R. Timothy (Tim) Hunt (2007) - The cell cycle and cancer

It was in 1882 that Walther Flemming published drawings of chromosomes lining up in mitosis and parting equally to the daughters of cell division, and 20 years later that Theodor Boveri explained the significance of the chromosome dance in terms of the distribution of information

Welcome everybody, it's very nice to be here. This is a talk that is very difficult to give because the cell cycle is extremely complicated, cancer is even more complicated and the two together would really require several weeks to discuss fully. So what I'm going to do is start off by talking a little bit about cancer and then I'm going to talk a little bit about the cell cycle and if we can get to the end we'll try and put the two depressing subjects together. Cancer is largely a disease of old age. Anders was criticizing me because this graph should be a little bit higher, perhaps at the origin. And it was Richard Doll who postulated that the reason for this is that something like six or maybe seven things have to go wrong in order to generate a tumour. And over the years we don't really know quite how many things have to go wrong or in what order they have to go wrong. But the good news is that the youngsters among you are not very likely to get cancer, the bad news is that if you live to a ripe old age you're extremely likely. And about probably one in three of the people in this room will die of cancer when they get old. Also good news is that quite a lot of cancers are going away, mostly cancers of the digestive system. I think the reason for this is not advances in medicine but advances in refrigeration technology. We don't eat so many preserved foods, fresh strawberries are now available year-round in our supermarket in London etc, etc. And so the bad news is that some cancers are on the increase and those are largely cancer of the lung, fortunately in men is now beginning to tail off but in women it's still going up. A very shocking statistic is that more young women now die of lung cancer than die of ovarian, breast cancer put together. That is absolutely amazing. And of course wholly preventable. This again is a Japanese slide, this is a cigarette machine I found, I love it. waves and bubbles speak in riddle" and so on. So if that doesn't want to make you smoke, you know. I don't know what it's like here but I was just in Vienna and it was amazing on the street, so many young women smoking. And those of you who smoke, and I'm sure there will be some among you, please, please, please stop because we don't want to waste young talent. But from now on I want to concentrate on this little tiny yellow box over here, if you can read it at the back, probably not, called cell proliferation and the cell cycle. Because all of these arrows eventually come into that place. And the one caveat I should say that one really does need to distinguish between cell growth and the cell cycle, the two go hand in hand and traditionally have been very, very hard to disentangle. And what we understand very well is the control of the cell cycle. And I want to explain how we know that. What we don't understand so well is what makes the cells actually grow. When my mother, who was dying of cancer, was in her final stages, she had an amazing amount of ascites in her belly. So her belly was swelling up, she couldn't eat because everything was gone by then. And what happened was that her muscles, her limbs-she looked like a concentration camp victim, the tumour cells were growing at the expense of the rest of her body. But interestingly mostly at the expense of her muscles and not of her brain for example. And that again is something very mysterious, you know. How is it that these cells, they behave totally selfishly, they can suck the goodness out of you. And that again is a really, really important problem about which we know very little and on which very, very few people actually work. So I think actually, going back to the question, obviously either removing cells or killing cells is what's needed to cure cancer. And we've known how to do that in one way for quite a long time, for example Taxol is a relative recent addition to the armamentarium. And Taxol stabilizes microtubules, it arrests cells in mitosis, susceptible cells die in mitosis. But you know we don't know why, we actually haven't a clue. So there's still an awful lot of work to be done. Thanks very much. I am also delighted to be here and have this opportunity to speak to all of you. We know today that, as you probably know, the immune response depends on a lots of Src-type kinases. And as I had told you before, those enzymes are repressed by interaction of the SH2 domain with a phosphate. Well, it is known that CD45 is one of those tyrosine phosphatase particular dephosphorylate, p56lck activate the system and then triggers a whole cascade of tyrosine phosphorylation. So what you see here is that you need a tyrosine phosphatase to activate a tyrosine kinase. And this is why, when you express that enzyme we have or other tyrosine phosphatases in animals injected with an oncogene, increases oncogenicity. So you can't use that. Any case, since then a whole bunch of transmembrane tyrosine phosphatase have been cloned and characterized and they all have a structure very similar to that of CD45, they have a single transmembrane segment, catalytic domain inside and then a variety of different structures on the outside. From what Tim told you a moment ago, obviously cancer is much more complicated than that. And we know well today that it results from a series of genetic changes, mutations that occur over a period of many years, clonel mutation that have been selected because presumably they provide a proliferative advantage to the cell. And of course in turn those mutations will result in a number of oncogenic events that cumulatively will contribute to the advance stage of the disease. Thank you for your attention. I have a comment to Craig's remark that in the United States health care is really not solved and it has been the problem of several administrations. And here you have an example of a very wealthy country, that hasn't solved this and one has to be very careful about, scientists cannot solve everything, I mean this is a political problem. That's a problem that the politicians have to solve and as scientists we can only help to educate politicians. And the problem in the United States is that the gap between the politicians and their education and the science that is being done in the United States is huge, it is getting bigger. We have presidential candidates, not to speak about the president sitting in office at the moment, who are creationists. And we have to defend principles that came out of the last century or the century before that. And so a very important aspect of scientists, of you, of the next generation is to communicate with the public, not in a descending way but trying to inform the public about what progress has been made in science. And this is not only in the biological science, in the physical sciences and everywhere else. And that is a huge, huge gap. And this is what we should do and what we should learn how to do. And you have seen in the lectures today that you have heard, and also yesterday, that scientists can do that and can effectively communicate with the public. And I think that is a very, very important task for the future because otherwise ignorance will increase. It is an opportunity I think to try to talk about issues that I could never feel that I could make a difference in beforehand. I've always been very concerned for sort of the path we seem to be on as a species. I think humanity is amazing, you know the human condition is fascinating to me. We have a great potential as a species to go on. I like to tell people, like in my talk that RNA Interference, the thing that Andrew and I shared the prize for, arose in the common ancestor of plants and animals. And if you think about how long ago that was, it was about, at least a billion years. The entire galaxy that we're in has rotated on its axis 4 times since the RNA Interference mechanism arose. That is amazing, if you really think about that. Living things like ourselves can go on and on and I'd like people to realize that. I think we have, as human beings we have so much in common, you know we need to embrace our common history and start planning for a really bright future, otherwise we may have to suffer for many years to come before we're able to really make a breakthrough. This goes to all the major issues, sustainable living, high quality medical care for everyone, we can do these things, we just need to work together. You know, the idea that you see in old movies where the fellow has a test tube with white fumes coming out, I have the solution of cancer, this is of course nonsense. As I mentioned and as Tim mentioned cancers are very complicated, we don't have one form of cancer, we have many different forms. And I think we have already made some considerable progresses. He mentioned Gleevec, which is a drug against chronic myelogenous leukemia. It has been a very successful drug. So, slowly by slowly we will get there. But in science you never know where the next discovery will come from and when it will come from, you never know. And you cannot buy a discovery, governments who throw millions of dollars to projects cannot buy a discovery, you don't know where it will come from. So, this is why I cannot predict and nobody can predict when those advances will occur and from where, it might be something having nothing to do, think of Röntgen with the discovery of X-ray, he was interested in what happens to electrons going in a vacuum tube, until he found out that he could activate something at a distance and then it went through solid object, probably the greatest discovery ever made in the field of medicine. But if you had a NIH like we have at that time and he had applied for a grant or Mendel, you know who looks at what happens with peas, there's not a chance in a million that it would have been approved. This is what I wanted to say.

