Avram Hershko (2007) - The ubiquitin system and its roles in the control of cell division

The selective degradation of many short–lived proteins in eukaryotic cells is carried out by the ubiquitin-mediated proteolytic system. In this pathway, proteins are targeted for degradation by covalent ligation to ubiquitin, a highly conserved small protein

Thank you very much. I am very glad to be here because I always enjoy very much interacting with students and young scientists, so I hope we’ll have a lot of interaction in this conference. I would like to start with a little historical introduction on how the ubiquitin system was discovered because I think that it is instructive for the young people to see how or to learn how things were discovered. And then I’ll go on to my more recent work on the roles of the system in the control of the cell division. So I am working now or interested now for many years, more than 35 years, in the effect of how proteins in cells are degraded. And that is a problem that interested very few people at that time when I started, when I was about your age, a young postdoctorate fellow. And the first slide summarises what was known about the properties of the system of intercellular protein degradation when I started to work on it, at around 1970. It was known that abnormal proteins, proteins that are damaged by oxidated damage or by certain mutation are rapidly eliminated from cells by intercellular degradation. And the take-home message that I would like you, the young students, to learn from this story, is that when you choose a research subject, try to choose a subject that you believe it’s important but not yet interesting to the others. Because if it’s interesting to the mainstream, then you can be sure that the big laboratories will get there before you. So try to do something that is not interesting to others, but you have to believe that it’s important. And the second lesson that I would like to tell you, that biochemistry, good old-fashioned biochemistry is still very much needed. Now we know the human genome and we know the sequence of all our genes but we don’t know, we know the function of only about 1/3 of our genes. And if we have genes which are only sequences of unknown function and unknown relationship to any other known enzyme, the only way to learn how do they work is to do biochemistry, molecular genetics is very important of course for studying function. But without biochemistry we could never have found out such unusual mechanisms such as targeting one protein for degradation by being linked to other proteins. So thank you very much for your attention. The important aspects of kinetic engineering are actually reflected man-made contributions to biological evolution. Risks of doing so have been widely discussed and we realised rather rapidly already in the early 1970s that a deeper insight into the Darwinian Evolution, now at the molecular level, would be appropriate to properly evaluate risks of genetic engineering; as compared to other risks which are and have always been in nature, namely by events of natural biological evolution. I believed that in my genome there are only genes of importance for my own personal life, from fertilisation to my death, I then realised that in my genome and in bacterial genomes and any other genome, there are other genes which are not serving the purpose of that individual life but serving for biological evolution, namely those evolution genes. It is also clear to anybody who looks into that, that some gene products serve both purposes. For the individual life it’s the fulfilment of that life and for the evolution genes it’s expansion of life, that’s the source of biodiversity. We suffer loss of biodiversity, the hope is that long term, not next year or in 10 years, but in long term, loss of biodiversity will be reconstituted. Not the same biodiversity, another one, but nature actually is able to propagate and produce biodiversity, as long as living conditions exist on our planet. With these few remarks for those medical doctors among you I like to close here. Thank you for the attention. ROBERT HUBER. I am very pleased to be in Lindau, which is a very beautiful place of my home country Bavaria, to meet students and advertise my field of expertise, which is protein crystallography, and perhaps convince some of you to enter this field, too. I was very pleased to listen to Professor Blobel, the previous speaker, who made a splendid advertisement of protein crystallography. So I would like to continue with that. It is a relatively young field of research, the father of it was Max Perutz, working in Cambridge, England. But it has undergone a major transformation in the last 20 years, by the technical and methodical developments, which originate actually in different fields, in gene technology, recombinant proteins, high energy physics, computing and computer graphics. Of course, all of this has, I think, reference to drug design, if you look at this as ... proteins with drug targets, then - this is already several years old - then about 28% enzymes, of which many are proteases. So all of these structures that I showed, or many of them, give indication of new strategies for drug design. And I would like to add to the remarks that Sakmann made, when there is no other way, if you would like to pursue drug development but to make a business plan. And try to find on that basis somebody who gives money for it. Thank you for your attention. Now, what does it do? Like active thrombin without this, what we thought obligatory proteolytic step that I showed before. Thrombin which fundamentally changes the specificity, the activity of an enzyme, against its substrate. So it is the first time for me to attend such a meeting as this because I have attended many meetings in many countries, but it is about my specialised field of the science. And this is about, most of the purpose is to get some little pieces of information about what I am doing in chemistry. But in this meeting you not only get information about knowledge, but as well as philosophy and also some information other than just science, so we can get to know many people from all over the country, not only researchers but also many PhD students and so on. Well, this is my third year in my research area, and as a young investigator I was wondering about what other international young researchers are thinking about and what is my identity to communicate with the society as a scientific researcher. And I thought that this meeting would be very valuable for me to give me some answers from the valuable people, the laureates and also from the other students, the young people from other countries. So I decided to apply this meeting. I think, beside the communication opportunities with the Nobel laureates and the young researchers world wide, we can also feel the friendship of the local people and the beautiful sceneries here and that’s great. We have face to face interview and we are selected from 20,000 people and we can come here, only 25 here in Chinese group, yeah.

