Werner Arber (2013) - Cultural Values of Scientific Knowledge

The acquisition of scientific knowledge largely depends on the availability of appropriate research approaches and methodologies. Novel scientific knowledge represents cultural values. On the one hand, it enriches our world view with impacts on our orientational knowledge

Good morning everyone. Yes I think it’s important in this meeting to remind all of us that what we do in our daily work has really cultural values. And we are cultural workers like writers or painters and so on and so forth. This is in the society largely not recognised in due way and therefore I think I want to give you this message on your way. In this first projection you see that scientific knowledge has cultural values. Scientific knowledge is obtained first of all by, very importantly, that you have available research methodology, research strategies to ask questions to nature and hopefully getting some answer. Which then can have some impact first of all with philosophical world view aspects – to not only the scientists themselves but any person living on the world, and having some open mind and reflecting on what’s all about me and so on and so forth, where I am. On the other hand very often that has some impact for applications. I go down here to contribute to innovations which very often are contributing to the shaping of the future. This needs additional research for reaching finally these applications. And we research workers are in fact contributing in part to getting new novel research strategies. Think about imaging: hundreds, many hundreds years ago people only could look at - or even thousands of years ago that happened – they looked at nature and asked questions: where am I, what does that mean - with your eyes, with your other senses and so on and so forth. Then magnifying glasses were introduced - you see a little bit better the smaller details - microscopes, optical microscopes, electron microscopes, atomic force microscopes and so on. We are down to look at single atoms now; that’s absolutely fantastic. Now in genetics of course you often look for mutants - mutants means that the trait, the phenotype, has changed. And one can nowadays introduce mutants in a directed way. And that gives you ideas on what particular part of the genetic information is responsible. Because when you have a particular mutant which destroys that function, you see there is something missing, a trait is changed. And then that gives, usually with novel methodology, whatever it is, it gives a burst of new innovations because you get much more insights which couldn’t be gained before. And in that way it comes to the shaping of the future. However, who should do that, who should decide? Is it a few scientists just working on that? Is it the big companies who want to earn money with applications, or who? I think it’s important that information from these new developments comes into society, civil society, and contribute to their world view. The world view is part of what I call orientational knowledge. What is the orientational knowledge? It’s a summing up of very early childhood experience, then education, school education and so on. Finally also beliefs - beliefs can have religious roots, can have other roots, just you believe it is so. And novel insight into the world view from doing research, fundamental research, can modify the orientational knowledge. When do you apply the orientational knowledge? Whenever you have to take a decision, be it consciously or unconsciously, you build on the orientational knowledge and you take your decision. I am a Swiss citizen and we often go several times a year to vote on this and this and this aspect. And it is my orientational knowledge which helps me to decide should I vote yes or no. The speakers of the society are the politicians. And they take political decisions often, not always, to satisfy the majority of the orientational knowledge of the voters, because they want to be elected again in the next period of their duty. So this is the scheme. And I just want to say that science has an additional, besides all of the other, an additional duty here: to make technology assessment before innovations are introduced, which may or may not shape the future in a desirable or non-desirable way. And the same political decisions can also influence the shaping of the future. And science, also technology assessment - I call it now policy assessment - on the scientific basis can help to see if a decision is meaningful; does it make sense or not? To give you an example: We have for example... I am a geneticist We have in my country, Switzerland, a moratorium. We cannot make genetic engineering of crop plants for example. And later on today in this talk I will come back to that to show you what the possibilities of GM crops would be. And that means appropriate assessment could say, you inhibit in some way future developments which may be very useful for society. I now give you an illustration for what I just said. As I mentioned I’m a microbial geneticist. And I’m aware that genetics has its roots in the 19th century already with Gregor Mendel. But microbiologists for a long time had not been reflecting that even the single cell bacteria which you see only with the microscope may also have genetic information and traits to be followed. It was around 1940 that people have identified that bacteria and also their viruses have genes and can, of course, mutate and give different traits. Most importantly it was known from work with pneumococcal bacteria that heat killed so-called donor bacteria; mixed, incubated together with another pneumococcal strain, which has another phenotype in the envelope, could acquire a gene if they are incubated together, heat-killed bacteria which don’t grow themselves, together with living recipient bacteria. Then a trait comes in and a few of the cells will have the trait from the heat-killed bacteria; the majority still is not changed. And it was in 1944 that Avery and his colleagues published a paper, showing that they purified very carefully all the different components of these heat killed-bacteria, extracted the DNA, purified it from all the proteins and so on, then mixed DNA together with the living recipient bacteria and a trait was acquired. In contrast, when they took any other fraction, RNA or lipids or proteins and so on, from the heat-killed bacteria there was no acquisition of these traits. From today’s point of view this is an absolutely clear proof that it’s DNA which carries the genetic information, which then, upon expression, gives different traits to the bacteria which acquire that segment of DNA. About the same time Joshua Lederberg and his wife worked on conjugation, other people too, and it was then found that this is work done with E. coli bacteria. By chance they gave conjugation which requires narrow coupling of the donor with the recipient; and the longer you leave that couple going the more markers come in from the donor into the recipient. So that indicated that the genetic information entered in a linear fashion in conjugation, like if the genome would be a filament. Norton Zinder was a young collaborator in the lab of Lederberg, and he was asked the question: Look whether salmonella bacteria which are different from E. coli also give conjugation. And first of all it seemed that yes it does because the recipient acquired also occasionally genes from the donor. However, when they looked more closely these