Willkommen allerseits. Es ist sehr schön hier zu sein. Dies ist ein Vortrag, der schwer zu halten ist, denn der Zellzyklus ist äußerst kompliziert, Krebs ist noch komplizierter und um beide Themen zusammen zu diskutieren, würden mehrere Wochen benötigt. Was ich also tun werde ist Folgendes: Ich werde zunächst ein wenig über Krebs reden und anschließend ein wenig über den Zellzyklus, und wenn wir ans Ende des Vortrags kommen, werden wir versuchen, die beiden deprimierenden Themen zusammenzuführen. Krebs ist hauptsächlich eine Alterskrankheit. Anders hat mich dafür kritisiert, dass dieses Diagramm etwas höher sein sollte, vielleicht an seinem Ausgangspunkt. Und es war Richard Doll, der postulierte, dass der Grund hierfür darin besteht, dass sechs oder sieben Dinge schief gehen müssen, bevor ein Tumor entstehen kann. Im Laufe der Jahre haben wir nicht wirklich in Erfahrung gebracht, wie viele Dinge schief laufen müssen oder in welcher Reihenfolge dies geschehen muss. Doch die gute Nachricht ist, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass die Jüngeren unter Ihnen Krebs bekommen werden, die schlechte Nachricht, dass es höchst wahrscheinlich ist, wenn Sie ein hohes Alter erreichen. Etwa ein Drittel der Personen in diesem Raum wird im Alter an Krebs sterben. Eine weitere gute Nachricht ist, dass viele Krebsarten zurückgehen, zumeist Krebserkrankungen der Verdauungsorgane. Ich glaube, er Grund hierfür sind keine medizinischen Fortschritte, sondern Fortschritte in der Kühltechnologie. Wir essen nicht mehr so viele haltbar gemachte Lebensmittel. Frische Erdbeeren sind heute in unseren Supermärkten in London das ganze Jahr über erhältlich, usw. usw. Und die schlechte Nachricht ist, dass einige Krebsarten zunehmen und hierbei handelt es sich hauptsächlich um Lungenkrebs, der bei Männern glücklicherweise zurückgeht, bei Frauen aber noch ansteigt. Eine sehr schockierende Nachricht ist es, dass die Zahl der an Lungenkrebs sterbenden Frauen heute größer ist als die Gesamtzahl der Frauen, die an Eierstock- oder Brustkrebs sterben. Das ist äußerst erstaunlich. Und diese Todesfälle ließen sich natürlich verhindern. Diese ist wieder ein japanisches Dia. Dies ist ein Zigarettenautomat, den ich gefunden habe, ich liebe dieses Dia. Wellen und Meeresschaum sprechen in Rätseln“ usw. Also wenn das nicht den Wunsch zu Rauchen in Ihnen weckt…. Ich weiß nicht wie es hier ist, doch ich war soeben in Wien, und es war erstaunlich, wie viel junge Frauen auf den Straßen geraucht haben. Und diejenigen unter Ihnen, die rauchen, und ich bin sicher, es wird einige davon geben: bitte, bitte, bitte hören Sie auf zu rauchen, denn Sie sollten ihr Talent nicht vergeuden. Doch im Folgenden möchte ich mich auf dieses kleine gelbe Feld hier konzentrieren, wenn Sie es von hinten lesen können – wahrscheinlich nicht. Darin steht Zellproliferation und Zellzyklus -, weil alle diese Pfeile schließlich an dieser Stelle enden. Und das eine Caveat, das ich aussprechen sollte, ist: Dass man zwischen dem Zellwachstum und dem Zellzyklus nicht wirklich unterscheiden muss. Die beiden gehen Hand in Hand, und es war traditionellerweise sehr, sehr schwer, sie zu entwirren. Was wir gut verstehen, ist die Steuerung des Zellzyklus, und ich möchte erklären, warum wir dies wissen. Was wir nicht so gut verstehen, sind die Ursachen, die das Wachstum der Zelle zur Folge haben. Als meine Mutter, die an Krebs starb, sich in der Endphase befand, hatte sie sehr viel Wasser im Bauch. Ihr Bauch schwoll an, sie konnte nichts mehr essen, weil in diesem Stadium ihre Organe ihre Funktion nicht mehr erfüllten. Was passierte war, dass die Tumorzellen auf Kosten der Muskeln ihrer Gliedmaßen wuchsen: Sie sah aus, wie eine Gefangene in einem