Aaron Ciechanover (2009) - Why Our Proteins Have to Die so We Shall Live

Between the sixties and eighties, most life scientists focused their attention on studies of nucleic acids and the translation of the coded information. Protein degradation was a neglected area, considered to be a non-specific, dead-end process

Thank you Helmut, good morning everybody. Indeed I use the academic freedom to change the title of my talk and to go to my old passion which is medicine. I actually never got any formal training in chemistry, ever, neither did I get any formal training in biology. I’m a simple physician, a surgeon as a matter of fact. But then fell in love with science and what I’ll try to look with you today is to look at medicine but in different eyes. We are going to look at medicine from the eyes of how drugs were developed. How they are developed today and how we are going to use the power of science and mostly interdisciplinary science in order to develop drugs in the future. And then towards the end if time allows we shall go into some of the problems that we are facing with the new technologies and platforms. So we are into drug discovery and biomedical research in the 21st century. And I divided it into kind of 3 revolutions. And the first revolution was the revolution of the ‘30’s to the ‘60’s where all clinical observation at times dated back to old times, was followed later on, much later on by isolation of active ingredient and only last understanding the mechanism of action. So it was kind of a serendipitous era. And I want to bring you a few examples to this serendipitous era. Aspirin, Aspirin is a wonderful drug, it’s probably the drug that is being consumed and used to these days in tonnes, more than any other drug that has been ever produced. And the story of Aspirin is extremely, extremely interesting. We still don’t understand in full the effects of the drugs, the diseases that the drug effects and the history goes back to Hippocrates. And Hippocrates, the father of medicine, found that the barks and leaves of the willow tree have an effect on aches, on pains and also can reduce pain. It took many, many centuries for people to understand what's going on in these leaves and roots and barks of the willow tree. Until Johann Buchner a German scientist from Munich University in the 19th century isolated a material from these barks which is called salicin and showed that this may be the active drug, except that salicin was not soluble, it was extremely bitter and people couldn’t use it. It took another 8 years to the end of the 19th century, almost to the end of the 19th century where a French scientist by the name of Charles Frédéric Gerhardt took the salicin and neutralised it by acetylating it and made it a soluble drug that could be tolerated after being taken by people but then he dropped it completely. He didn’t do anything with it. And then it took this Jewish scientist that worked at the Bayer Company, Felix Hoffmann, to have his father, being sick with arthritis, with inflammation of the joints to remember the old experiments of Charles Frédéric Gerhardt in order to make a family experiment, maybe one of the first true clinical experiments. So he took the salicin, acetylated it again, actually he reproduced the experiment of Gerhardt and gave it to his father and his father was cured, the arthritis dissolved and disappeared. Felix Hoffmann went back to Bayer and convinced them to produce the drug and the drug made Bayer what it is, it’s a multi billion dollar selling drug that I’m not going, most of you are young here but I’m sure that among the little bit older among you here, many use aspirin and I can tell you that I use aspirin for many years now as a preventive drug and we still don’t know what's going on. What's interesting about the drug is that it was introduced by Bayer in the late 19th century and it was only in the ‘70’s that John Vane, who won the Nobel Prize in medicine in ’81, discovered the mechanism of action of the drug, showing that it’s an inhibitor of synthesis of prostaglandins. So aspirin is basically an anti-inflammatory drug and you can see here it’s an awfully simple molecule chemical, it’s acetylsalicylic acid, that's what it is, everybody can make it in tones in the basement. And it’s an excellent drug to relieve fever, people are using it to reduce fever and people are using it as an anti-inflammatory drug. You see here the patient with rheumatoid arthritis. In the last 2 decades or 3 decades it was introduced as a wonderful drug to combat heart attacks because it prevents aggregation of platelets and coagulation of blood in the coronary arteries that supply blood to the heart. So it’s really an excellent drug for patients after myocardial infarction. People claim that it can prevent coagulation even to patients that haven’t suffered yet a myocardial infarction. And because it’s anti-inflammatory, it’s only recently that people discovered the anti-cancerous effect of aspirin. Because it’s now known that chronic inflammation leads to cancer, you can go through chronic inflammation of the bowel to chronic inflammatory disease of the bowel to crone disease, all those chronic inflammatory states are ending up in many cases with malignant transformation. So it’s anti-inflammatory, anti-pain, anti-cardiac, anti-cancer - it’s a magic drug. People are using it all over the world as a preventive drug, it has side effects, it leads in some cases to bleeding from the gastro intestinal tract. But if we track back the history of aspirin it’s a wonderful story of complete serendipity. It’s a story of centuries old piece of knowledge that goes back, dates back to Hippocrates, that Felix Hoffmann with his sick father pulled out of the basement and made it probably one of the drugs of the century, complete serendipity. No planning, no designing, not knowing the proteome, not knowing the genome, not knowing anything, complete serendipity. So we are still in the era of serendipity. Let’s go to another one, to penicillin. And penicillin was the first antibiotic, it’s really changed the life of people in the 20th century. At the beginning of the 20th century people were living for 40, 50 years, they suffered every single small infection, woman delivered in the delivery room or at home, soldiers in the battle field, any scratch led to death, people suffered infections and died. And it was again a serendipitous discovery by Sir Alexander Fleming who was a bacteriologist and here you can see he grew this bacteria and he left on the desk by mistake, completely by mistake a Petri dish open to the air and one spore of fungus, penicillin fell on this spot and he came after a few days and he saw the penicillin grows. But then he saw a halo, so bacteria couldn’t grow around this halo and he concluded that the penicillin, the fungus secreted some anti-bacterial material. He isolated the material and it turned to be the first antibiotic. It turned out to be penicillin. And after penicillin, penicillin brought with it knowledge that fungi do generate anti-bacterial materials and it led to an enormous search for anti-bacterial materials and it truly switched the way that we are living, it had huge influence on human health. It is one of the major factors that led at the end of the 20th century to doubling of the life span of people in western civilisations. It opened up surgery, people were now not afraid anymore to take patients to the operating theatre, to open them, to protect them with antibiotics. Once they were infected there were many antibiotics to fight those infections and I think that antibiotics is one of the greatest discoveries of this century. Though now because of genomic resistance and changes in the bacterial world around us, we are facing again reinvasion of pathogenic bacteria into our lives. But no doubt this is one of the greatest discoveries. Again, complete serendipity. Nothing was planned, there was no knowledge at all that fungi can secrete antibiotics and all of a sudden it came into our lives. And the same is true for many other. Now we are entering the second revolution and the second revolution is a more planned revolution. I would say it’s a brute force, high throughput screening of large library of chemical compounds. What people are doing today, they have a purpose, they want to look for an anti-cancer drug, they don’t know anything, which target they are going to hit, they take dish with cancerous cells, cultured cells and they are screening hundreds and hundreds of thousands of compounds. It’s kind of a fishing in a swamp, it’s a fishing expedition that there is no real idea behind it, what we are going to hit but the idea is that one of hundreds of thousands of these compounds will prevent the cancerous cells from dividing and this hit or several hits that are coming from what we call chemical libraries will be taken further to animal experiments. If they are successful in animal experiments they will be taken to phase 1 human experiments to find out that they are not toxic and from there to sick patient to phase 2, to phase 3 and then