Vielen Dank. Ich freue mich sehr, hier zu sein, denn es macht mir immer großen Spaß, mich mit Studenten und jungen Wissenschaftlern auszutauschen, daher hoffe ich, es wird auf dieser Konferenz einen regen Austausch geben. Anfangen möchte ich mit einer kleinen historischen Einführung in die Entdeckung des Ubiquitin-Systems, denn ich glaube, für die Jüngeren unter uns ist es hilfreich zu sehen, oder zu erfahren, wie Entdeckungen gemacht werden. Danach gehe ich auf meine jüngere Arbeit über die Rollen des Systems bei der Steuerung der Zellteilung ein. Ich arbeite also jetzt oder bin seit über 35 Jahren daran interessiert, wie Proteine in Zellen abgebaut werden. Und für dieses Problem interessierten sich damals, als ich anfing Und die erste Folie zeigt, was über die Merkmale des Systems des intrazellulären Proteinabbaus bekannt war, als ich anfing daran zu arbeiten, etwa 1970. Bekannt war, dass anormale Proteine, Proteine also, die durch Oxidation oder bestimmte Mutationen beschädigt waren, durch intrazellulären Abbau rasch aus der Zelle eliminiert werden. Und das Fazit, das Sie als junge Studenten aus dieser Geschichte ziehen sollten, ist folgendes: Wenn Sie sich ein Forschungsgebiet aussuchen, suchen Sie sich ein Gebiet, das Sie für wichtig halten, für das sich aber noch niemand sonst interessiert. Denn wenn es von allgemeinem Interesse ist, können Sie sicher sein, dass die großen Labors vor Ihnen am Ziel sein werden. Also versuchen Sie, an etwas zu arbeiten, das für andere nicht interessant ist, von dem Sie aber glauben, dass es wichtig ist. Und zweitens möchte ich Ihnen deutlich machen, dass Biochemie, die gute altmodische Biochemie, immer noch sehr gebraucht wird. Wir kennen jetzt das menschliche Genom, wir kennen die Sequenz all unserer Gene, aber wir kennen nicht, wir kennen nur die Funktion eines Drittels unserer Gene. Und wenn es Gene gibt, die lediglich Sequenzen unbekannter Funktion sind und deren Beziehungen zu anderen bekannten Enzymen wir nicht kennen, hilft uns nur die Biochemie dabei, herauszufinden, wie sie funktionieren, die molekulare Genetik ist äußerst wichtig für die Erforschung der Funktion. Ohne die Biochemie hätten wir nie solch ungewöhnliche Mechanismen entdeckt, wie die Markierung eines zum Abbau bestimmten Proteins durch Bindung an andere Proteine. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Ich freue mich, hier bei Ihnen zu sein. Die wichtigen Aspekte der Gentechnologie sind in der Tat reflektierte, vom Menschen gemachte Beiträge zur biologischen Evolution. Die damit verbundenen Risiken werden weithin diskutiert und wir erkannten bereits sehr früh, Anfang der 1970er-Jahre, dass eine tiefere Einsicht in die Darwin'sche Evolution, jetzt aber auf molekularer Ebene, angebracht wäre, um die Risiken der Gentechnologie im Vergleich zu anderen Risiken, die es in der Natur gibt und schon immer gab, nämlich durch Ereignisse natürlicher biologischer Evolution, besser einschätzen zu können. Ich glaubte, dass es in meinem Genom nur Gene gibt, die für mein eigenes persönliches Leben, von der Befruchtung bis zum Tod, wichtig sind, dann jedoch erkannte ich, dass es in meinem Genom und in den Genomen von Bakterien und in jedem anderen Genom Gene gibt, die nicht dem Zweck dieses individuellen Lebens sondern der biologischen Evolution dienen, nämlich die Evolutionsgene. Auch wird jedem, der sich näher damit beschäftigt, deutlich, dass manche Genprodukte beiden Zwecken dienen. Für das individuelle Leben ist es die Erfüllung dieses Lebens und für die Evolutionsgene ist es die Erweiterung des Lebens, das ist die Quelle der Artenvielfalt. Die Artenvielfalt nimmt ab, daher hoffen wir, dass langfristig gesehen, nicht nächstes Jahr und nicht in 10 Jahren, aber langfristig, der Verlust der Artenvielfalt wieder wettgemacht wird. Es wird dann nicht dieselben Arten geben, aber andere, denn die Natur ist tatsächlich in der Lage, Artenvielfalt zu fördern und zu erzeugen, so lange auf diesem Planeten Leben möglich ist. Mit diesen paar Anmerkungen für die Mediziner unter Ihnen möchte ich hier schließen. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Ich freue mich sehr, hier in Lindau zu sein, diesem wunderschönen Fleckchen in meinem Heimatland Bayern, um Studenten zu treffen und für mein Fachgebiet, die Proteinkristallographie, zu werben, und vielleicht einige von Ihnen zu überzeugen, sich ebenfalls diesem Bereich zu widmen. Mit Freuden habe ich meinem Vorredner, Professor Blobel, zugehört, der hervorragende Werbung für die Proteinkristallographie betrieben hat. Da möchte ich weitermachen. Es handelt sich um ein relativ junges Forschungsgebiet, dessen Vater Max Perutz war, der in Cambridge, England, arbeitete. In den letzten 20 Jahren gab es jedoch wesentliche Veränderungen durch die Entwicklung von Techniken und Methoden, die tatsächlich aus verschiedenen Bereichen stammen, in der Gentechnologie, rekombinante Proteine, Hochenergiephysik, Computerwissenschaften und Computergraphik. Natürlich hat all dies, so glaube ich, einen Bezug zur Arzneimittelentwicklung, wenn Sie diese betrachten als... Proteine mit Wirkstoff-Targets, dann - dies ist bereits einige Jahre alt - dann etwa 28 Prozent der Enzyme, von denen viele Proteasen sind. All diese Strukturen, die ich gezeigt habe, oder viele von ihnen, legen neue Strategien in der Arneimittelentwicklung nahe. Und ich möchte den Anmerkungen von Sakmann gerne hinzufügen, wenn es keinen anderen Weg gibt, wenn Sie gerne Arzneimittelentwicklung betreiben möchten, als einen Businessplan aufzustellen. Und auf dieser Basis zu versuchen, jemanden zu finden, der dafür Geld zur Verfügung stellt. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Was also macht es? Wie aktives Thrombin, jedoch ohne diesen zuvor gezeigten proteolytischen Schritt, den wir für notwendig hielten. Thrombin, das die Spezifität, die Aktivität eines Enzyms seinem Substrat gegenüber, grundlegend ändert. Ich besuche zum ersten Mal so eine Veranstaltung wie diese. Ich habe schon viele Veranstaltungen in vielen Ländern besucht, aber hier geht es um mein wissenschaftliches Fachgebiet. Hier geht es darum, vor allem geht es darum, viele kleine Bruchstücke an Informationen über das zu sammeln, womit ich mich in der Chemie beschäftige. Auf dieser Veranstaltung erhalten Sie aber nicht nur Informationen über wissenschaftliche Erkenntnisse, sondern auch über Philosophie und Informationen, die nichts mit Wissenschaft zu tun haben, wir lernen viele Menschen aus dem ganzen Land kennen, nicht nur Forscher, sondern auch viele Doktoranden usw. Also, dies ist mein drittes Jahr in meinem Forschungsgebiet und als junger Forscher habe ich mich gefragt, was andere internationale junge Forscher denken und was meine Identität ist, um mit der Gemeinschaft als wissenschaftlicher Forscher zu kommunizieren. Und ich habe mir gedacht, diese Veranstaltung wäre sehr hilfreich für mich, um Antworten zu erhalten, von den geschätzten Menschen, den Preisträgern und auch von den anderen Studenten, den jungen Menschen aus anderen Ländern. Daher habe ich mich für diese Veranstaltung beworben. Ich glaube, neben der Gelegenheit zum Austausch mit den Nobelpreisträgern und den jungen Forschern weltweit, erfahren wir auch die Freundschaft der Menschen vor Ort und die wunderschöne Landschaft hier und das ist großartig. Es gibt persönliche Gespräche und wir wurden aus 20.000 Menschen ausgesucht und nur 25 konnten mit der chinesischen Gruppe hierher kommen, genau.