Konzentrationslager. Interessanterweise jedoch größtenteils auf Kosten ihrer Muskeln, nicht zum Beispiel ihres Gehirns. Und auch dies ist wieder sehr rätselhaft, wissen Sie. Wie ist es möglich, dass diese Zellen so vollkommen egoistisch sind? Sie saugen die ganze Kraft aus einem Körper. Und dies ist ebenfalls ein wirklich wichtiges Problem, über das wir sehr wenig verstehen und an dem nur sehr, sehr wenige Leute arbeiten. Ich denke also, um auf unsere Frage zurückzukommen, zur Heilung von Krebs ist es offensichtlich erforderlich, entweder Zellen zu entfernen oder Zellen abzutöten. Und wir kennen seit langer Zeit eine Methode, mit der sich das machen lässt. Taxol ist beispielsweise eine relativ neue Errungenschaft unserer Waffenkammer. Und Taxol stabilisiert Mikrotubuli. Es hält Zellen während der Mitose an, dafür anfällige Zellen sterben während der Mitose. Doch wir wissen nicht warum, wir haben nicht die geringste Vorstellung davon. Es gibt also noch unheimlich viel zu tun. Vielen Dank. Wie wissen heute, wie Ihnen wahrscheinlich bekannt ist, dass die Immunreaktion von einer Reihe von Kinasen vom Src-Typ abhängt, und wie ich Ihnen zuvor erzählt habe, werden diese Enzyme durch die Wechselwirkung der SH2-Domäne mit einem Phosphat unterdrückt. Nun, es ist bekannt, dass CD45 eines dieser Tyrosine ist, das speziell von Phosphatase dephosphoryliert wird. p56lck aktiviert das System und löst dann eine ganze Kaskade der Tyrosinphosphorylierung aus. Sie sehen hier, dass man ein Tyrosinphosphat benötigt, um eine Tyrosinkinase zu aktivieren. Und dies ist der Grund dafür, dass es - wenn Sie das Enzym exprimieren oder es sich in Tieren befindet, die mit einem krebserregenden Stoff injiziert wurden – zu einer Erhöhung der Onkogenität kommt. Es lässt sich also nicht verwenden. Wie dem auch sei: Seither wurden eine ganze Reihe von Transmembran-Tyrosinphosphatasen geklont und beschrieben, und alle von ihnen haben eine Struktur, die derjenigen von CD45 sehr ähnlich ist. Sie haben ein einzelnes Transmembransegment, eine katalytische Domäne im Inneren und auf der Außenseite eine Vielzahl verschiedener Strukturen. Nach dem, was Tim Ihnen soeben erzählt hat, ist Krebs offensichtlich sehr viel komplizierter. Und wir wissen heute genau, dass er aus einer Reihe von genetischen Veränderungen resultiert, aus Mutationen, die sich über einen Zeitraum von vielen Jahren ereignen, von klonalen Mutationen, die selektiert worden sind, weil sie der Zelle vermutlich einen proliferativen Vorteil verschaffen. Und natürlich haben diese Mutationen eine Reihe von onkogenen Ereignissen zur Folge, die kumulativ dazu beitragen werden, dass die Krankheit ihre späteren Stadien erreicht. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. dass das Problem der Gesundheitsvorsorge in den USA nicht wirklich gelöst worden ist. Es war das Problem mehrerer aufeinanderfolgender Regierungen. Man hat hier ein Beispiel eines sehr reichen Landes, das dieses Problem nicht gelöst hat. Man muss in dieser Sache sehr vorsichtig sein. Wissenschaftler können nicht alle Probleme lösen. Ich denke, dies ist ein politisches Problem. Es ist ein Problem, das von den Politikern gelöst werden muss, und als Wissenschaftler können wir lediglich dazu beitragen, die Politiker wissenschaftlich zu bilden. Das Problem in den USA besteht darin, dass der Abstand zwischen den Politikern und ihrer Bildung und der Wissenschaft, die in den USA betrieben wird, so groß ist; dass er größer wird. Wir haben Präsidentschaftskandidaten, ganz zu schweigen vom gegenwärtig amtierenden Präsidenten, die Kreationisten sind. Und wir müssen Prinzipien verteidigen, die aus dem letzten oder einem noch früheren Jahrhundert stammen. Ein sehr wichtiger Aspekt der Wissenschaftler der nächsten Generation, von