at the end we shall make a drug. So this is the way that we are working now. I must admit that the era of serendipity hasn’t left us. If you will look into one of the wonderful discoveries that also won the Nobel Prize in medicine a few years ago to Barry Marshall and to Warren about the discovery of the cause of peptic ulcer which is a bacteria. Peptic ulcer, it’s a wound in the stomach that is caused by the acidity, was a disease that affected millions and millions of people all over the world. And people didn’t know the reason for it. people thought that it has to do with the state of mind and psychologists called it type A personality, people that are tense and hard working and secrete lots of adrenalin and steroids are more prone and sensitive to the disease while calm down people that are more relaxed, are less and there were numerous drugs that were designed and planned against a peptic ulcer, like all kinds of milk to neutralise it. And then surgeons were extremely busy, me myself, I remember myself as a surgeon, were extremely busy in the operating theatre cutting stomachs, cutting the nerves that go to the stomach, that lead to the secretion of the acid. And all of a sudden in modern times Warren, an Australian pathologist from Perth looked at sections in the microscope and found a spiral in the lesion, in the peptic ulcer and he suspected that the spiral is a bacteria, helicobacter pylori. And then a physician that came to work with him, Barry Marshall was unable to, did some animal experiments but the clinical and scientific community was dumb and deaf, they didn’t want to listen about it. This is such a big disease that it cannot be caused by a simple bacteria, that can be eradicated by a simple erythromycin dosage for 5 days. So Barry Marshall had no choice but to infect himself, he drank the bacteria, developed an ulcer, asked a colleague, gastroenterologist to put a camera into his stomach, to look and to see and to take pictures of the ulcer, the ulcer was there, he drank antibiotics for 5 days, put the camera again, the ulcer was gone. And one of the biggest epidemics in the 20th century, mostly of western civilisation was almost completely eradicated by simple antibiotics. So this is another story, a modern story of serendipity, just to tell you that the era of serendipity has not disappeared completely. But let’s go to the high throughput. And in the high throughput I’ll bring you just one example and it’s a wonderful example, this is a Japanese scientist by the name of Akira Endo who screened for anti-cholesterol synthesising drugs. Why did he do it, he didn’t care about heart patients and cholesterol, he cared about fungi and he realised that fungi are resistant to parasites. And he thought that the fungi secrete some anti-cholesterol synthesising drug so the parasite that infects the fungi cannot synthesise this cell wall. And he screened different fungi for different anti-cholesterol synthesising drug and he found the statins. Now what the statins are doing, the statin inhibit cholesterol synthesis at one point, they inhibit the key regulatory glutaryl enzyme of cholesterol synthesis which is called HMG or hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase. The fungi were forgotten, the parasite were forgotten and statin has become a $20 billion a year selling drug to reduce the level of cholesterol in patients that suffer high cholesterol level and suffer myocardial infraction or heart attack in the lay language. So much so that recently there was a huge clinical experiment by the name of JUPITER in which people tried statins on healthy patients but these healthy patients were prone to be already sensitive to develop in the future heart attack, they had some marker which is called CRP or C-reactive protein. And it turned out that it reduced the probability of suffering heart attack tremendously. So this immediately increased the number of the patients that are taking statin. A new experiment is going now, right now all over the world in which completely healthy patients are taking statin and the prediction is that it will reduce completely, it will reduce significantly the rate of heart attack in healthy patients that sometime in the future will develop heart attack. Just to show you and here is the coronary artery with the cholesterol that accumulates, that at the end occludes the lumen of the coronary space, doesn’t let blood flow into the heart and causes heart attack. And what the statins are doing, they are reducing the amount of cholesterol and do not let it accumulate and even regress already existing atheromatosis lesions. Statins are being consumed now by millions and millions of people all over the world and the prediction that the number will grow tremendously and here you can see the joke. let’s get everyone to pay us for those drugs." And then a third one says "I have the best idea, let’s call it a medicine." So the idea will be that statins at the end will be added to, as food additive, like vitamins to our diet. I mean that’s not going to happen probably but it’s just the prediction of what is going to happen with this drug. Now again, like aspirin we don’t know what's going in with statins, it looks that statins are preventing Alzheimer, they are preventing malignant transformation, there is a linkage between proteins that carry cholesterol up or before in prevalence of Alzheimer disease, I don’t want to go into this linkage but it looks that statins have a far long term and long distant effect that we thought originally just on heart diseases which are large enough in the western population. But it will go far beyond reducing the cholesterol level in the coronary arteries. So this drug which is a huge block buster nowadays, by the way the biosynthetic pathway also won the Nobel Prize to a wonderful scientist, to Mike Brown and Joe Goldstein in ’85. So you see that understanding of mechanisms at the end leads to development of drug and vice versa. So this is the story of statin and I call it the second revolution. Now let’s go to the third revolution. The third revolution is not going to be serendipitous at all and it’s going to be designed and planned. And it’s the era of planning, understanding the mechanism first followed by targeted drug design. We are going to understand exactly what's going on. I’ll give you few example of what I mean and then we’ll go to the problems. Well current medicine is awfully primitive, it’s one size fits all. What is one size fits all. A woman or a man walk to the clinic, the woman has, 2 women have a lump in their breast, the 2 men have been diagnosed with prostate cancer, doesn’t matter, and it looks the same, all x-rays, all imaging, MRI show that there are no metastasis in the bones for the men from the prostate or otherwise for the woman and everything looks the same in the men, the 2 pairs are being treated with the same treatment. Five years later, one woman is dead and one woman is completely disease-free. The same for the men, one man with the prostate cancer sent metastasis to the bone and died in agony, the other man is completely disease-free. How come? It means that the 2 women and the 2 men did not have the same disease. We illused ourselves because we used the very primitive tools to think that they have the same disease. What did we use, we used some imaging technology and we used the microscope, we asked the pathologist, tell us what is this cancer, is it grade 1, grade 4, how does it look but this is far away from what's really going in the cancerous cell. It’s far away from understanding the mechanism, the signal transduction pathways. We didn’t approach it all, we didn’t scratch even the surface of the diseases in doing the diagnoses. We treated them the same. But actually one of them was treated correctly and the other one was treated erroneously, wrongly because we didn’t treat the disease. What is the problem, the problem is again that we are one size fits all, we have one treatment or one first line of defence and then a second line of defence for what we think is the same disease but it’s not the same disease. So here you have a group of patients with a certain disease, some of them will respond, those will respond but those will not respond. And the problem will be to sort out the responders from the non responders. And we are doing it molecularly. Here are 2 women, 1 woman has an oestrogen receptor in the breast tumour, you can see here, it’s immunohistochemically stained and one woman doesn’t have it. It will be a waste to treat this woman with Tamoxifen that is an anti-oestrogen receptor drug because she will not respond. But it will be very wise to treat this woman with an anti-oestrogen receptor drug because she will respond, this is called molecular diagnoses. We are not just looking at the tumour, we are not just looking whether the tumour has sent metastasis. But we are asking what is the difference between the 2 tumours molecularly. And fit the treatment individually to one woman but not to the other. The problem is, what we are going to do with this woman, this is the