bacteria were lysogenic - I will explain to you what lysogeny is in just a moment – and therefore the cell may, a few cells may lyse, produce viruses, bacteriophages, and these can infect other salmonella strains and give it a particular trait. This is called transduction. So the conclusion so far is that viruses may be carrier of genes and so on. It was pretty soon found out that in conjugation it’s also a small genetic information called fertility plasmid, which actually is responsible for the horizontal transfer of genes to the donor. I mentioned genetic information is encoded by linear arrangement of the building blocks. And then a few years later Watson & Crick’s double helical structure of the DNA showed how that may all work. I show you here in a simple drawing the E. coli chromosome. It’s a double helix, 2 strands. The strands are held together by hydrogen bonds between A and T in a specific way and between C and G. The genes - E. coli has in the order of 50 different genes. There are on average about 1,000 nucleotides which are then serving to encode the gene product, which usually is a protein. It also has one or several expression control signals on which nature can see at which moment a gene should be expressed, in which efficiency. A mutation in this now new insight is defined as an alternation of the nucleotide sequence. We know in the meantime that by far not all changes in nucleotide sequences give another trait And the majority of spontaneously occurring novel mutations are actually not beneficial to the organism; it may be immediately lethal or leading to some disadvantage so that at long term it provides a selective disadvantage. Only relatively rarely a mutation is positive and can give a step ahead in evolution. I started my scientific work in the 1950’s, knowing about all these microbial genetic experiments which I just discussed. And now I show you a particular way of lysogeny. This is the circular molecule of a bacteriophage lambda. It can either give, upon infection of the host cell, it can give progeny viruses, but it can also give lysogens by incorporation. This is the lysogen. Occasionally, by spontaneous induction, the virus starts to replicate, comes out. Usually the excision is precise but occasionally, very rarely, it’s not precise and gives rise to a hybrid progeny virus, and there is a part of the genes left over in the host genome. That gave rise to the idea - because one knew that the DNA is very large – and that then gave rise to the idea that, in fact, one could use these viruses, or also conjugated plasmids, as gene vectors to sort out from these very large filament genome segment, multiply it up in appropriate hosts and then do structure analysis, sequence analysis and also functional analysis. Experiments were done by sheer force, breaking the DNA into fragments and trying to put them together, but it didn’t give appropriate results. Results came a little bit later by studying restriction modification in bacteria. Besides this restriction modification - I will explain to you a little bit: This is a limit, a barrier against horizontal gene transfer, taking genes from other living organisms. There are other surface compatibilities in conjugation: that cells must find each other. Functional compatibilities, once foreign DNA has been acquired, must be propagated, expressed, and the harmony of the functions must be ensured. And if you bring in a lot of foreign information that’s not given, the strategy of nature is acquisition in small steps. Restriction endonucleases. Restriction has been investigated in the 1960’s. And in the last ‘60’s the first restriction enzymes were identified; that was this type. Towards 1970 Hamilton Smith succeeded to find in Haemophilus influenzae bacteria the first type II restriction enzyme which cleaves at, what you see here in red, the recognition site. Now restriction modification systems are such that bacteria, many bacteria, not quite all, many bacteria have one or a few restriction modification systems. That’s an enzyme system which is encoded on the bacterial genome, which identifies a particular sequence; here it is GAATTC. And when foreign DNA comes in and there are no methyl groups on these 2 As, then the DNA is cleaved into fragments as shown here, and the fragments are rapidly fully digested by exonucleases later on. So it leads to degradation of the foreign DNA. But before that occurs occasionally a fragment finds the way to integrate into the genome and that’s then an acquisition of novel property. In this case of the type I enzymes - and there are more types, in fact the recognition sequence looks like that – then the DNA ropes through that, the enzyme still stays here. The drawing is not absolutely perfect here, but it follows linearly the DNA. And if there are more than one of these sequences, of course that can also happen here. When they run into each other it stops and cuts the DNA there. So these enzymes do not reproduce every cut always on the same way. The cell's own DNA is protected from these restriction enzymes by putting a methyl group on this adenine and on this adenine. Same here. And then if that occurs the restriction enzyme cannot cut; that's the protection of their own. That is the system which many bacteria possess to identify their own DNA from invading foreign DNA. At that moment it was much easier to use type II restriction enzymes, EcoRI, you have seen, cut the donor into fragments, selecting a vector which has just one of these recognition sites, you can cut it with EcoRI; mix the thing together – because of the sticky ends of the fragments they meet each other easily. And that is a recombinant DNA which by transformation can put in a bacterial cell and then give progeny. Later on you can isolate the inserted fragment, sequence it and make functional studies. So that helped enormously to develop microbial genetics. I had organised near Basel in 1972 an EMBO workshop on restriction modification systems, when the first enzymes had become studied already. And people there, particularly American investigators, said, Well, we should actually not only talk about what scientists have done; we should also talk about risks of that work. The idea was one should see what kind of dangers there are. That then gave rise just sometime later to a letter to science, by scientists, and to the Asilomar conference in 1975, on which this international conference agreed that there are short-term risks and long-term risks. Short-term risks could be that the gene you have selected - you want to study the gene, you don’t know yet what it does. So this could be pathogenic, toxic in another way or an allergenic effect or other harmful effects and so on. The long-term risks which were discussed were influencing when recombinant DNA accidentally or voluntarily goes into nature. Then it could at long-term transfer these genes again to other living beings. And at that moment we realised that in fact one should have more knowledge on the normal, natural process of biological evolution. Here you have the scheme for biological evolution. Of course, evolution is driven by having genetic variance, mutations, natural selection which means the way how the variants and their parents deal with the environment, which is not only the physical-chemical but also the entire other living organisms in that eco system. And then there is a modulating effect of the isolation. Here I summarise, I have no time to give you all the details. There are quite