung zur Verfügung. Ich habe eine ziemlich hohe Summe genannt und er sagte, dass ich in der nächsten Woche den Scheck dafür erhalten werde. Und ich habe ihn tatsächlich in der nächsten Woche bekommen. Wir starteten sofort ein Programm, um weiter zu forschen. Denn wir wussten zum damaligen Zeitpunkt, dass es zahlreiche Formen von Actinomycin gab. Tatsächlich trennte einer der brillantesten Chemiker dieses Landes, Professor Brockmann in Göttingen, diese Actinomycine in viele Dutzend unterschiedliche Formen, die er nach den Buchstaben des griechischen Alphabets benannte und für die er alle arabischen und römischen Zahlen verwendete. Dann initiierten wir dieses Programm. Wir suchten nach einer Form der Wirkung von Actinomycin, die weniger toxisch wäre als unsere ursprüngliche Form A. Und weil Brockmann Schwierigkeiten bei der Trennung von Actinomycin hatte, das eine Mischung aus unterschiedlichen chemischen Identitäten darstellt, suchten wir eine einzelne Form. Und innerhalb eines Jahres gelang es uns, eine solche Verbindung zu isolieren. Wir nannten sie logischerweise Actinomycin D. Es war ein echter Glücksfall, als wir feststellten, dass dieses Actinomycin D tatsächlich eine Wirkung auf bestimmte Krebsformen zeigte. Das betraf aber leider nicht die sehr verbreiteten Krebserkrankungen, sondern Wilms-Krebs oder Nierenkrebs bei Kindern oder eine bestimmte Form des Kehlkopfkrebses, die als Rhabdosarkom bekannt ist. Aber wesentlich wichtiger ist, dass Actinomycin, insbesondere die D-Form, zu einem der großartigsten biochemischen Werkzeuge geworden ist, das in den letzten Jahren Einzug in die Labors gefunden hat. Tatsächlich – wenn ich das trotz der Anwesenheit einiger so genannter Molekularbiologen in diesem Raum sagen darf – trug es dazu bei, das Rätsel, den genetischen Code der DNA/RNA-Transformation zu lösen. Und heute wird es in zahlreichen Labors bei solchen Studien verwendet. Um wieder auf Streptomycin zurückzukommen: Streptomycin war nicht unbedingt ein ideales Arzneimittel. Wie der Vorsitzende bereits erläuterte, hat es zahlreiche Infektionskrankheiten ausgerottet. Praktisch jede Infektionskrankheit, die die Menschheit bedroht – ich spreche von Infektionskrankheiten außer viralen Infektionen, auf die ich später noch zu sprechen komme – kann mehr oder weniger definitiv bekämpft werden. Und vor allem bei Tuberkulose spielte Streptomycin eine wichtige Rolle. Und zwar in einem Ausmaß – vielleicht kann ich hier noch 1 oder 2 Geschichten erzählen. Als ich das erste Streptomycin-Werk, das in Indien errichtet wurde, außerhalb von Bombay einweihte, hatte ich an der Seite des damaligen Premierminister Nehru – dem großartigen Premierminister von Indien – das Glück, ein großes Publikum ansprechen zu können. Und Premierminister Nehru fragte mich: "Warum bringen Sie uns solche Arzneimittel? Hier leben viel zu viele Menschen. Sie bringen uns Arzneimittel, um all die vielen Menschen zu retten, deren Tod wir in Kauf genommen haben, um unsere Bevölkerungszahl unter Kontrolle zu halten." Und ich sagte zu ihm: "Premierminister Nehru, das ist Ihr Problem. Meine Aufgabe ist es, die Leben zu retten, die bereits in der Welt sind." Und natürlich konnte er darauf nichts mehr erwidern. Ich bin sicher, dass man das Problem dort soziologisch lösen wird, statt den Fortschritt der Medizin zu verhindern. Streptomycin hatte gewisse Grenzen: Einerseits wirkte es in begrenztem Maße toxisch auf das Hörvermögen (Ototoxizität) und auf die Bewegungskontrolle durch das Nervensystem oder vielmehr den achten Nerv. Eine weitere Einschränkung war die Tatsache, dass es bei der Tuberkulose über sehr lange Zeiträume