Avram Hershko (2007)

The ubiquitin system and its roles in the control of cell division

Avram Hershko (2007)

The ubiquitin system and its roles in the control of cell division

Abstract

The selective degradation of many short–lived proteins in eukaryotic cells is carried out by the ubiquitin-mediated proteolytic system. In this pathway, proteins are targeted for degradation by covalent ligation to ubiquitin, a highly conserved small protein. The ligation of ubiquitin to protein involves the successive action of three types of enzymes: the ubiquitin-activating enzyme E1, a ubiquitin-carrier protein E2 and a ubiquitin-protein ligase, E3. The selectivity and the regulation of the degradation of a specific protein are usually determined by the properties of its specific ubiquitin ligase (E3) enzyme. We have been studying two ubiquitin ligase complexes that have important roles in different aspects of cell cycle regulation.

One is the cyclosome, or Anaphase-Promoting Complex (APC/C), which acts on mitotic cyclins and some other regulators in exit from mitosis. The cyclosome is activated at the end of mitosis by phosphorylation, a process that allows its further activation by the ancillary protein Fizzy/Cdc20. A different complex, which belongs to the SCF (Skp1-Cullin-F-box protein) family of ubiquitin ligases, is involved in the degradation of p27, a mammalian G1 Cdk inhibitor, following mitogenic stimulation. Its action is triggered by Cdk2-dependent phosphorylation of p27, as well as by the increase in levels of a specific F-box protein, Skp2 and of the auxiliary protein Cks1, that take place in the G1 to S-phase transition.

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