problem, what we are going to do with this woman? And the story can go on and on and what is now being developed gradually is personalised medicine. But we are seeing only the tip of the ice berg and the same is for Herceptin, it’s another antibody, I will not go and bring you numerous examples, where we are designing drugs to causing proteins, to causing agents of tumours. So Herceptin is an antibody, just one example, it’s an antibody that is targeted against HER2 which is an EGF receptor. And the EGF receptor in this case is mutated and it signals to the cell all the time and the cells divide in an uncontrolled manner. We are taking the antibody, the antibody neutralises the receptor and leads it to internalisation into the cell and to its destruction. Now some woman will have the mutated receptor and some woman will not have the mutated receptor. Those that have the mutated receptor should be treated with Herceptin and those that don’t have the mutated receptor should not be treated with Herceptin. And again we have to take a biopsy, we have to stain the biopsy, we have to do some PCR in order to amplify the tumour, in order to diagnose the mutation and only then to decide on the treatment. So again these 2 women that apparently look the same, should be diagnosed at the deepest molecular level. Let’s leave this design and go further of what the future entails for us. The markers that we have discovered so far are very few. At the end we need to sequence the entire human genome of the diseased patient. You will tell me well the human genome was sequenced already, we know all about it. No you know nothing about it, it’s the human genome of one single person that walks on the face of earth that was sequenced. And it took more than 10 years and more than $10 billion to do it. The idea now is to sequence the human genome of each and every one of us if necessary and we’ll come to the problems in a minute. But how this is possible, it takes 10 years and $10 million, who can afford it. Well novel technologies can afford it. And we are driving now to a point and I apologise that you cannot see here, but it says here to drive down the cost of sequencing to $1,000 for genome. We are now already at $10,000 per genome, so the genome in each and every one of us can be sequenced by $10,000. Within 5 years it will be $1,000 and more than that it will take about 15 minutes. The computer technology, the informatics will enable to use now sequencing of each and every genome like an MRI, like a CAT scan, like a simple biochemical test that is going on in the lab. Now what this will give us, if we take the human genome of a disease patient or of the tumour itself and of a healthy tissue, we’ll be able to compare the 2 and to identify all the mutations in the disease tissue. Now this is not a drug yet, the road is extremely long but once we identify the targets like the oestrogen receptor, like the EGF receptor that I pointed out, there will be many more targets and this many more targets will be sequenced. The 3 dimensional structure will be determined and people will be able to design, to chemically design drugs by planning that will fit into the active site and inhibit it, like we are inhibiting today other targets in the body. So this will be the era of design, that will require a lot of interdisciplinary efforts between protein structural biologists, between synthetic chemists, between designers, between computer scientists, we are moving now into an era of design that one single person from one single discipline will not be able to do it anymore. Now so we are moving into interdisciplinarity, I hope to tell you about it a bit later, maybe in the afternoon but I just want to conclude with the problems that we are facing. Everything looks ideal, the road map looks like it’s taking us to the solution and indeed it does take us to the solution. But there are many roadblocks, one roadblock is that many diseases, metabolic, psychiatric or multigenic, we are not, you know we are going to identify several genes and they are going to interplay between one another, how we are going to sort them out. And which role each plays and in the hierarchy who is first, that will be worth to inhibit and who is the second and the third that inhibiting them will be less worthy. Malignancies are characterised by genomic instability. We attack the malignancy from the door, it will come from the window, we attack it from the window it will come from the ceiling. We attack it from the ceiling it will penetrate from the floor. You know targets are changing all the time, the cancerous cell is extremely clever and extremely wise and it escape, it evades all the time therapy. It doesn’t want to be treated, it has a target to attack, to divide and to evade treatment. So even if we describe and we identify new targets, it’s not certain that we’ll be able to really nail them down. Human experimentation is complicated, I don’t want, maybe in the afternoon to tell you about hormone replacement therapy for women after menopause or what the stents that enlarge the lumen of the coronary arteries, what revolution they brought and how the pendulum move from left to right with stenting the coronary arteries. But we need to do at the end human experimentation and they bring us very surprising result, far away from the result that we are getting in the lab. Like a faithful animal models, neuro-degeneration, metabolic diseases, malignancies. The huge research into malignancies didn’t yield the real revolution that we are expecting, so much because a mouse is not a human being at the end. The cost of developing new drugs, companies will not go to develop new drugs for the Third World, this is an extremely difficult problem because they are not going to make the money that they are expecting to make. But the last one is the one that I want to touch in my last 2 minutes. And that’s bioethical problem of availability of genetic information. Science is wonderful but there are human beings behind, there are societies behind, there are cultures behind, there are histories behind and languages and variability among people. And we should all not only respect but admire this variability of the society that we are living in. Now think about it, that in the future we are going to know what are the genes that will lead to psychiatric diseases, to depression, to schizophrenia, to heart diseases, to malignancies. And we shall be able to issue an ID card to an embryo before it even saw the light of the sun. Think about the risks and the huge dangerous potential in this information. Who is going to use this information, my government in recruiting me to the army when the government would like to have only the best soldiers? My employer that wants to have only the most intelligent fellow or woman working for him. But that’s ok, let’s say that we shall be able to protect the information in a deep buried 30 metres under the ground vault that have 1 metre thick stainless steel wall. What about ourselves, do we want to know the information or don’t we want to know the information. You will say well I don’t care, I don’t want to know the information, whatever happens to me happens to me. I will give you an example that you do want to know the information. Or if you don’t want to know the information you will be forced to know the information and I will give you just one example and I’ll finish with that. A woman got a breast cancer and it was discovered that she has a sensitive gene that causes breast cancer and it’s called BRCA1 which happens to be an element of the ubiquitin system that we discovered in the past. I don’t want to go into it. But bearing the mutated BRCA1 gene carries with it a risk of 80% of getting breast cancer and a high chance of getting ovarian cancer. So the woman says fine, I’ll take the tumour out and my ovaries out, will she tell her daughter that the daughter is at risk, the daughter is a 21-year-old college woman, beautiful lady. And the daughter will have a choice in her life, whether to make preventive mastectomy or not. But then it’s again in the family. But let’s say that the daughter is now dating a nice fellow and she is going to marry him, will she tell her fiancé that she, the one that he fell in love with, has a risk of 80% of getting breast cancer. What are the problems behind, the moral problems behind? And so on and so forth. And there are many, many examples. So you see that this woman, who all of a sudden while bathing felt that she has a lump in her left breast or right breast, all of a sudden faces a problem that goes much beyond her own tumours. It goes to her daughter and it goes to her grandchildren and it goes to the faith of the fiancé and the whole family is all of a sudden engaged in an unbelievable piece of information that they have to handle. And it goes on and on. All I wanted to tell you, it was my view of the revolution in medicine but we are in it, there is no choice, but also to throw a word of caution that this is not just science in the test tube, there are human beings behind it. Thank you very much.