a considerable number of specific mechanisms which nowadays are known, occurring either during replication of the DNA by internal rearrangement, transposable genetic elements and so on. Other recombination enzymes. And, of course mutagens, internal or environmental mutagens. And finally, what we already had looked at, the horizontal transfer of genes which I call DNA acquisition. Indeed, all these mechanisms one can put together as natural strategies of generic variation, which can be a very local one or a few adjacent nucleotides. A segment can be duplicated, deleted or inverted where it is. And acquisition I already mentioned. What I want to show you here is that Watson Crick, in the Cold Spring Harbour Symposium of 1953, already showed that short-living isomeric forms, a tautomer of adenine as shown here, doesn’t any longer make a base pair with thymine properly. These are the hydrogen bonds. But by chance a tautomeric adenine can make a base pair with cytosine; so that’s a mispairing then, changing in the genetic information. And nature here uses the isomeric forms, which are, as you all know, short-living usually and go back to normal. Once they go back to normal it’s a mispairing. So I just realised that in many text books still nowadays this kind of substitution is called an error of replication. I think it’s the wrong attitude towards nature; one shouldn’t accuse nature to make errors. Nature uses these structural flexibilities here to occasionally make a substitution. However, the longer a genome is the more chances to bring in mutation which is not beneficial. And therefore, as far as we know, all studied living organisms have proofreading repair enzyme systems to see when such thing is latent to put it back to normal. They are even able, most of them are able to see which is the parental strand, the correct one, and which is the mispairing. So that is an absolutely fantastic system. I have here the 3 strategies again - I already mentioned all of this. This actually gave rise to the molecule clock that is still valid. But we have to be aware that there are other mutations, which often contribute to the emergence of novel properties by gene fusion. We see that certain genes have different functional domains, which are found in genes with different functions. And fusions can easily be obtained by re-arrangements within the genome or by accepting information from outside. And acquiring information from outside, from another living being, is sharing in the successful development made by others. And this is a very successful - just in one step, you gain a novel capacity, a very efficient possibility. Now I come to some conclusions. Evolution genes are those which contribute as variation generators or, as I mentioned, as modulators of the frequency of genetic variation. These repair systems but also restriction modification systems are modulators of the frequency of genetic variation. But also, as I mentioned, structural flexibility of biologically active macromolecules of course contribute. Nature uses all these capacities, also random encounter, when a transducing phage finds another host, and so on. Environmental mutagens are used. So natural reality actually takes actively care of the biological evolution. And that’s an expansion of the Darwinian theory to the level of molecular Darwinism. I come now back to the question, what are the risks of genetic engineering? Here just symbolically is shown that you may take from any living being. E. coli, this genome of E. coli of almost 5 KB, actually corresponds to the, if we compare that with the linear arrangement of letters in our language, to the bible. And higher organisms have many more, up to 1,000 - that’s enormous, an encyclopaedia of 1,000 volumes! Human beings have in the order of 700 volumes in their encyclopaedia So you take out a small segment, make site-directed mutagenesis or a slightly longer rearrangement, and then you go back and see what has been changed. And that’s a very useful methodology to study particular functions. And horizontal transfer you sort out. You don’t sort out half a genome; that will never function if you bring that into another living being. But if you sort out a small segment as nature does, it will be, can be if you are lucky, accepted. The recombinant DNA is also submitted to natural selection; if nature accepts that it will be maintained. So in fact there is a high similarity between what nature does in evolution and what genetic engineering can do. Other possibilities are just not possible. So therefore the risk must be similar. And we know that in natural evolution or in classical breeding techniques, plants and animals, there is relatively small risk of unforeseen effects. Therefore it must be also in genetic engineering. And that opens the possibilities for biotechnology. Classically you had to go to nature; if you find something interesting you had to use that particular plant or animal or microbe to use it for your purposes. But now modern biotechnology can sort out the particular gene. Once you know it, transfer it in a most appropriate organism, grow that and then use it. So that has given really big possibilities for future evolution. This is a road map which I had shown a few years ago at the Biotechnology International Congress. That in fact - I have to go rather rapidly through that - that you get GM crops for those food plants, perhaps a dozen or a little bit more food plants. Most of the people living on that plasmid eat every day. And some of this food has not all the micronutrients which are needed. Malnutrition is a result if you only eat rice every day and not very much more. And therefore if one succeeds to bring in such genetic information that they become richer and more healthy themselves, the plants, more healthy for our nutrition, that will be one absolutely important contribution. Again reminding you of the problem of food sustainability. We have limited resources, also water and everything, soil, is not... So we have to be aware that there is some limit on the planet. The planet doesn’t grow. And we should preserve biodiversity. That means human society and their few animals cannot just occupy the whole planet alone. Because that would be against the possibility. And to remind us: Darwin has said in drawing the tree of evolution, he has said that in fact living beings have common roots. He is still correct, he drew the tree of evolution. For horizontal gene transfer in which usually only a segment of a gene or one gene or very few cooperating genes are horizontally transferred, and genetic engineering also. So we have also a common future, not only common roots. And that's a conceptional aspect which I think should also be transmitted to the general population. And I come back to that. So therefore I do account very much importance to that and this is, of course not only, as I tried to show you, applicable to genetic research, but to any kind of research. Whatever you do, you will eventually have novel insights, and you will have possibilities to shape the future. Usually the idea behind is beneficial but there are side effects which you also should consider. And with increasing scientific knowledge, with technology assessment, policy assessment, I think one should be able to master our future. Not only for the next few generations of our human life but for millions of years; because the sun is still probably giving us energy for long periods of time. Thank you for your attention. Applause.