eingenommen werden musste, um die Krankheit zu bekämpfen. Damit gab man dem Tuberkulosebakterium die Möglichkeit zur Resistenzentwicklung. Und viele Menschen waren so unglücklich mit diesen beiden Phänomenen, dass sie davon überzeugt waren, die Tuberkulose würde innerhalb kurzer Zeit wieder das sein, was sie zuvor gewesen war. Glücklicherweise – und ich habe das immer wieder gesagt – war Streptomycin das erste Arzneimittel, das sich als wirksam gegen Tuberkulose erwies. Nicht nur gegen den Organismus im Reagenzglas, sondern auch gegen die Infektion bei Tieren und Menschen. Natürlich konnte es noch nicht das letzte und auch nicht das beste Mittel sein. Glücklicherweise wies dann Professor Lehmann aus Göteborg in Schweden binnen kurzer Zeit nach, dass eine bestimmte chemische synthetische Verbindung, nämlich Paraaminosalicylsäure, oral verabreicht, während Streptomycin injiziert werden musste, eine zerstörende Wirkung auf Tuberkulose hat. Durch Kombination von Streptomycin mit PAS, Paraaminosalicylsäure, konnte nicht nur die Toxizität von Streptomycin oder die erforderliche Menge reduziert werden. Durch eine in der Häufigkeit reduzierte Dosisverteilung war man in der Lage, den toxischen Effekt enorm zu reduzieren. Und es gab noch ein weiteres Glück: 1952, ungefähr 2 Wochen, vielleicht auch nur 1 Woche, nachdem ich den Nobelpreis in Schweden erhalten hatte, hatte ich einen weiteren Auftritt zu absolvieren, der auf der anderen Seite der Erde stattfand, in Tokio. Ich hatte mich 6 Monate zuvor dazu verpflichtet, eine Reihe von Vorträgen in diesem Land zu halten. Die Feiern anlässlich der Nobelpreisverleihung endeten am 10. Dezember, und am 13. Dezember musste ich meinen Hauptvortrag halten. Am 14. bestieg ich dann ein Flugzeug, das uns in einem 52-stündigen Flug direkt nach Tokio brachte. Mit dieser Reise erfüllten wir unsere früher gemachte Zusage. Der Kaiser von Japan lud mich zu einem Besuch zu sich ein; er war sehr freundlich. Er stellte mir einige Fragen und eine der Fragen - das ist historisch hier sehr bedeutsam: Er sagte, dass bei Kriegsausbruch in Japan jedes Jahr 300 Tuberkulosetote zu beklagen waren, jährlich 300 Tote wegen Tuberkulose 1940/41. wir waren ungefähr einen Monat in Japan. Wir schreiben diese Reduzierung dem Einsatz von Streptomycin zu. Aber ich möchte Sie fragen, welches Schicksal diese 90 erwartet; haben sie eine Hoffnung zu überleben?" Und ich sagte zu ihm, man müsse bedenken, dass Streptomycin das erste Arzneimittel war und, wie ich bereits eben sagte, kaum davon auszugehen ist, dass es das einzige bleiben wird. Andere werden folgen, die es vielleicht sogar ersetzen werden und die man sicherlich auch damit kombinieren kann. Und während ich mit ihm sprach, wurde Isoniazid, das dritte großartige und wichtige Antituberkulosemittel, in den USA und an anderen Orten entdeckt. Und ich war sehr glücklich, als ich 10 Jahre später las, dass die Tuberkulosesterblichkeitsrate in Japan auf weniger als 30 pro Jahr gesunken war. Damit ist die Tuberkulose heute, wie der Vorsitzende bereits sagte, praktisch vollständig bekämpft. Darauf muss ich hier nicht näher eingehen. Aber bevor ich zum Schluss komme, muss ich hier noch etwas erläutern, auf das ich sehr häufig angesprochen werde. Nämlich die Frage nach Viruserkrankungen. Was ist mit Krebserkrankungen? Bieten Antibiotika eine Hoffnung für deren Bekämpfung? Sie müssen wissen, dass wir es in dem Fall dieser beiden Krankheitsgruppen mit einem völlig anderen Muster zu tun haben als bei den Infektionskrankheiten, die durch mikrobielle Systeme verursacht werden. Bei Typhus, Lungenentzündung oder Tuberkulose haben wir es