Ihnen, wird daher die Information der Öffentlichkeit über den Fortschritt sein, der in der Wissenschaft erzielt worden ist, und zwar nicht nur in der Wissenschaft der Biologie, in den Naturwissenschaften, sondern in der Wissenschaft im Allgemeinen. Und hier muss eine riesige Lücke geschlossen werden. Und dies ist es, was wir tun sollten, was zu tun wir lernen sollten. Und Sie haben in den Vorlesungen, die Sie heute und auch gestern gehört haben, gesehen, dass Wissenschaftler dazu in der Lage sind und dass sie effektiv mit der Öffentlichkeit kommunizieren können. Und ich glaube, dass dies eine äußerst wichtige Aufgabe für die Zukunft ist, weil ansonsten die Unwissenheit zunehmen wird. von denen ich nie glaubte, dass ich darin etwas bewirken könne. Ich war immer sehr über den Weg besorgt, auf dem wir uns als Spezies befinden. Wissen Sie, ich glaube, dass die Menschheit faszinierend ist, die Condition humaine fasziniert mich. Als Art steht uns ein großes Potential zur Verfügung. Ich sage den Leuten gern, wie in meinem Vortrag, dass RNA-Interferenz, für deren Erforschung Andrew und ich gemeinsam den Preis erhielten, in den Vorfahren entstand, die Pflanzen und Tieren gemeinsam haben. Und wenn Sie sich vorstellen, wie weit das zurückliegt, so war es vor mindestens einer Milliarde Jahren. Die gesamte Galaxie, in der wir uns befinden, hat sich viermal um ihre Achse gedreht, seit der Mechanismus der RNA-Interferenz entstanden ist. Wenn Sie sich das wirklich klar machen, ist das eine unglaubliche Tatsache. Lebewesen wie wir es sind, können weiter und immer weiter existieren. Ich möchte, dass Menschen das erkennen. Ich glaube, dass wir als menschliche Wesen so Vieles gemeinsam haben. Wir müssen unsere gemeinsame Geschichte ergreifen und Pläne für eine wirklich helle Zukunft gestalten. Ansonsten werden wir viele Jahre lang leiden müssen, bevor wir in der Lage sind, einen wirklichen Durchbruch zu erzielen. Dies gilt für alle Problemkreise: für nachhaltige Lebensformen, die hochqualitative medizinische Versorgung für alle. Wir können dies erreichen. Wir müssen dafür lediglich zusammenarbeiten. aus dem weißer Rauch aufsteigt, und der sagt „Ich habe die Antwort auf das Krebsproblem“: Das ist natürlich Unsinn. Wie ich gesagt habe, und wie Tim vor mir gesagt hat, ist Krebs äußerst kompliziert. Es gibt nicht nur eine Form von Krebs, sondern viele verschiedene Formen. Und ich glaube, dass wir bereits beträchtliche Fortschritte gemacht haben. Er erwähnte Gleevec, bei dem es sich um ein Medikament gegen chronische, myelogene Leukämie handelt. Es war ein sehr erfolgreiches Medikament. Langsam aber sicher werden wir ans Ziel gelangen. Doch in der Wissenschaft weiß man nie, wo und wann die nächste Entdeckung sich ereignen wird. Man weiß es nicht. Und man kann eine Entdeckung nicht kaufen. Regierungen, die Millionen von Dollars in Projekte pumpen, können keine Entdeckungen kaufen. Man weiß nicht, wo sie sich einstellen werden. Dies ist also der Grund, warum ich und warum niemand vorhersagen kann, wann sich diese Fortschritte ergeben werden und wo dies sein wird. Denken Sie an Röntgen und die Entdeckung der nach ihm benannten Strahlung. Er interessierte sich für die Frage, was mit Elektronen geschieht, die in eine Vakuumröhre gelangen, bis er feststellte, dass er etwas aus der Entfernung aktivieren konnte, und dann durchdrang es feste Körper. Dies war wahrscheinlich die größte Entdeckung auf dem Gebiet der Medizin. Wenn es jedoch damals ein NIH gegeben hätte, wie wir es heute haben, und wenn er sich um Forschungsgelder beworben hätte, oder Mendel, der untersuchte, was mit Erbsen geschieht, dann steht die Chance 1 zu 1000000, dass das NIH die Sache gefördert haben würde. Dies ist es, was ich habe sagen wollen.