Guten Morgen alle zusammen. Wir dürfen auf dieser Tagung nicht vergessen, dass unsere tägliche Forschungsarbeit von hohem kulturellem Wert ist. Wir sind genauso Kulturschaffende wie Schriftsteller, Maler usw. Dies fand in der Gesellschaft lange Zeit nicht die gebührende Anerkennung, weswegen ich es Ihnen mit auf den Weg geben möchte. Auf der ersten Folie ist dieser kulturelle Wert wissenschaftlicher Erkenntnisse dargestellt. Wichtige Voraussetzungen für den Erkenntnisgewinn sind in erster Linie frei zugängliche Forschungsmethoden und -strategien, um der Natur Fragen stellen zu können und von ihr hoffentlich Antworten zu erhalten. Diese können dann einigen Einfluss auf die Aspekte der philosophischen Weltsicht haben - nicht nur für die Wissenschaftler selbst, sondern für alle Menschen auf der Welt, die Neuem gegenüber aufgeschlossen sind und über sich und das Leben nachdenken. Andererseits hat die Wissenschaft auch sehr häufig Auswirkungen auf die Anwendung dieser Erkenntnisse. Sie führt, wie Sie hier unten sehen, zu Innovationen, die wiederum oftmals zur Gestaltung der Zukunft beitragen. Für die Umsetzung in angewandte Wissenschaft ist weitere Forschung notwendig. Als Wissenschaftler tragen wir de facto teilweise zur Entwicklung neuartiger Forschungsstrategien bei. Denken Sie nur an die Bildgebung: Vor hunderten oder sogar tausenden von Jahren konnte der Mensch nur mit den Augen und seinen anderen Sinnen die Natur beobachten und Fragen stellen. Dann wurde das Vergrößerungsglas erfunden, mit dem man kleine Details besser sehen kann: Mikroskope, Lichtmikroskope, Elektronenmikroskope, Rasterkraftmikroskope usw. Heute können wir sogar einzelne Atome erkennen - das ist absolut fantastisch. In der Genetik sucht man natürlich meist nach Mutanten. Bei Mutanten ist das genetische Merkmal, der Phänotyp, verändert. Heute kann man Mutanten auf direktem Wege einschleusen. Auf diese Weise lässt sich feststellen, welcher Teil der genetischen Information für eine bestimmte Funktion verantwortlich ist. Bei Einbau einer Mutante, die diese Funktion zerstört, erkennt man, dass etwas fehlt, dass sich ein Merkmal verändert. Daraus ergibt sich eine Vielzahl an Innovationen Auf diese Weise kann man die Zukunft gestalten. Doch wer fällt die Entscheidungen? Sind es die Forscher, die daran arbeiten? Sind es die großen Unternehmen, die mit der angewandten Wissenschaft Geld verdienen wollen? Wer trägt die Verantwortung? Meines Erachtens muss die Zivilgesellschaft daher über diese neuen Entwicklungen informiert werden, damit die Wissenschaft ihren Beitrag zur Weltsicht leisten kann. Die Weltsicht ist Teil dessen, was ich als Orientierungswissen bezeichne. Dieses Wissen impliziert Erfahrungen aus der ganz frühen Kindheit, der Erziehung, der Schulbildung usw., aber auch religiöse und anderweitige Überzeugungen. Die Grundlagenforschung kann dieses Orientierungswissen verändern, indem sie neue Einblicke in die Weltsicht gewährt. Doch wann nutzt man dieses Wissen? Immer dann, wenn man eine Entscheidung fällt, sei sie bewusst oder unbewusst. Man baut Entscheidungen auf dem Orientierungswissen auf. Ich bin Schweizer Staatsbürger und gehe mehrmals im Jahr zu verschiedenen Themen zur Wahl. Bei der Entscheidung dafür oder dagegen zu stimmen, hilft mir mein Orientierungswissen. Die Sprecher der Gesellschaft sind die Politiker. Sie treffen politische Entscheidungen häufig, wenn auch nicht immer, so, dass diese dem Orientierungswissen der Wähler größtenteils gerecht werden, um in der nächsten Legislaturperiode wiedergewählt zu werden. Das ist das Schema. Ich möchte aber darauf hinweisen, dass die Wissenschaft neben all den anderen Aspekten noch eine weitere Verpflichtung hat: Sie sollte vor Einführung von Innovationen, die positive oder negative Auswirkungen auf die Zukunft haben könnten, die Folgen dieser Technologien abschätzen. Auch politische Entscheidungen können Einfluss auf die Zukunftsgestaltung haben. Mit Hilfe der Technikfolgenabschätzung - ich bezeichne sie als Politikfolgenabschätzung - auf wissenschaftlicher Basis lässt sich beurteilen, ob eine Entscheidung sinnvoll ist. Ich möchte Ihnen ein Beispiel geben: Ich bin Genforscher. In meinem Heimatland, der Schweiz, gibt es ein Moratorium; wir dürfen zum Beispiel keine Kulturpflanzen gentechnisch verändern. Ich werde im Verlauf meines Vortrags noch einmal darauf zurückkommen und Ihnen zeigen, welche Chancen gentechnisch veränderte Nutzpflanzen bieten. Eine sachgemäße Technikfolgenabschätzung könnte zeigen, dass durch dieses Verbot zukünftige Entwicklungen, die sich für die Gesellschaft als sehr nützlich erweisen könnten, in gewisser Weise behindert werden. Ich möchte Ihnen das anhand eines Beispiels erläutern. Wie ich bereits sagte, bin ich auf dem Gebiet der mikrobiellen Genetik tätig. Mir ist bewusst, dass die Wurzeln der Genetik, angefangen mit Gregor Mendel, bereits im 19. Jahrhundert liegen. Doch Mikrobiologen hatten