Danke Helmut. Guten Morgen allerseits. Ich werde von der akademischen Freiheit, den Titel meines Vortrags zu ändern, Gebrauch machen und zu meiner alten Leidenschaft zurückkehren: der Medizin. Tatsächlich habe ich zu keiner Zeit eine formale Ausbildung in Chemie erhalten, ebenso wenig habe ich offiziell Biologie studiert. Ich bin ein einfacher Arzt, ein Chirurg, um genau zu sein. Doch dann habe ich mich in die Naturwissenschaften verliebt, und was ich mit Ihnen heute tun möchte, ist Folgendes: die Medizin mit anderen Augen zu betrachten. Wir betrachten die Medizin aus der Perspektive der Entwicklung von Medikamenten in der Vergangenheit, aus der Perspektive der heutigen Entwicklung, und [stellen uns die Frage,] wie wir die Macht der Wissenschaft nutzen werden, hauptsächlich der interdisziplinären Wissenschaft, um in Zukunft Medikamente zu entwickeln. Und gegen Ende - wenn es die Zeit erlaubt - werde ich einige der Probleme ansprechen, mit denen wir aufgrund der neuen Technologien und Gegebenheiten konfrontiert sein werden. Unser Thema ist also die Entdeckung von Medikamenten und die biochemische Forschung im 21. Jahrhundert. Ich habe das Thema in drei Revolutionen unterteilt. Die erste Revolution war die von den 1930er bis zu den 1960er Jahren, in der die klinischen Beobachtungen manchmal auf alte Zeiten zurückgingen. Daran schloss sich später - wesentlich später - die Isolierung der aktiven Bestandteile an, und erst zum Schluss gelang die Erklärung der Wirkungsmechanismen. Es war also in gewisser Weise eine von glücklichen Umständen bestimmte Ära. Ich möchte Ihnen einige Beispiele dieser Ära der Glücksfälle nennen: Aspirin, Aspirin ist ein wundervolles Medikament. Es ist wahrscheinlich dasjenige Medikament, das heutzutage tonnenweise konsumiert und verwendet wird, mehr als jedes andere Medikament, das jemals hergestellt worden ist. Und die Geschichte von Aspirin ist äußerst interessant. Wir verstehen noch immer nicht die volle Wirksamkeit der Medikamente, die Krankheiten, auf die ein Medikament wirkt, und diese Geschichte geht bis auf Hippokrates zurück. Und Hippokrates, der Vater der Medizin, fand heraus, dass die Rinde und die Blätter der Weide sich auf Schmerzen auswirken, dass sie Schmerzen lindern können. Es dauerte viele, viele Jahrhunderte, bis man verstand, was in diesen Blättern und Wurzeln und der Rinde der Weide vor sich geht. Bis Johann Buchner, ein Wissenschaftler an der Universität München im 19. Jahrhundert, aus diesen Rinden eine Substanz isolierte, die Salicin genannt wird, und bewies, dass dies das wirksame Medikament sein könnte - außer dass Salicin nicht löslich und äußerst bitter war und dass es nicht [als Medikament] verwendet werden konnte. Es dauerte weitere acht Jahre, bis zum Ende des 19. Jahrhunderts, fast genau bis zum Ende des Jahrhunderts, bis ein französischer Wissenschaftler mit dem Namen Charles Frédéric Gerhardt das Salicin nahm, es durch Acetylierung neutralisierte und zu einem löslichen Medikament machte, das von den Leuten, die es zu sich nahmen, toleriert werden konnte. Doch dann verfolgte er diese Spur nicht weiter. Er stellte keine weiteren Experimente damit an. Es bedurfte dann dieses jüdischen Wissenschaftlers, der in dem Unternehmen Bayer arbeitete, Felix Hoffmann, und dessen Vater an Arthritis litt, an einer Entzündung der Gelenke, und der sich an die alten Experimente von Charles Frédéric Gerhard erinnerte, um ein Familienexperiment zu machen, vielleicht das erste echte klinische Experiment. Er nahm also das Salicin und acetylierte es erneut. Eigentlich wiederholte er das Experiment von Gerhardt, gab die Substanz seinem Vater und sein Vater wurde geheilt: Die Arthritis ging zurück und verschwand. Felix Hoffman ging mit dieser Entdeckung zu Bayer und überzeugte sie davon, dieses Medikament herzustellen, und es machte Bayer zu dem, was es ist: ein milliardenschweres Pharma-Unternehmen. Ich werde nicht..... Die meisten von Ihnen hier sind jung, doch ich bin mir sicher, dass unter den etwas älteren Anwesenden viele Aspirin verwenden. Ich kann sagen, dass ich Aspirin jetzt schon seit vielen Jahren als präventives Medikament verwende, und wir wissen immer noch nicht, wie genau es wirkt. Interessant an dem Medikament ist, dass es im späten 19. Jahrhundert von Bayer eingeführt wurde, und es war erst in den 1970er Jahren, als John Vane, der 1981 den Nobelpreis für Medizin erhielt, den Wirkungsmechanismus des Medikaments entdeckte. Er konnte zeigen, dass es die Synthese der Prostaglandine hemmt. Aspirin ist also im Wesentlichen ein entzündungshemmendes Medikament, und wie Sie hier sehen, ist es ein äußerst einfaches Molekül. Es handelt sich dabei um Acetylsalicylsäure. Das ist seine chemische Struktur. Jeder kann es tonnenweise im eigenen Keller herstellen. Es ist ein hervorragendes Medikament zur Fiebersenkung. Es wird zur Fiebersenkung und zur Entzündungshemmung verwendet. Hier sehen Sie den Patienten mit Gelenksrheumatismus. In den letzten 20 oder 30 Jahren wurde das Medikament als wunderbares Gegenmittel bei Herzinfarkten eingeführt, da es die Verklumpung der Blutplättchen und die Koagulation des Blutes in den Herzkranzgefäßen, die das Herz mit Blut versorgen, verhindert. Es ist also wirklich ein hervorragendes Medikament für Patienten nach einem Herzinfarkt. Man behauptet, dass es die Koagulation sogar bei Patienten verhindern kann, die noch keinen Herzinfarkt erlitten haben. Und da es sich um ein entzündungshemmendes Medikament handelt, hat man erst in letzter Zeit entdeckt, dass Aspirin auch ein Anti-Krebs-Medikament ist, denn man weiß heute, dass eine chronische Entzündung zu Krebs führt. Man kann eine chronische Darmentzündung nehmen, eine chronische Entzündung des Darms, den Morbus Crohn. Alle diese chronischen Entzündungskrankheiten des Darms führen oft zu einer bösartigen Entwicklung. Die Wirkung von Aspirin ist also entzündungshemmend, schmerzlindernd, und es beugt einem Herzinfarkt und Krebs vor - es ist eine Wunderdroge. Es wird weltweit als präventives Medikament verwendet. Es hat Nebenwirkungen. In manchen Fällen führt es zu gastrointestinalen Blutungen. Wenn wir uns jedoch die Geschichte des Aspirins ansehen, ist es eine wunderbare Geschichte totaler Glücksfälle. Es ist eine Geschichte jahrhundertealten Wissens, das bis auf Hippokrates zurückgeht, das Felix Hoffman mit seinem kranken Vater aus dem Keller vorholte, und er machte daraus das Medikament des Jahrhunderts, ein völliger Glücksfall. Keine Planung, kein Design, keine Kenntnis des Proteoms, keine Kenntnis des Genoms, kein Wissen über irgendetwas: ein völliger Glücksfall. Wir sind also immer noch in der Ära der Glücksfälle. Schauen wir uns einen anderen an: das Penizillin. Penizillin war das erste Antibiotikum. Es hat das Leben der Menschen im 20. Jahrhundert wirklich verändert. Zu Beginn des Jahrhunderts betrug die Lebenserwartung der Menschen 40, 50 Jahre. Sie erkrankten an jeder kleinen Infektion, Frauen brachten ihre Kinder in einem Entbindungssaal oder zuhause