R. Timothy (Tim) Hunt (2007)

The cell cycle and cancer

R. Timothy (Tim) Hunt (2007)

The cell cycle and cancer

Abstract

It was in 1882 that Walther Flemming published drawings of chromosomes lining up in mitosis and parting equally to the daughters of cell division, and 20 years later that Theodor Boveri explained the significance of the chromosome dance in terms of the distribution of information. He based his interpretation on what happened in cases of lost information, proposing a theory of cancer that has lasted surprisingly well to this day. Not until after WWII was the chemical structure of DNA established, and its role in heredity accepted. The definition of the cell division cycle, with its alternating phases of chromosome replication and segregation (and gaps in between) dates from the same era. Not until the late 1960s and early 1970s did anyone begin to understand how the cell cycle was controlled, although a large literature accumulated about the mechanics of cell division. My own involvement in this field came about by accident in the early 1980s while I was trying to understand the control of protein synthesis in sea urchin eggs, and I discovered the cyclins, translationally regulated proteins that undergo rapid periodic destruction as fertilized eggs of sea urchins and clams divide to form embryos. The cyclins eventually proved to be the activating subunits of a protein kinase that can be thought of as the master regulator of the cell cycle and today we understand this regulation in very considerable depth and detail, although many deep mysteries remain. I'll talk about how we know what we know and what we'd like to know and how understanding the control of the cell cycle relates to the all-important subject of understanding and treating cancer.

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