es lange Zeit nicht für möglich gehalten, dass sogar einzellige Bakterien, die man nur unter dem Mikroskop sieht, genetische Informationen besitzen und Phänotypen aufweisen, die sich rückverfolgen lassen. Um das Jahr 1940 wurde entdeckt, dass auch Bakterien und Viren über Gene verfügen, die natürlich mutieren können und zu unterschiedlichen Merkmalen führen. Aus der Arbeit mit Pneumokokken war bekannt, dass Hitze sogenannte Donorbakterien abtötet. Inkubiert man diese hitze-abgetöteten Bakterien, die nicht selbst wachsen können, zusammen mit einem Pneumokokkenstamm, d. h. lebenden Empfängerbakterien, deren Hülle einen anderen Phänotyp aufweist, kommt es zu einem Gentransfer. Einige Zellen weisen dann den Phänotyp der hitze-abgetöteten Bakterien auf; der Großteil der Bakterien verändert sich jedoch nicht. Dieses Paper von Avery und Kollegen wurde im Jahr 1944 veröffentlicht. Sie hatten die verschiedenen Komponenten der hitze-abgetöteten Bakterien gründlich gereinigt, die DNA extrahiert, Proteine und dergleichen aus ihr entfernt und sie mit den lebenden Empfängerbakterien vermischt, so dass ein genetisches Merkmal entstand. Bei Verwendung von RNA, Lipiden oder Proteinen der Donorbakterien bildete sich dieses Merkmal jedoch nicht aus. Aus heutiger Sicht ist das ein absolut eindeutiger Beleg dafür, dass es die DNA ist, die die genetischen Informationen trägt, die dann wiederum nach ihrer Expression den Bakterien, in die dieses DNA-Segment eingeschleust wurde, die verschiedenen genetischen Merkmale verleihen. Etwa zur selben Zeit entdeckte Joshua Lederberg gemeinsam mit seiner Frau und anderen Wissenschaftlern bei der Arbeit mit E.-coli-Bakterien durch Zufall den Vorgang der Konjugation. Hierfür mussten sich Donor- und Empfängerbakterien nah beieinander befinden. Je länger dies der Fall war, umso mehr Marker wurden vom Donor auf den Empfänger übertragen. Dies zeigte, dass die genetischen Informationen bei der Konjugation linear übertragen werden, so als wäre das Genom ein Faden. Norton Zinder, einem jungen Mitarbeiter in Lederbergs Labor, wurde die Aufgabe übertragen zu untersuchen, ob es eine solche Konjugation auch bei anderen Bakterien als E. coli, z.B. Salmonellen geben könnte. Zunächst schien sich das zu bestätigen, denn auch im Fall der Salmonellen wurden gelegentlich Gene vom Donor auf den Empfänger übertragen. Bei genauerem Hinsehen erwiesen sich diese Bakterien jedoch als lysogen - ich werde Ihnen später erklären, was das bedeutet. Ein paar wenige Zellen gingen also in Lyse und produzierten Viren und Bakteriophagen, die wiederum andere Salmonellenstränge infizierten und ihnen ein bestimmtes genetisches Merkmal verliehen. Diesen Vorgang bezeichnet man als Transduktion. Man kam damals zu dem Schluss, dass Viren ebenfalls Gene tragen können. Schon bald fand man heraus, dass bei der Konjugation ein kleines Stück der genetischen Information, das sogenannte Fertilitätsplasmid, für den horizontalen Gentransfer auf den Donor verantwortlich ist. Wie bereits erwähnt, wird die genetische Information durch lineare Anordnung der DNA-Bausteine codiert. Ein paar Jahre später verstand man aufgrund der von Watson und Crick entdeckten Doppelhelixstruktur der DNA auch die Funktionsweise. Sie sehen hier vereinfacht dargestellt das aus einer Doppelstranghelix bestehende Chromosom von E. coli. Die beiden Stränge werden in spezieller Weise durch Wasserstoffbindungen zwischen A und T bzw. C und G zusammengehalten. E. coli besitzt etwa 50 unterschiedliche Gene; das Genprodukt, für gewöhnlich ein Protein, wird im Schnitt durch 1000 Nukleotide codiert. Das Bakterium verfügt auch über verschiedene Signale zur Steuerung der Expression, so dass die Natur weiß, zu welchem Zeitpunkt ein Gen in einer bestimmten Stärke exprimiert werden muss. Entsprechend dieser neuen Erkenntnisse wurden Mutationen nun als Veränderung der Nukleotidsequenz definiert. Wir wissen heute, dass bei weitem nicht alle Veränderungen der Nukleotidsequenz zu einem neuen Phänotyp führen - es gibt auch neutrale Mutationen. In den meisten Fällen haben Mutationen aber diese Auswirkung. Spontan auftretende neue Mutationen sind für den Organismus sehr häufig schädlich; sie können unmittelbar letal sein oder sich nachteilig auswirken, so dass sie langfristig einen Selektionsnachteil darstellen. Positive Mutationen, die die Evolution vorantreiben, sind relativ selten. Ich begann meine wissenschaftliche Tätigkeit in den 50er-Jahren und wusste von den vorhin erwähnten mikrobiellen genetischen Experimenten. Ich zeige Ihnen jetzt eine bestimmte Form der Lysogenie. Sie sehen hier das kreisförmige Molekül eines Lambda-Bakteriophagen. Bei Infektion der Wirtszelle kann der Phage Virusabkömmlinge produzieren, aber auch Lysogene durch Einbau in die DNA. Das hier ist ein solches Lysogen. Gelegentlich beginnt sich das Virus nach spontaner Anregung zu replizieren. Obwohl diese Genexzision für gewöhnlich sehr präzise