mit einer Mikrobe zu tun, die wächst, die metabolisiert, die sich vervielfältigt. Viren wachsen nicht, metabolisieren nicht, vervielfältigen sich nicht per se – ich sagte „vervielfältigen“, meinte aber „teilen“. Anders gesagt: Sie sind nichts anderes als chemische Wirkstoffe, die die Zelle stimulieren, Substanzen wie sie selbst zu produzieren. Ich kann jetzt hier die Wirkungsweise dieser Antibiotika nicht erläutern, weil dazu die Zeit nicht reicht. Es ist extrem wichtig zu wissen, wie sie auf diese empfindlichen Bakterien einwirken. Einige haben Einfluss auf das Wachstum, andere auf den Stoffwechsel. Wieder andere auf die Vermehrung in der ein oder anderen Form. Da die Viren nicht über diese Eigenschaften verfügen, wirken die Antibiotika auch nicht auf Viren. Und ich versichere Ihnen, dass wir, sobald wir die Bedeutung von Streptomycin erkannt und die ersten Mittel erhalten hatten, um unsere Arbeit ausbauen zu können, für die Untersuchung von Viren, über die wir nur sehr wenig wussten, ein spezielles Gebäude gebaut wurde. Aber wir holten uns Unterstützung von Virologen und anderen Experten und nahmen das Problem direkt in Angriff. Und ich kann Ihnen versichern, dass das die größte Zeit- und Geldverschwendung in meinem Leben war, weil wir praktisch nichts erreicht haben. Und das gleiche gilt für die Virusforschung, ich meine die Suche nach antiviralen Wirkstoffen weltweit. Derzeit sind Wirkstoffe bekannt, die möglicherweise Effekte auf Viren in Gewebekulturen und im Reagenzglas haben, aber nicht in Menschen oder Tieren. Glücklicherweise ist die Situation für Krebsphänomene oder neoplastische Erkrankungen nicht so schlecht. Bei neoplastischen Erkrankungen, bei denen bestimmte Zellen außer Kontrolle geraten und sich unabhängig von der Kontrolle des menschlichen oder tierischen Körpers vermehren, können wir auf die Wachstumsgeschwindigkeit dieser Zellen einwirken. Und dafür wurden Substanzen gefunden, gegenwärtig sogar einige. Das beginnt mit Actinomycin und endet mit verschiedenen Verbindungen, die in erster Linie in Japan isoliert werden konnten, Sacromycin. Ich nehme an, dass sicherlich der ein oder andere von Ihnen von dieser Substanz Rifamipicin gehört hat einem Derivat von Rifamycin, einem typischen Antibiotikum, dass also möglicherweise chemische Derivate zur Verfügung stehen werden. Und übrigens bin ich so gut wie gar nicht auf die Tatsache eingegangen, dass bei den Antibiotika zahlreiche Versuche unternommen wurden, sie chemisch zu modifizieren, und zwar in der Hoffnung, ihre Aktivität zu verändern. Wie Sie wissen, sind mit Penicillin zweifelsohne allein in den letzten Jahren enorme Fortschritte in dieser Richtung gelungen. So wurden beispielsweise die so genannten semisynthetischen Penicilline gefunden. Das natürliche Penicillin, also das von der Mikrobe produzierte Penicillin, kann durch ein Enzym aufgespalten und dann durch Zugabe anderer chemischer Verbindungen neu zusammengebaut werden. Und diese semisynthetischen Penicilline verstärken nachweislich die Wirksamkeit der Penicillin-Gruppe enorm. Leider stellte sich dies im Fall von Streptomycin als unmöglich heraus. Obwohl ursprünglich eine Verbindung mit der Bezeichnung Dihydrostreptomycin aus Streptomycin synthetisch hergestellt werden konnte, bot diese Verbindung keine zusätzlichen wünschenswerten Eigenschaften, die Streptomycin selbst nicht zu bieten hätte. Andererseits wurden nach Streptomycin zahlreiche weitere Antibiotika isoliert – allen voran Chloramphenicol und dann die Tetracycline und zahlreiche weitere, die ich bereits erwähnte, Rifamycin usw., die sich für chemische Änderungen eignen. Sowohl im Labor