zur Welt, bei Soldaten auf den Schlachtfeldern konnte ein beliebiger Kratzer tödliche Folgen haben. Die Menschen infizierten sich und starben. Und wieder kam es zu einer glücklichen Entdeckung - von Alexander Fleming, einem Bakteriologen. Hier sehen Sie, wie er seine Bakterien züchtete. Er ließ auf seinem Schreibtisch aus reinem Versehen eine Petrischale offen, und eine Spore des Pilzes, von Penizillin, fiel in diese Schale. Er kam einige Tage später wieder und sah, wie das Penizillin wuchs. Doch dann sah er einen Ring um das Penizillin. Bakterien konnten also in diesem Bereich nicht wachsen, und er zog daraus die Schlussfolgerung, dass das Penizillin, dass der Pilz eine anti-bakterielle Substanz absonderte. Er isolierte die Substanz und sie erwies sich als das erste Antibiotikum. Er hatte das Penizillin entdeckt. Und nach Penizillin, Penizillin lieferte das Wissen, dass Pilze antibakterielle Substanzen erzeugen, und dies führte zu einer intensiven Suche nach antibakteriellen Stoffen. Dies revolutionierte unsere Art zu leben, es hatte einen enormen Einfluss auf die menschliche Gesundheit. Es ist einer der Hauptfaktoren, die dazu geführt haben, dass sich die Lebenserwartung der Menschen der westlichen Zivilisationen am Ende des 20. Jahrhunderts Man fürchtete jetzt nicht mehr Menschen in den Operationssaal zu bringen, sie aufzuschneiden. Sie konnten mit Antibiotika geschützt werden. Sollten sie sich infiziert haben, gab es viele Antibiotika, mit denen man diese Infektionen bekämpfen konnte, und ich glaube, dass die Antibiotika eine der größten Entdeckungen dieses Jahrhunderts waren. Aufgrund der genomischen Resistenz und infolge von Veränderungen in der Welt der Bakterien in unserer Umwelt sind wir der Gefahr der erneuten Invasion krankheitserregender Bakterien in unser Leben ausgesetzt. Dies ist zweifelsohne eine der größten Entdeckungen. Auch hier lag ein glücklicher Umstand zugrunde. Nichts war geplant. Man wusste rein gar nichts darüber, dass Pilze Antibiotika absondern können, und plötzlich brach dies in unser Leben ein. Und dasselbe gilt für viele andere Entdeckungen. Nun treten wir in die zweite Phase der Revolution ein. Die zweite Revolution ist eine geplantere Revolution. Ich würde sagen, sie vollzieht sich mit roher Gewalt, durch Screeningverfahren mit hohem Durchsatz, wobei eine riesige Bibliothek chemischer Verbindungen überprüft wird. Bei dem, was die Leute heute tun, verfolgen sie einen [bestimmten] Zweck: Sie suchen nach einem Medikament gegen Krebs. Sie wissen nichts, sie wissen nicht, welche Zielscheibe sie treffen werden. Sie nehmen ein Gefäß mit einer aus Krebszellen bestehenden Zellkultur und testen viele Hunderttausende von Verbindungen. Es ist so, als ob man in einem Sumpf angelt. Es ist eine Angelexpedition, hinter der keine klare Idee über das mögliche Fangergebnis steht. Doch die Vorstellung ist, dass eine dieser vielen hunderttausend Verbindungen die Krebszellen an der Teilung hindern wird. Und dieser Treffer, oder mehrere dieser Treffer, die wir in den sogenannten chemischen Bibliotheken finden, werden dann in Tierversuchen weiteruntersucht. Wenn sie in Tierversuchen erfolgreich waren, werden sie in die erste Phase der Tests am Menschen übernommen, um sicherzustellen, dass sie nicht giftig sind, und danach in die zweite Phase der Tests an Patienten, dann in die dritte Phase, und zum Schluss stellen wir das Medikament her. Dies entspricht unserer gegenwärtigen Vorgehensweise. Ich muss gestehen, dass uns die Ära der Glücksfälle noch nicht verlassen hat. für die Barry Marshall und Warren vor ein paar Jahren den Nobelpreis für Medizin erhalten haben: Sie fanden die Ursache der Magengeschwüre, wobei es sich um ein Bakterium handelt. Magengeschwüre sind Verletzungen der Magenwand, die durch Säure verursacht werden. Hierbei handelte es sich um eine Krankheit, an der weltweit Abermillionen Menschen litten. Die Ursache der Krankheit war unbekannt. Man glaubte, dass es mit dem seelischen Zustand der Menschen zu tun habe, und Psychologen sprachen von einer Persönlichkeit vom Typ A. Hiermit waren Menschen gemeint, die angespannt und arbeitsam waren und jede Menge Adrenalin und Steroide produzierten. Sie sollten empfindlicher und anfälliger für die Krankheit sein als entspannte Menschen, die ruhiger sind. Und es wurden zahlreiche Medikamente gegen Magengeschwüre entwickelt und geplant, wie zum Beispiel verschiedenste Arten von Milch, die die Säure neutralisieren sollten. Chirurgen waren damals äußerst intensiv damit beschäftigt. Ich selbst erinnere mich daran, dass ich als Chirurg sehr viel im Operationssaal stand und Mägen aufschnitt und die Nerven durchtrennte, die zum Magen und zur Sekretion der Säure führen. Und plötzlich hat sich in neuerer Zeit Warren, ein australischer Pathologe aus Perth, Schnitte der Magenwand unter dem Mikroskop angeschaut, und er fand eine Spirale in der Wunde, in dem Magengeschwür, und er vermutete, dass es sich dabei um ein Bakterium handelt, um helicobacter pylori. Und dann arbeitete ein Arzt, Barry Marshall, mit ihm zusammen. Er führte einige Tierexperimente durch, doch die klinische und wissenschaftliche Welt war stumm und taub: Sie wollten nichts darüber hören. Dies war eine so weitverbreitete Krankheit, dass sie nicht durch ein einfaches Bakterium verursacht sein konnte, die durch eine über fünf Tage eingenommene einfache Erythromyzin-Dosis eliminiert werden konnte. Barry Marshall hatte also keine andere Wahl, als sich selbst zu infizieren. Er trank die Bakterien, entwickelte ein Magengeschwür, bat einen Kollegen, einen Gastroenterologen, eine Kamera in seinen Magen zu schieben und Bilder von dem Magengeschwür zu machen. Er hatte ein Magengeschwür, trank fünf Tage lang Antibiotika, ließ erneut ein Bild vom Inneren seines Magens machen, und das Magengeschwür war verschwunden. Eine der größten Epidemien des 20. Jahrhunderts, hauptsächlich der westlichen Zivilisation, war durch ein einfaches Antibiotikum fast vollständig eliminiert. Dies ist also eine weitere Geschichte; eine moderne Geschichte glücklicher Umstände, um Ihnen zu beweisen, dass die Ära der Glücksfälle noch nicht völlig zu Ende gegangen ist. Wenden wir uns jedoch dem hohen Durchsatz zu. In diesem Zusammenhang stelle ich Ihnen nur ein Beispiel vor, und es ist ein wunderbares Beispiel. Dies ist ein japanischer Wissenschaftler namens Akira Endo, der nach einem Medikament suchte, das die Synthese von Cholesterin verhindert. Warum tat er das? Er interessierte sich nicht für Herzpatienten und Cholesterin. Er war an Pilzen interessiert, und er erkannte, dass Pilze gegen Parasiten resistent sind. Und er nahm an, dass die Pilze ein Sekret absondern, das die Synthese von Cholesterin verhindert, damit die Parasiten, die die Pilze befallen, diese Zellwand nicht synthetisieren können. Er untersuchte also verschiedene Pilze auf unterschiedliche, die Synthese von Cholesterin verhindernde Substanzen und fand die Statine. Wie wirken die Statine? Statine verhindern die Cholesterinsynthese