ist, kann es ganz selten zur Entstehung von Hybdrid-Virusabkömmlingen kommen; ein Teil der Gene verbleibt dabei im Genom des Wirts. Da man wusste, dass die DNA sehr groß ist, reifte nun die Idee heran, mit Hilfe der Viren bzw. konjugierten Plasmide als Genvektoren Segmente dieses großen fadenförmigen Genoms in geeigneten Wirten zu vermehren und anschließend Struktur-, Sequenz- und Funktionsanalysen durchzuführen. In den Experimenten versuchte man, die mit roher Gewalt in Fragmente zerkleinerte DNA wieder zusammenzufügen, was jedoch zu unbefriedigenden Ergebnissen führte. Positive Resultate stellten sich erst ein wenig später bei der Exploration der Restriktionsmodifikation bei Bakterien ein. Dabei handelt es sich um einen Mechanismus, der den horizontalen Gentransfer, d.h. die Übertragung von Genen aus anderen lebenden Organismen begrenzt. Bei der Konjugation müssen die Zellen aber noch in anderer Weise kompatibel sein, z.B. im Hinblick auf die Oberfläche Nach Akquisition fremder DNA müssen die Informationen vervielfacht und exprimiert werden, und es muss sichergestellt werden, dass die Funktionen harmonieren. Werden fremde Informationen in größerem Umfang übertragen, ist es die Strategie der Natur, diese in kleinen Schritten einzubauen. Das hier sind Restriktionsendonukleasen. Man begann die Restriktion in den 60er-Jahren zu erforschen; Ende der 60er wurden die ersten Restriktionsenzyme diesen Typs entdeckt. Etwa 1970 gelang Hamilton Smith der Nachweis des ersten Typ II-Restriktionsenzyms in Haemophilus influenzae-Bakterien, das die DNA an dieser hier rot dargestellten Erkennungsstelle durchschneidet. Die meisten Bakterien verfügen über eines oder mehrere Restriktionsmodifikationssysteme. Hier sehen Sie ein auf dem Bakteriengenom codiertes Enzymsystem, das eine bestimmte Sequenz, in diesem Fall GAATTC erkennt. Weisen diese beiden Adenine bei Einschleusung fremder DNA keine Methylgruppen auf, wird die DNA, wie hier dargestellt, in Fragmente gespalten, die später rasch und vollständig von Exonukleasen digestiert werden. Das System führt also zu einem Abbau der fremden DNA. Zuvor findet aber gelegentlich ein Fragment seinen Weg in das Genom, so dass ein neues Merkmal erworben wird. Im Fall der Typ I-Enzyme EcoRI - es gibt insgesamt vier Haupttypen - sieht die Erkennungssequenz so aus: Die DNA verläuft hier entlang und das Enzym folgt ihr linear. Die Abbildung gibt das leider nicht hundertprozentig genau wieder. Liegt mehr als eine dieser Sequenzen vor, was auch hier der Fall sein kann, und es kommt zu einem Zusammenstoß, stoppt das Enzym und zerschneidet die DNA an dieser Stelle. Die Spaltung erfolgt also nicht immer auf gleiche Weise. Die zelleigene DNA wird vor diesen Restriktionsenzymen geschützt, indem an verschiedene Adenine jeweils eine Methylgruppe gehängt wird. Auf diese Weise kann das Enzym die DNA nicht spalten. Mit Hilfe dieses Systems können viele Bakterien ihre eigene DNA von eindringender fremder DNA unterscheiden. Damals arbeitete man natürlich lieber mit Typ II-Restriktionsenzymen. EcoRI habe ich Ihnen bereits vorgestellt. Der Donor wurde mit Hilfe von EcoRI in Fragmente gespalten, wobei ein Vektor mit einer dieser Erkennungsstellen ausgewählt wurde. Anschließend wurde das Ganze vermischt. Aufgrund der klebrigen Enden der Fragmente hafteten diese rasch aneinander. Das hier ist die rekombinante DNA, die mittels Transformation in eine Bakterienzelle gelangen und dort Virusabkömmlinge produzieren kann. Später lassen sich die insertierten Fragmente isolieren, sequenzieren und auf ihre Funktionen hin untersuchen, was für die Entwicklung der mikrobiellen Genetik enorm hilfreich war. damals hatte man bereits die ersten Enzyme erforscht. Die Wissenschaftler dort, vor allem die Amerikaner, waren der Ansicht, dass man nicht nur über ihre Projekte, sondern auch über deren Risiken sprechen und mögliche Gefahren eruieren müsse. In der Folge verfassten Wissenschaftler kurze Zeit später einen Brief an Science. Auf einer 1975 stattfindenden internationalen Tagung, der Asilomar-Konferenz, einigte man sich schließlich darauf, dass dieses Forschungsgebiet mit kurz- und langfristigen Risiken behaftet ist. Eines der kurzfristigen Risiken besteht darin, dass man nicht weiß, welche Funktion das ausgewählte Gen, das man untersuchen möchte, besitzt. Es könnte pathogen oder toxisch sein, einen allergenen Effekt besitzen oder sich anderweitig negativ auswirken. Die langfristigen Risiken, die diskutiert wurden, bezogen sich auf die Auswirkungen einer absichtlichen oder unabsichtlichen Freisetzung von rekombinanter DNA. Die DNA könnte langfristig diese Gene auf andere Lebewesen übertragen. In diesem Augenblick wurde uns bewusst, dass wir in der Tat mehr über den normalen natürlichen Prozess der biologischen Evolution wissen sollten. Hier sehen Sie eine schematische Darstellung der biologischen Evolution. Natürlich wird die Evolution durch genetische