als auch in der praktischen Anwendung gibt es heute Dutzende Tetracycline. Im Fall von Chloramphenicol gibt es die aktive und die inaktive Form. Das ist praktisch heute das einzige Antibiotikum, das synthetisch hergestellt wird. Es ist zwar ein Antibiotikum, weil es ursprünglich aus einer Mikrobenkultur isoliert wurde, wird aber heute größtenteils synthetisch hergestellt, deshalb haben wir große Hoffnungen. Und die erste Verbindung, die das Potenzial einiger dieser mikrobiellen Produkte, die wir Antibiotika nennen – vielleicht werden sie einmal anders bezeichnet – gegen Viren oder Neoplasmen aufdecken, wird das gesamte Gebiet enorm bereichern. Immer wieder werde ich gefragt, wo die Antibiotika heute stehen? Wenn ich die Zeit hätte, Ihnen den Fortschritt dieser Verbindungen und ihres praktischen Einsatzes zu demonstrieren, würde ich eine Grafik mit mehreren, stagnierenden Perioden präsentieren. Leider hatte eine dieser Stagnationsperioden mit einer Verbindung zu tun, die ebenfalls in diesem Land isoliert wurde: mit Thalidomid. Die Entdeckung von Thalidomid und sein Einsatz überall, insbesondere in den USA, bedeutete für die weitere Suche nach neuen Antibiotika einen enormen Rückschlag. Ich brauche darauf nicht detailliert einzugehen, denn ich bin sicher, dass die meisten von Ihnen wissen, worum es geht. Aufgrund der toxischen Wirkung bestimmter Antibiotika, insbesondere wieder einmal Chloramphenicol, stellen die Regierung und die Food and Drug Administration der Gesundheitsbehörden in den USA in ihren Sicherheitsauflagen äußerst hohe Anforderungen an die chemische Industrie oder die Antibiotikaindustrie, was die praktische Evaluation vor der Zulassung für den Einsatz in der Praxis betrifft. Nur ein Beispiel: Als Streptomycin entdeckt wurde und seine Möglichkeiten gegen gram-negative Bakterien nachgewiesen worden waren, folgte beispielsweise die logische Frage, was im Falle von Mischinfektionen passiert. Warum kann man Penicillin und Streptomycin nicht gemeinsam verwenden? Infolgedessen wurden zahlreiche Kombinationspräparate eingeführt. Nur das erste wurde als Kombiotikum bezeichnet – das bezeichnet eine Kombination aus Antibiotika. Und das wird wahrscheinlich seit 1944 oder 1945 bis heute eingesetzt. Aber jetzt ist selbst diese alte Kombination von den staatlichen Behörden in Frage gestellt worden. Man sagt, dass diese Kombination am besten bei bestimmten Mischinfektionen eingesetzt werden kann, insbesondere bei Endokarditis. Aber im Falle der Endokarditis muss man eine große Dosis Penicillin verabreichen. Wenn man ein Kombiotikum einsetzt, verabreicht man damit eine große Menge Streptomycin, die nicht nötig ist und für den Körper tatsächlich toxisch sein kann. Und deshalb stellt sich die Frage: Warum nimmt man nicht einzelne Antibiotika und kombiniert sie in unterschiedlichen Konzentrationen je nach Bedarf? Leider steht dem Arzt aber kein umfassendes Labor zur Verfügung, das diese Fragen beantworten könnte: Hier habe ich eine Kultur. Bitte finden Sie für mich heraus, wie viel Penicillin, wie viel Streptomycin, wie viele andere Arzneimittel ich nehmen muss. Manchmal muss er direkt handeln. Und deshalb sind diese Antibiotikakombinationen für ihn lebensrettend. Und ich bin davon überzeugt, dass sie bereits viele Leben gerettet haben. Die Frage ist also, wie es jetzt weitergeht. In den letzten Jahren wurden nur sehr wenig neue Antibiotika entwickelt. Deshalb stellt sich die Frage, ob wir das Ende der Antibiotika-Entwicklung erreicht haben oder ob wir genügend Verbindungen isoliert haben, um unseren gesamten Bedarf abzudecken. Die Antwort kennt nur die Zeit. Vielen Dank.