an einem [bestimmten] Punkt: Sie hemmen das wichtige Glutaryl-Steuerungsenzym der Cholesterinsynthese, das als HMG oder Hydroxy-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase bezeichnet wird. Die Pilze wurden vergessen, die Parasiten wurden vergessen, und Statin wurde zu einem Medikament mit einem Jahresumsatz von 20 Milliarden Dollar. Es reduziert den Cholesterinspiegel von Patienten mit einem hohen Cholesterinspiegel, der zu einem Infarkt des Herzmuskels führt bzw. einem Herzinfarkt, wie es in der Umgangssprache heißt. Der Cholesterinspiegel wird so deutlich gesenkt, dass neulich ein äußerst umfangreiches klinisches Experiment namens JUPITER durchgeführt wurde, in dem man gesunden Personen Statine verabreichte. Doch diese gesunden Patienten waren bereits dafür anfällig, eine Sensitivität zur Entwicklung eines künftigen Herzinfarkts auszubilden. Sie wiesen einen Marker auf, der als CRP oder C-reaktives Protein bezeichnet wird. Und es zeigte sich, dass er die Wahrscheinlichkeit einen Herzinfarkt zu erleiden drastisch verringerte. Dies führte also sofort dazu, dass die Zahl der Patienten, die Statin einnehmen, anstieg. Gegenwärtig läuft weltweit ein neues Experiment, in dem völlig gesunde Patienten Statin zu sich nehmen, und man sagt voraus, dass es die Häufigkeit von Herzinfarkten in gesunden Patienten, die zu irgendeinem künftigen Zeitpunkt einen Herzinfarkt bekommen werden, vollständig... beträchtlich verringern wird. Nur um Ihnen dies zu veranschaulichen: Hier ist das Herzkranzgefäß, in dem sich das Cholesterin ablagert, bis es schließlich das Lumen des Blutgefäßes verschließt, den Blutfluss zum Herzen verhindert und einen Herzinfarkt auslöst. Was die Statine bewirken, ist eine Verringerung der Cholesterinmenge und sie verhindern, dass es sich ansammelt. Sie können sogar zur Rückbildung eines bereits existierenden Atheroms führen. Statine werden heute von vielen Millionen Menschen auf der ganzen Welt eingenommen, und man sagt voraus, dass ihre Zahl noch enorm zunehmen wird. Hier sehen Sie ein Cartoon. Ein Dritter sagt daraufhin: "Ich habe die beste Idee: Nennen wir es ein Medikament". Die Idee wird sein, dass man Statine schließlich - wie Vitamine - unserer Nahrung hinzufügen wird. Ich meine, das wird wahrscheinlich nicht geschehen, aber es ist lediglich die Voraussage über das, was mit diesem Medikament geschehen wird. Wie im Falle von Aspirin wissen wir auch bei den Statinen nicht, wie sie wirken. Es sieht so aus, als ob Statine Alzheimer vorbeugen. Sie beugen einer malignen Transformation vor. Es gibt eine Verbindung zwischen Proteinen, die Cholesterin transportieren, und dem Beginn von Alzheimer. Ich möchte hierauf nicht näher eingehen, doch es scheint so, als ob Statine eine wesentlich längerfristige und weiterreichende Wirkung haben, als man ursprünglich annahm, als man meinte, sie beugten lediglich Herzkrankheiten vor, die in der Bevölkerung der westlichen Länder häufig genug vorkommen. Doch Statine bewirken wesentlich mehr, als eine Verringerung der Cholesterinablagerungen in den Herzarterien. Heutzutage ist dieses Medikament ein enormer Blockbuster, und - nebenbei bemerkt - bescherte die Aufklärung der einzelnen Schritte seiner Biosynthese 1985 zwei wunderbaren Wissenschaftlern den Nobelpreis: Mike Brown und Joe Goldstein. Sie sehen also, dass das Verständnis von Mechanismen schließlich zur Entwicklung von Medikamenten führt und umgekehrt. Dies ist die Geschichte der Statine, und ich nenne es die zweite Revolution. Gehen wir nun zur dritten Revolution. Die dritte Revolution wird sich keineswegs aus Glücksfällen zusammensetzen. Sie wird gestaltet und geplant sein. Es ist die Ära der Planung, des Verständnisses der Mechanismen, an das sich erstmals eine zielgerichtete Entwicklung von Medikamenten anschließen wird. Wir werden genau verstehen, wie ein Medikament wirkt. Ich gebe Ihnen einige Beispiele für das, was ich meine, und dann wenden wir uns den Problemen zu. Nun, die heutige Medizin ist ungeheuer primitiv. Sie handelt nach dem Motto: Eine Größe passt allen. Was soll das heißen? Zwei Frauen oder zwei Männer gehen in eine Klinik. Die zwei Frauen haben einen Knoten in der Brust, die beiden Männer erhalten die Diagnose Prostatakrebs. Das macht keinen Unterschied. Und es sieht gleich aus: Alle Röntgenaufnahmen, alle sonstigen bildgebenden Verfahren, MRI, zeigen, dass der Krebs in der Prostata zu keinen Metastasen in den Knochen geführt hat, und für die Frauen gilt dasselbe. Alles sieht bei den Männern gleich aus. Die beiden Paare erhalten dieselbe Therapie. Fünf Jahre später ist eine der Frauen gestorben und die andere Frau ist ohne Befund. Dasselbe bei den Männern: Bei einem Mann führte der Prostatakrebs zu Metastasen in den Knochen, und er starb unter großen Schmerzen, der andere Mann hat den Krebs überwunden. Wie kam es dazu? Es bedeutet, dass die beiden Frauen und die beiden Männer nicht dieselbe Krankheit hatten. Wir gaben uns der Illusion hin, dies sei der Fall, denn wir verwendeten dieselben primitiven Methoden und gelangten zu der Meinung, dass sie dieselbe Krankheit haben. Was haben wir verwendet? Wir verwendeten einige bildgebende Geräte und das Mikroskop. Wir fragten den Pathologen: "Sage uns, um was für einen Krebs es sich hier handelt. Ist es Stufe 1, Stufe 4? Wie sieht er aus?" Doch dies ist von dem, was sich in der Krebszelle tatsächlich abspielt, weit entfernt. Es ist von einem Verständnis des Mechanismus, des Signalübertragungsweges weit entfernt. Wir sind dem in keiner Weise näher gekommen. Indem wir die Diagnose stellten, haben wir noch nicht einmal die Oberfläche der Krankheit angekratzt. Wie haben sie gleich behandelt. Tatsächlich wurde einer jedoch richtig und der andere falsch behandelt - falsch, weil wir die Krankheit nicht behandelt haben. Worin besteht das Problem? Es besteht darin, dass wir wieder nach dem Motto vorgingen: Eine Größe passt allen. Wir haben eine Behandlung oder eine erste Verteidigungslinie und dann eine zweite Verteidigungslinie für das, was wir für dieselbe Krankheit halten, aber es ist nicht dieselbe Krankheit. Hier haben Sie also eine Patientengruppe mit einer bestimmten Krankheit. Einige Patienten werden auf die Therapie positiv reagieren. Diese werden positiv darauf reagieren, diese nicht. Und das Problem wird darin bestehen, diese beiden verschiedenen Patientengruppen auseinander zu sortieren. Und wir tun dies mithilfe molekularer Methoden. Hier sind zwei Frauen: Eine Frau hat einen Östrogenrezeptor in der Brust, einen Tumor, Sie können das hier sehen, er ist immunhistologisch eingefärbt, und eine Frau hat keinen. Es ist eine Verschwendung, diese Frau mit Tamoxifen - einem Anti-Östrogen-Medikament zu behandeln -, weil sie darauf nicht positiv reagieren wird. Doch es wird sehr vernünftig sein, diese Frau mit einem Anti-Östrogen-Medikament zu behandeln, weil sie positiv darauf reagieren wird. Man bezeichnet dies als molekulare Diagnose. Wir sehen nicht nur auf den Tumor. Wir untersuchen nicht