Varianz, Mutationen und natürliche Auslese angetrieben. Wichtig ist dabei, wie gut die Varianten und deren Eltern nicht nur mit ihrer physikalisch-chemischen Umgebung, sondern auch mit allen anderen lebenden Organismen in diesem Ökosystem zurechtkommen. Die Isolation hat also eine modulierende Wirkung. Man kennt heute eine große Vielzahl bestimmter, während der DNA-Replikation auftretender Mechanismen wie z.B. interne Reorganisation, DNA-Transposone, aber auch andere Rekombinationsenzyme, Umweltmutagene sowie den horizontalen Gentransfer, die sogenannte DNA-Akquisition, die ich Ihnen bereits gezeigt habe. Bei all diesen Mechanismen handelt es sich um natürliche Strategien zur Bewahrung der genetischen Vielfalt, die lokal bzw. auf ein paar wenige benachbarte Nukleotide beschränkt sein können. Ein Segment kann an Ort und Stelle dupliziert, deletiert, invertiert und natürlich, wie bereits erwähnt, akquiriert werden. Watson und Crick zeigten bereits auf dem Cold Spring Harbour Symposium im Jahr 1953, dass tautomeres Adenin, also eine kurzlebige Isomerform, keine fehlerfreien Basenpaare mit Thymin bildet. Hier sehen Sie die Wasserstoffbindungen. Tautomeres Adenin kann jedoch ein Basenpaar mit Cytosin bilden. Es kommt also zu einer Fehlpaarung, die zu einer Veränderung der genetischen Information führt. Die Natur verwendet hier die Isomerformen, die, wie Sie alle wissen, für gewöhnlich kurzlebig sind. Sobald sie wieder ihren Normalzustand annehmen, kommt es zur Fehlpaarung. Ich weiß, dass diese Art von Substitution auch heute noch in vielen Lehrbüchern als Replikationsfehler bezeichnet wird. Meiner Ansicht nach ist dies aber die falsche Einstellung der Natur gegenüber. Die Natur macht keine Fehler, sie nutzt lediglich derartige Strukturflexibilitäten für eine gelegentliche Substitution. Je größer ein Genom ist, umso wahrscheinlicher ist allerdings das Auftreten schädlicher Mutationen. Daher verfügen, soweit wir wissen, alle untersuchten lebenden Organismen über Korrektur- und Reparaturenzymsysteme, die nach solchen Fehlpaarungen suchen und sie rückgängig machen. Die meisten von ihnen können sogar erkennen, welches der Elternstrang, also der richtige Strang, und welches der falsche Strang ist. Das ist ein absolut fantastisches System. Hier sehen Sie noch einmal die drei Strategien, die ich Ihnen erläutert habe. Basierend auf dieser Strategie wurde die molekulare Uhr entwickelt, die noch heute anerkannt ist. Es gibt aber noch andere Mutationen, die häufig zum Auftreten neuer Eigenschaften beitragen; sie entstehen durch Genfusion. Bestimmte Gene haben unterschiedliche funktionelle Domänen, die sich in Genen mit unterschiedlichen Funktionen finden. Genfusionen sind leicht zu erzeugen, beispielsweise durch Reorganisation innerhalb des Genoms oder durch Akquisition externer Informationen. Die Integration externer Informationen bedeutet, an der erfolgreichen Entwicklung anderer Lebewesen teilzuhaben, sich eine neue Eigenschaft in nur einem Schritt anzueignen. Das ist eine sehr effiziente Vorgehensweise. Ich möchte nun einige Schlussfolgerungen ziehen. Evolutionsgene leisten ihren Beitrag, indem sie als Variationsgeneratoren fungieren oder, wie erwähnt, die Häufigkeit genetischer Variationen modulieren. Reparatursysteme, aber auch Restriktionsmodifikationssysteme sind an dieser Modulation beteiligt. Doch auch die erwähnte Strukturflexibitität biologisch aktiver Makromoleküle spielt eine Rolle. Die Natur nutzt all diese Möglichkeiten, auch zufällige Begegnung z.B. eines transduzierenden Phagen mit einem anderen Wirt. Darüber hinaus wirken Umweltmutagene ein. Die Natur kümmert sich also aktiv um die biologische Evolution. Damit gilt Darwins Theorie auch für die auf molekularer Ebene stattfindenden Prozesse. Doch zurück zu der Frage, welche Risiken die Gentechnik birgt. Vergleicht man das fast 5 kb umfassende Genom von E. coli mit der linearen Anordnung von Buchstaben in unserer Sprache, so entspricht es im übertragenen Sinne der Bibel. Das Genom höherer Organismen entspricht einer Enzyklopädie von bis zu 1000 Bänden - das ist enorm! Das menschliche Genom bringt es auf ca. 700 Bände. Man entnimmt also ein kleines Segment, führt eine zielgerichtete Mutagenese oder eine etwas größere Umgestaltung durch und überprüft anschließend, was sich verändert hat. Mit dieser Methodik lassen sich einzelne Funktionen sehr gut untersuchen. Beim horizontalen Gentransfer wird natürlich nicht das halbe Genom in ein anderes Lebewesen übertragen, das würde niemals funktionieren. Doch wenn man ein kleines Segment transferiert, so wie es die Natur tut, wird es, wenn man Glück hat, integriert. Die rekombinante DNA unterliegt ebenfalls einer natürlichen Selektion; akzeptiert die Natur sie, wird sie übernommen. Die Vorgehensweise der Natur im Rahmen der Evolution und die Möglichkeiten der Gentechnik weisen viele Gemeinsamkeiten auf; andere Optionen gibt es nicht. Also müssen auch