Selman Waksman (1969)

Successes and Failures in Search for Antibiotics

Selman Waksman (1969)

Successes and Failures in Search for Antibiotics

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„Man of the soil“, Time magazine titled a story on Selman Waksman in April 1949, and this headline hit the mark. The rich black soil around his rural Ukrainian hometown was an early inspiration and lasting memory for Waksman, who immigrated to the United States from Tsarist Russia at the age of 22 in 1910. His first academic degree was a B.SC. in agriculture, which he obtained in 1915. In the same year, he became interested in soil microbes named actinomycetes, which he systematically studied for the next decades in huge numbers and great detail, eventually leading to the discovery of the first antibiotic remedy against tuberculosis, streptomycin, on October 19, 1943, by his graduate student Albert Schatz. „Neither are you a physiologist nor a physician, but still your contribution to the advancement of medicine has been of paramount importance. Streptomycin has already saved thousands of human lives. As physicians, we regard you as one of the greatest benefactors to mankind“ Selman Waksman was praised when he received the Nobel Prize in Medicine or Physiology in 1952[1]. Today we know better how important Schatz’ role in the discovery really was[2], yet Waksman certainly was the originator and leader of the research project. In the first half of this second lecture he held in Lindau, Waksman gives an overview on the history of antibiotics with an emphasis on his own arduous research program: „In the soil, microbes are living in mixed populations, millions upon millions of different kinds of microbes living side by side. It was only logical to ask the question how do they affect one another. To my greatest surprise I found that some of them have a greatly stimulating effect upon other microbes, while others have a greatly injurious effect upon other microbes.“ The questions „How do they do it? Why do they do it? And what use can be made of this particular information?“ that arose from this observation, finally paved the way to the discovery of streptomycin. In summarizing the history of antibiotics, Waksman shows reverence to two German Nobel laureates: „It was in this country that Paul Ehrlich isolated Salvarsan, and Ehrlich himself prophesized that it will not take very long before chemical compounds will be found that will do for bacterial infections what Salvarsan did for syphilis. But it took a quarter of a century before Domagk again in this country demonstrated the capacity of the sulfa drugs to inhibit bacterial growth. It seemed that only the chemical industry will contribute these life-saving drugs but to the greatest astonishment primarily of the chemical profession came the antibiotics.“The story of antibiotics has not come to an end, says Waksman, who in this lecture also tells about his encounters with India’s Prime Minister Nehru and with the Emperor of Japan. He mentions the limitations of many antibiotics due to their toxic side effects and speaks about the therapeutic potential of semi-synthetic penicillin. He wonders whether antibiotics might offer any hope for the control of cancers. And he informs his audience that the antineoplastic antibiotic actinomycin D as a laboratory tool „has helped to solve the riddle of the genetic code“. „Where do the antibiotics stay at the present moment?“ Waksman finally asks. Unfortunately in a „leveling-off period“ he says, because of the thalidomide tragedy[3] that during the 1960s globally lead to the introduction of strict rules for testing the toxicity and tolerability of pharmaceutical drugs. „Because of the toxic effects of some antibiotics the government and the FDA have become extremely demanding“. As a result, only very few new antibiotics have been launched in recent years, Waksman says. „Have we reached the end of antibiotics development? Only time will tell...“

Joachim Pietzsch

[1] cf. Award ceremony speech: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1952/press.html

[2] cf. Peter Pringle. Notebooks shed light on an antibiotic’s contested discovery. The New York Times, June 11, 2012. – Veronique Mistiaen. Time, and the great healer. The Guardian, November 2, 2002.

[3] Kim, JH; Scialli, AR. Thalidomide: The tragedy of birth defects and the effective treatment of disease. Toxicological Sciences 122 (1): 1–6 (2011)

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