nur, ob der Tumor Metastasen gestreut hat, sondern wir fragen, welches der molekulare Unterschied zwischen den beiden Tumoren ist, und wir passen die Behandlung individuell an die eine Frau, jedoch nicht an die andere an. Die Frage lautet: Was machen wir mit dieser Frau? Das ist das Problem: Was machen wir mit dieser Frau? Und die Geschichte kann weiter und immer weiter gehen. Was heute nach und nach entwickelt wird, sind auf einzelne Patienten zugeschnittene Medikamente. Doch wir sehen nur die Spitze des Eisbergs, und dasselbe gilt für Herceptin. Das ist ein weiterer Antikörper. Ich werde Ihnen nun nicht zahllose Beispiele liefern, die zeigen, wie wir Medikamente entwickeln, um Proteine herzustellen, um Wirkstoffe für Tumoren herzustellen. Herceptin ist also ein Antikörper, lediglich ein Beispiel. Es ist ein Antikörper, der gegen HER2 eingesetzt wird, bei dem es sich um einen EGF-Rezeptor handelt. Und der EGF-Rezeptor ist in diesem Fall mutiert. Er sendet der Zelle ständig Signale, und sie teilt sich auf unkontrollierte Weise. Wir nehmen den Antikörper, der Antikörper neutralisiert den Rezeptor und führt ihn zur Internalisierung in die Zelle und hat ihre Zerstörung zur Folge. Nun, bei einigen Frauen wird der Rezeptor in seiner mutierten Form vorliegen, bei anderen hingegen nicht. Die Frauen, deren Rezeptor mutiert ist, sollten mit Herceptin behandelt werden, und diejenigen, deren Rezeptor nicht mutiert ist, sollten nicht damit behandelt werden. Und auch in diesem Fall müssen wir eine Biopsie vornehmen, wir müssen die entnommene Probe einfärben, wir müssen eine Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction, PCR) durchführen, um den Tumor zu vergrößern, um die Mutation diagnostizieren zu können, und erst dann wird über die Therapie entschieden. Diese beiden Frauen, deren Krankheitsbild scheinbar so ähnlich ist, sollten auf der untersten molekularen Ebene diagnostiziert werden. Verlassen wir das Thema der Medikamentenentwicklung und gehen wir weiter zu der Frage, was uns die Zukunft bringen wird. Wir haben bislang erst wenige Marker entdeckt. Letztlich müssen wir die Sequenz des gesamten Genoms des erkrankten Patienten analysieren. Sie werden mir sagen: "Die Sequenz des menschlichen Genoms wurde bereits analysiert. Wir wissen bereits alles darüber." Nein, wir wissen nichts darüber. Das Genom eines einzelnen Menschen, der auf der Erde herumläuft, wurde sequenziert. Das dauerte mehr als zehn Jahre und kostete mehr als 10 Millionen Dollar. Die neue Idee ist jetzt, die Gensequenz eines jeden von uns zu analysieren, wenn dies erforderlich ist. Wir werden auf dieses Problem in einer Minute zurückkommen. Doch wie soll das möglich sein? Es dauert zehn Jahre und kostet 10 Millionen. Wer kann sich das leisten? Nun, neue Technologien machen es erschwinglich. Wir kommen damit zu einem Punkt, und ich entschuldige mich dafür, dass Sie das hier nicht sehen können. Hier steht, dass wir die Kosten der Sequenzanalyse bis auf 1000 Dollar pro Genom reduzieren sollten. Wir liegen bereits jetzt bei Kosten von 10.000 Dollar pro Genom. Die Sequenz des Genoms eines jeden von uns kann also für 10.000 Dollar analysiert werden. Innerhalb von fünf Jahren wird es nur noch 1000 Dollar kosten, und außerdem wird es nur noch 15 Minuten dauern. Die Computertechnologie, die Informatik, wird es möglich machen das Genom eines jeden von uns genauso zu analysieren, wie wir ein MRI, einen CAT-Scan oder einen einfachen biochemischen Test durchführen, wie es in Laboren routinemäßig geschieht. Was dies uns ermöglichen wird, ist Folgendes: Wenn wir das Genom eines erkrankten Menschen nehmen oder das Genom des Tumors selbst und eines gesunden Gewebes, werden wir die beiden vergleichen und sämtliche Mutationen in diesem kranken Gewebe identifizieren können. Dies ist natürlich noch kein Medikament, der Weg dorthin ist extrem lang. Doch wenn wir einmal Targets, wie den Östrogenrezeptor, wie den EGF-Rezeptor, auf den ich hinwies, identifiziert haben, wird es mehr und mehr Targets geben, und die Sequenz dieser zusätzlichen Targets wird analysiert werden. Die dreidimensionale Struktur wird ermittelt werden, und man wird in der Lage sein, mit chemischen Methoden Medikamente zu entwickeln, indem man plant, was in das aktive Zentrum passt und es hemmt, wie wir heute andere Targets im Körper hemmen. Es wird also das Zeitalter der Entwicklung sein, in dem zahlreiche interdisziplinärer Bemühungen erforderlich sein werden: zwischen Biologen, die die Struktur von Proteinen untersuchen, Chemikern, die sich auf die Synthese von Verbindungen spezialisieren, Medikamentenentwicklern und Computerwissenschaftlern. Wir gelangen jetzt in eine Ära der Entwicklung, in der kein einzelner Vertreter einer einzelnen Disziplin mehr in der Lage sein wird, Medikamente allein zu entwickeln. Wir bewegen uns also in ein Zeitalter der Interdisziplinarität. Ich hoffe Ihnen später darüber noch ein wenig erzählen zu können, vielleicht heute Nachmittag. Ich möchte meinen Vortrag mit einem Hinweis auf die Probleme schließen, mit denen wir es zu tun haben werden. Alles sieht ideal aus. Es sieht so aus, als führe uns der Weg zur Lösung [unserer Fragen], und tatsächlich führt er uns zu ihrer Lösung. Doch es gibt viele Hindernisse auf diesem Weg. Eines besteht darin, dass viele Krankheiten - Stoffwechselkrankheiten, psychiatrische Krankheiten - durch mehrere Gene verursacht werden. Wissen Sie: Wir werden mehrere Gene identifizieren und sie werden miteinander in Wechselwirkung stehen. Wie sollen wir die einzelnen Wirkungen auseinanderhalten [und wie sollen wir erkennen,] welche Rolle die einzelnen Gene spielen und welches in der Hierarchie das erste ist, das es wert ist, inhibiert zu werden? Und welches das zweite und das dritte ist, die weniger wert sind, gehemmt zu werden. Tumorerkrankungen zeichnen sich durch eine genomische Instabilität aus. Wir greifen einen Tumor durch die Tür an und er kommt zum Fenster herein. Wir greifen ihn vom Fenster aus an, und er kommt von der Decke. Wir greifen ihn von der Decke an, und er dringt durch den Fußboden. Wir wissen, dass Targets sich ständig ändern. Krebszellen sind äußerst clever und extrem klug, und sie entkommen den Therapien immer wieder. Eine Krebszelle will nicht behandelt werden. Sie hat ein Ziel, das sie angreifen will, und sie will sich teilen und der Therapie entkommen. Selbst wenn wir neue Targets beschreiben und identifizieren, ist es nicht sicher, dass wir in der Lage sein werden, ihrer wirklich Herr zu werden. Experimente mit Menschen sind kompliziert. Vielleicht erzähle ich Ihnen heute Nachmittag, welche Revolution die Hormonersatztherapie für Frauen nach der Menopause oder diese Stents herbeigeführt haben, mit denen man das Lumen der Herzkranzgefäße vergrößern kann, und wie das Pendel bei der Vergrößerung der Herzkranzgefäße mit Stents von rechts nach links umschlug. Doch schließlich müssen wir Experimente am Menschen machen und sie bringen uns sehr überraschende Ergebnisse, fern ab von den