Laser light is made up of photons like sunrays or the radiancy of a torch. And yet it is very different from natural or electric light. What distinguishes it and makes it one of the most impactful and versatile inventions of the 20th century? First of all, its coherence, as William Phillips, Nobel Physics Laureate 1997, explained when he first came to Lindau in 2001:


William Phillips on the coherence of laser light in his 2001 lecture “Cold Atoms, Bose-Einstein Condensates and Coherent de Broglie Wave Optics”: audio snippet 00:03:19-00:04:32
William Phillips on the coherence of laser light in his 2001 lecture “Cold Atoms, Bose-Einstein Condensates and Coherent de Broglie Wave Optics”: audio snippet 00:03:19-00:04:32


Coherence means that all light waves of a laser beam are moving precisely in step with one another. Their peaks and troughs do not cancel each other out. In contrast to the light emitted by an electric bulb, for example, all of the energy originally released by a laser source remains present in the beam and can exert an enormous power when being focused in space and time, as Nicolaas Bloembergen, Nobel Physics Laureate 1981, illustratively described:


Nicolaas Bloembergen on the potential power of laser beams in his 1982 lecture “Nonlinear Optics”: audio snippet 00:01:20-00:03:48
Nicolaas Bloembergen on the potential power of laser beams in his 1982 lecture “Nonlinear Optics”: audio snippet 00:01:20-00:03:48


Bloembergen and Phillips are two of 20 scientists who have received a Nobel Prize for their achievements in laser related research and development since 1964. 14 of them have attended the Lindau Nobel Laureate Meetings at least once, although not all them have lectured on a laser related topic. The 20th of these laureates is Stefan Hell, who was awarded with a Nobel Prize in Chemistry 2014 and will come to Lindau in 2015.

Einstein’s third alternative for radiation by matter

Even if the time of laser related Nobel Prizes spans only half a century as of today, the centenary of the theoretical foundation of the laser is imminent. Albert Einstein laid this foundation in two papers in late 1916 and early 1917[1], in which he tried to “clarify somewhat the still unclear processes of emission and absorption of radiation by matter” and “made a few hypotheses about the emission and absorption of radiation of molecules, which suggested themselves from a quantum-theoretic point of view”.[2] According to Bohr’s atom model, in which electrons are orbiting the nucleus on distinct energy levels, two radiation processes were well understood at this time: absorption, when an electron takes up energy to jump on an upper level, and spontaneous emission, in which an excited electron falls back to its ground state and radiates an energy quantum precisely corresponding to the difference between the two levels. By analyzing Planck’s radiation formula, Einstein showed that there must be a third possibility: “An excited atom can be triggered into releasing its extra energy and going back into the ground state, if it is nudged, as it were, by a passing photon. This process is called stimulated emission, and it only happens if the passing photon has exactly the same wavelength as the one that the atom is primed to radiate.”[3]

If photons stimulate atoms to emit more photons of the same wavelength by hitting excited electrons, a chain reaction starts, in which light is amplified. Such a chain reaction is the typical feature of a LASER, which is an acronym for Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation. But why did more than four decades pass by between Einstein’s insight and the invention of the laser? Because physicists long regarded stimulated emission as a purely theoretical concept, unfit for practical application. They knew that under normal conditions, in which ground energy levels prevail, the energy of incoming photons is digested in absorption processes rather than harnessed for stimulated emission.

From theory to practice: “Twisting nature a bit”

“For every atomic or molecular downward transition that contributes a photon to a passing wave, there are even more at lower energy levels to absorb the same energy photons in upward transitions. So, if a substance is in thermal equilibrium, this process is a net looser. That is what the second law of thermodynamics directly implies. The material soaks up more photons than it surrenders”, as Charles Townes put it, the man who found a way to “twist nature a bit” while investigating the generation of millimeter microwaves for the purpose of improving atomic spectroscopy at Columbia University in New York in the early 1950s. “There is no inviolable requirement that all systems be in thermal equilibrium. If one were somehow to have a collection entirely of excited molecules, then, in principle, there would be no limit to the amount of energy obtainable.”[4] Based on this thought, he devised the sketch of an “apparatus for obtaining short microwaves from excited atomic or molecular systems”[5] in his notebook on May 11, 1951. Townes must have felt the importance of this entry, because he let it be witnessed by a statement of his post-doc Arthur Schawlow. Independently from Townes and his group, Nikolay Basov and Aleksandr Prokhorov at the Lebedev Institute in Moscow solved the problem of creating a “collection entirely of excited molecules”, or inverted population, in order to amplify microwaves. All three scientists shared the Nobel Prize in Physics 1964 “for fundamental work in the field of quantum electronics, which has led to the construction of oscillators and amplifiers based on the maser-laser principle.” In his first lecture in Lindau in 1979, Basov described the essential clue for the creation of lasers:


Nikolav Basov on population inversion: audio snippet from his 1979 lecture "Lasers and their Applications": 00:14:23-00:15:10
Nikolav Basov on population inversion: audio snippet from his 1979 lecture "Lasers and their Applications": 00:14:23-00:15:10


Five orders of magnitude away: From maser to laser

It is noteworthy that Basov, Prokhorov and Townes did not construct the first laser, but rather invented the maser, i.e. microwave amplification by stimulated emission of radiation. Light has a 100.000-fold higher frequency than microwaves, so that it was quite a huge step from the maser to the laser in terms of technical prerequisites and operation conditions. The method of optical pumping for obtaining inverse populations decisively supported this step. It had been proposed by Alfred Kastler and “played an important part in the development of the laser”[6], as the Royal Swedish Academy of Sciences acknowledged when Kastler was awarded with the Nobel Prize in Physics 1966 “for the discovery and development of optical methods for studying Hertzian resonances in atoms". Kastler was a frequent guest in Lindau and attended the Nobel Laureate Meeting six times between 1968 and 1982. While the three 1964 laureates and Arthur Schawlow all contributed to the development of the laser, the acronym „Laser“ was coined by graduate student Gordon Gould in November 1957. In fact, Gould made such important inventions in the field that he was issued forty-eight laser-related patents after a legal patent battle that did not end before 1987, and subsequently was elected to the National Inventors Hall of Fame. The first working laser device, however, was constructed by Theodore Maiman[7]. Using the chromium atoms of a ruby crystal as the medium, he made it operate on May 16th, 1960, at the Hughes Research Laboratory in California, based on the technique proposed by Schawlow and Townes[8]: The medium is contained within an optical cavity with a pair of mirrors at either end. Its atoms are excited by optical pumping and exposed to light radiation. The photon cascade, which results from stimulated emission, bounces back and forth between the mirrors, so that it is more and more amplified. One of the two mirrors is partially reflective and partially transparent. This is the so-called output coupler through which the coherent light that has been produced within the cavity (or resonator) is sent out as a laser beam.

A solution sets out to find its problems

Neither scientists nor engineers were really prepared for the first laser, as Charles Townes remembered more than four decades later. “Many people said to me—partly as a joke but also as a challenge—that the laser was ‘a solution looking for a problem.’ But by bringing together optics and electronics, lasers opened up vast new fields of science and technology.”[9] Soon, lasers found their first very successful applications for calibrating purposes in the construction trade. Not much later they began to be used, inter alia, for drilling holes (not least in the diamond industry), for hardening surfaces (in the body construction of cars for example), for treating refractive errors and repairing the retina in eye surgery and as means to both cut and weld living tissue in general surgery with a laser scalpel.
One also learned to use them for improving the precision of infrared astronomy. This explains why Charles Townes became a pioneer in this field. When he gave his first lecture in Lindau in 1971, he consequently spoke about his current research activities in astrophysics, namely about his discovery that outer space amazingly contains complex molecules. In this context, he also introduced a naturally occurring maser:


Charles Townes on a water maser in space: audio snippet of his 1971 lecture “The Nature of the Interstellar Medium” 00:29:57-00:30:56
Charles Townes on a water maser in space: audio snippet of his 1971 lecture “The Nature of the Interstellar Medium” 00:29:57-00:30:56


Alexandr Prokhorov, on the other hand, extensively discussed a special feature of strong laser beams when he talked about “some aspects of quantum electronics” in 1968, namely the phenomenon of self-focusing:


Alexandr Prokhorov on the self-focusing of light in his 1968 lecture “Some Aspects of Quantum Electronics”: audio snippet 00:03:29-00:05:16
Alexandr Prokhorov on the self-focusing of light in his 1968 lecture “Some Aspects of Quantum Electronics”: audio snippet 00:03:29-00:05:16

 The magic of non-linearity

The fact that a powerful beam of light increases the refractive index of the medium, which it crosses and therefore generates its own collective lens while propagating is a special case of non-linearity. In a nonlinear medium, the usual relationships of optics do not apply. The polarization of light is not proportional to the amplitude of its electric field, for example. This effect only becomes observable at very high intensities of light, however. The invention of the laser therefore was a prerequisite to establish the field of nonlinear optics.