ähnliche Risiken bestehen. Wir wissen, dass das Risiko unerwarteter Auswirkungen sowohl in der natürlichen Evolution als auch bei den klassischen Zuchtmethoden für Tiere und Pflanzen relativ gering ist. Das bedeutet, dass auch die Risiken der Gentechnik überschaubar sind. Das eröffnet der Biotechnologie neue Möglichkeiten. Wollte man früher etwas Bestimmtes untersuchen, musste man sich mit den entsprechenden Pflanzen, Tieren bzw. Erregern zufriedengeben, die man in der Natur fand. Mit Hilfe der modernen Biotechnologie lässt sich dagegen ein bestimmtes Gen identifizieren, das man dann in den am besten geeigneten Organismus transferieren kann, wo es den entsprechenden Phänotyp ausbildet. Dadurch ergeben sich große Chancen für die zukünftige Evolution. Das ist ein Leitfaden, den ich vor ein paar Jahren auf einem internationalen Biotechnologie-Kongress vorgestellt habe. gentechnisch erzeugt werden sollten, da sie nicht immer alle notwendigen Mikronährstoffe enthalten und zudem eine praktisch nur aus Reis bestehende Kost zu Mangelernährung führt. Gelänge es, genetische Informationen in diese Pflanzen einzuschleusen, hätten sie einen höheren Nährwert, was ein sehr wichtiger Beitrag wäre. Ich möchte Sie noch einmal an das Problem einer nachhaltigen Nahrungsmittelproduktion erinnern. Unsere Ressourcen, einschließlich Wasser und Ackerflächen, sind begrenzt. Wir müssen uns darüber im Klaren sein, dass der Platz auf unserem Planeten nicht unendlich ist. Zudem müssen wir die Artenvielfalt erhalten, d.h. der Mensch mit seinen Nutztieren darf nicht die gesamte Erde für sich beanspruchen, denn dann stünden die Chancen schlecht. Als Darwin seinen Lebensbaum zeichnete, war er der Ansicht, dass alle Lebewesen gemeinsame Wurzeln haben. Das ist auch heute noch richtig. Der horizontale Gentransfer, bei dem für gewöhnlich nur ein Teil eines Gens, ein einzelnes Gen oder eine kleine Gruppe kooperierender Gene übertragen werden, aber auch die Gentechnik bedeuten, dass wir nicht nur gemeinsame Wurzeln, sondern auch eine gemeinsame Zukunft haben. Dieser Gedanke, so meine ich, sollte auch der Allgemeinbevölkerung vermittelt werden. Doch nun noch einmal zurück zu dieser Folie. Ich messe dem Einfluss der Wissenschaft auf unsere Zivilisation große Bedeutung bei und möchte Ihnen zeigen, dass dies nicht nur für die Genetik, sondern für jede Art von Wissenschaft gilt. Was immer Sie auch tun, Sie werden letztendlich neue Einblicke gewinnen und neue Möglichkeiten zur Gestaltung der Zukunft entdecken. Meist sind die Ideen dahinter nutzbringend, doch Sie sollten auch die Begleiterscheinungen nicht außer Acht lassen. Dennoch glaube ich, dass wir unsere Zukunft mit Hilfe der wachsenden wissenschaftlichen Erkenntnisse sowie der Technologie- und Politikfolgenabschätzung meistern können, und zwar nicht nur für die nächsten Generationen, sondern für Millionen von Jahren - schließlich liefert uns die Sonne wahrscheinlich noch für sehr, sehr lange Zeit Energie. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Werner Arber (2013)

Cultural Values of Scientific Knowledge

Werner Arber (2013)

Cultural Values of Scientific Knowledge

Abstract

The acquisition of scientific knowledge largely depends on the availability of appropriate research approaches and methodologies. Novel scientific knowledge represents cultural values. On the one hand, it enriches our world view with impacts on our orientational knowledge. On the other hand, basic scientific knowledge can lead to technological innovations to the benefit of humans and of the environment. These general principles shall be illustrated by a look at genetic investigations in the past 70 years. In this timespan, DNA was discovered as the carrier of genetic information; the double-helical nature of DNA molecules was described; the very long DNA molecules became dissected into specific fragments; such fragments were then spliced into natural gene vectors, which enabled the researchers to obtain sufficient material for structural and functional studies. The question of conjectural risks of recombinant DNA methodologies led to studies comparing intentionally in vitro produced genetic variants with naturally produced, spontaneous genetic variants. This revealed a high similarity of the underlying processes and thus also of conjectural risks. Biotechnology, including agricultural practices, depends not any longer on chance findings in the natural biodiversity. By now, innovations based on targeted transfer of genetic information for particular, useful traits have become possible. An outlook into possible future developments will be given.

References: W.Arber, The impact of science and technology on the civilization, Biotech.Adv.27,940-944 (2009). 

E.L.Rech and W.Arber, Biodiversity as a source for synthetic domestication of useful specific traits, Ann.Appl.Biol.162, 141-144 (2013).

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