Ergebnissen, die wir im Labor erhalten. Wie im tierischen Modell: Neuroregeneration, Stoffwechselkrankheiten, Tumore. Der riesige Forschungsaufwand zum Verständnis von Tumoren hat uns nicht die große Revolution gebracht, auf die wir so sehr warten, weil eine Maus letztlich kein Mensch ist. Die Kosten der Medikamentenentwicklung: Unternehmen entwickeln keine Medikamente für die Dritte Welt. Dies ist ein äußerst schwieriges Problem, weil sie auf diese Weise nicht das Geld verdienen, das sie zu verdienen hoffen. Auf das letzte Problem will ich in den letzten beiden Minuten meines Vortrags eingehen. Dies ist das bioethische Problem der Verfügbarkeit genetischer Informationen. Die Wissenschaft ist eine wunderbare Sache, aber hinter ihr stehen menschliche Wesen, es stehen Gesellschaften hinter ihr, Kulturen, geschichtliche Entwicklungen und Sprachen und die Variabilität unter den Menschen. Wir alle sollten diese Variabilität der Gesellschaft, in der wir leben, nicht nur respektieren, sondern bewundern. Denken Sie einmal darüber nach, dass wir in Zukunft wissen werden, welche Gene zu psychischen Krankheiten, zu Depression, zu Schizophrenie, zu Herz- und Tumorerkrankungen führen werden. Und wir werden in der Lage sein, für einen Embryo eine [genetische] ID-Karte auszustellen, noch bevor er das Licht der Welt erblickt hat. Denken Sie an die Risiken und das große Gefahrenpotenzial in dieser Information. Wer wird diese Informationen verwenden? Meine Regierung, die mich zur Armee einberuft, weil sie nur die besten Soldaten haben will? Mein Arbeitgeber, der nur die intelligentesten Männer oder Frauen für sich arbeiten lassen will? Doch das ist o.k. Nehmen wir einmal an, dass man in der Lage sein wird, diese Information in einem tiefen Verlies mit 1 Meter dicken, rostfreien Stahlwänden 30 m unter der Erde zu schützen. Wie steht es um uns selbst? Wollen wir diese Informationen haben, oder wollen wir sie nicht haben? Sie könnten sagen: Mir ist das gleichgültig. Ich möchte diese Daten nicht haben. Was immer mir zustößt, stößt mir zu. Ich gebe Ihnen ein Beispiel dafür, dass Sie diese Informationen haben wollen. Oder wenn sie diese Information nicht haben wollen, werden sie gezwungen werden, sie zur Kenntnis zu nehmen. Ich gebe dafür nur ein Beispiel, und ich komme damit zum Ende. Eine Frau hat Brustkrebs, und es wurde festgestellt, dass sie über ein sensitives Gen verfügt, das Brustkrebs verursacht. Es hat den Namen BRCA1, wobei es sich um ein Element des Ubiquitin-Systems handelt, das wir in der Vergangenheit entdeckt haben. Ich möchte nicht weiter darauf eingehen. Doch Träger des mutierten BRCA1-Gens zu sein bedeutet, dass ein 80%iges Risiko besteht, an Brustkrebs zu erkranken, sowie eine hohe Wahrscheinlichkeit, an Eierstockkrebs zu erkranken. Die Frau sagt also: Ok, ich lasse den Tumor und meine Eierstöcke entfernen. Wird sie ihrer Tochter sagen, dass ihre Tochter mit demselben Risiko lebt? Die Tochter ist eine 21jährige Studentin, eine schöne Lady. Und die Tochter steht in ihrem Leben vor der Wahl, ob sie sich als Präventivmaßnahme beide Brüste entfernen lassen soll oder nicht. Doch auch dann ist das Gen noch in ihrer Keimbahn. Doch nehmen wir an, dass die Tochter die Freundin eines netten jungen Mannes ist und dass die beiden heiraten werden. Wird sie ihrem Verlobten sagen, dass sie, die Frau, in die er sich verliebt hat, ein 80%iges Risiko hat, an Brustkrebs zu erkranken? Was sind die Probleme, die moralischen Probleme hinter diesen Fragen? Usw. usw. Es gibt viele, viele Beispiele. Sie sehen also, dass diese Frau, die plötzlich in der Badewanne einen Knoten in ihrer linken oder rechten Brust fühlt, plötzlich mit einem Problem konfrontiert ist, das weit über ihre eigene Tumorerkrankung hinausgeht. Es betrifft ihre Tochter und ihre Enkel, und es hat mit dem Vertrauen des Verlobten zu tun. Die ganze Familie verfügt plötzlich über ein Wissen, das sie nur schwer fassen kann, [aber] mit dem sie fertig werden muss. Und so geht es weiter und weiter. Alles, was ich Ihnen mitteilen wollte, war meine Sicht der Revolution in der Medizin. Doch wir stecken mitten darin. Wir haben keine Wahl. Allerdings möchte ich Ihnen auch ein Wort der Warnung sagen: dass dies keine Wissenschaft im Reagenzglas ist. Es stehen menschliche Wesen dahinter. Ich danke Ihnen sehr.

Aaron Ciechanover (2009)

Why Our Proteins Have to Die so We Shall Live

Aaron Ciechanover (2009)

Why Our Proteins Have to Die so We Shall Live

Abstract

Between the sixties and eighties, most life scientists focused their attention on studies of nucleic acids and the translation of the coded information. Protein degradation was a neglected area, considered to be a non-specific, dead-end process. While it was known that proteins do turn over, the large extent and high specificity of the process - whereby distinct proteins have half-lives that range from a few minutes to several days - was not appreciated. The discovery of the lysosome by Christian de Duve did not significantly change this view, as it was clear that this organelle is involved mostly in the degradation of extracellular proteins, and their proteases cannot be substrate-specific. The discovery of the complex cascade of the ubiquitin pathway revolutionized the field. It is clear now that degradation of cellular proteins is a highly complex, temporally controlled, and tightly regulated process that plays major roles in a variety of basic pathways during cell life and death, and in health and disease. With the multitude of substrates targeted, and the myriad processes involved, it is not surprising that aberrations in the pathway are implicated in the pathogenesis of many diseases, certain malignancies and neurodegeneration among them. Degradation of a protein via the ubiquitin/proteasome pathway involves two successive steps: (a) conjugation of multiple ubiquitin moieties to the substrate, and (b) degradation of the tagged protein by the downstream 26S proteasome complex. Despite intensive research, the unknown still exceeds what we currently know on intracellular protein degradation, and major key questions remain unsolved. Among these are the modes of specific and timed recognition for the degradation of the many substrates, and the mechanisms that underlie aberrations in the system that lead to pathogenesis of diseases. The recent discovery of modification by ubiquitin-like proteins along with identification of “non-canonical” polyubiquitin chains that serve non-proteolytic functions, have broadened the scope of the system beyond proteolysis and set new challenges in for biologists and proteomic experts. Major challenges in the field are clearly (i) identification of the cellular proteins tagged by ubiquitin and ubiquitin-like proteins, (ii) identification of the downstream elements recognized by these chains, and (iii) deciphering the structure of the different ubiquitin and ubiquitin-like chains that tag the different proteins.

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