Nicolaas Bloembergen on the start of non-linear optics in his 1994 lecture “Nonlinear Optics: A Historical Perspective”: audio snippet 00:00:33-00:01:03
Nicolaas Bloembergen on the start of non-linear optics in his 1994 lecture “Nonlinear Optics: A Historical Perspective”: audio snippet 00:00:33-00:01:03


The result of Peter Franken’s pioneering experiment – the (partial) transformation of red into ultraviolet laser light – was due to a second-harmonic generation or frequency doubling. Nicolaas Bloembergen and Peter Pershan first formulated this insight mathematically in 1962. Revisiting Maxwell’s equations, they described the behavior of light waves at the interface between a linear and a nonlinear medium, generalized the classical laws of optics, namely the laws of reflection and refraction, and thus laid a theoretical foundation for non-linear optics.[10] Bloembergen made many more contributions to non-linear optics, and so did Arthur Schawlow with whom he shared a Nobel Prize in Physics 1981 “for their contribution to the development of laser spectroscopy”. The latter succeeded in eliminating the broadening of spectral lines that were caused by the Doppler effect due to the motion of atoms and thereby brought atomic spectroscopy to a hitherto unknown level of precision, the first succeeded in mixing three laser beams so that a fourth one is generated. This made it possible to generate laser light far outside the visible spectrum, both in the infrared and the ultraviolet range. A special form of this four-wave mixing method is “Coherent Anti-Stokes Raman Scattering” – a non-linear technique that is sensitive to the nuclear vibrations in chemical bonds and “has been applied in studies of widely differing kinds - all the way from optimization of combustion processes in motorcar engines to the study of element transport in biological tissues“.[11] The laser and its associated non-linear techniques also turned out to be the tools that were necessary to realize holography, which had been conceived by Dennis Gabor already between 1948 and 1951. „For his invention and development of the holographic method“, Gabor consequently was awarded with the Nobel Prize in Physics 1971. As a member of the „Club of Rome“ he came to Lindau in the following year to talk about the „predicament of mankind“.

The triumphal procession of semiconductor lasers

Many materials can act as laser media and several types of lasers are known. The most impactful of these types is the semiconductor laser whose principle Zhores I. Alferov and Herbert Kroemer proposed independently of each other in 1963: An electric current induces an inverse population state within a thin semiconductor layer that is sandwiched between two other heterostructures and triggers the upright emission of laser light from that layer. When such laser diodes became able to work continuously at room temperature around 1970, the laser’s triumphal procession in daily life applications, consumer electronics and information technology began: The first bar code scanners were installed at supermarket checkouts in 1974, the laser disc player was introduced in 1978, laser pointers and laser printers became popular and, of course, the read-out of densely stored digital information and the very fast transmission of signals via fiber-optic cables became possible and with it the broadband communication facilities that we are taking for granted in the era of the world wide web. Alferov and Kroemer shared one of the Nobel Prizes in Physics 2000, which was awarded to them for “basic work on information and communication technology“. The other prize was awarded to Jack Kilby “for developing semiconductor heterostructures used in high-speed- and optoelectronics”. Both Alferov and Kroemer lectured in Lindau for the first time already in the following year. Charles Kao, however, who received a Nobel Prize in Physics 2009 “for groundbreaking achievements concerning the transmission of light in fibers for optical communication” did not come to Lindau so far.

In his first Lindau lecture, Herbert Kroemer vividly recalled his eureka moment:


Caption: Herbert Kroemer on the invention of semiconductor lasers in his 2001 lecture “Heterostructures for Everything?”: audio snippet 00:19:12-00:25:12
Caption: Herbert Kroemer on the invention of semiconductor lasers in his 2001 lecture “Heterostructures for Everything?”: audio snippet 00:19:12-00:25:12


Zhores Alferov spoke about the state of the art and future trends in heterostructure research:


Zhores Alferov on the continuing importance of heterostructures for laser development in his 2001 lecture “Heterostructures: State of the Art and Future Trends”: audio snippet 00:20:26-00:21:38
Zhores Alferov on the continuing importance of heterostructures for laser development in his 2001 lecture “Heterostructures: State of the Art and Future Trends”: audio snippet 00:20:26-00:21:38


The foundations for most of the applications that have made the laser popular and become indispensable for our present age were laid already during the 1960s. The research results that were achieved during the following decades and have been acknowledged by Nobel Prizes in 1997, 1999, 2001, 2005 and 2014 did not have such immediate consequences for our life style, but rather propelled basic science into new dimensions, namely in the fields of precision measurement, matter transformation and both temporal and spatial resolution.

A stick to measure a millionth billionth of a second pulse

John Hall and Theodor Hänsch shared one of the Nobel Prizes in Physics 2005 “for their contributions to the development of laser-based precision spectroscopy, including the optical frequency comb technique”. The necessity to develop such a high precision spectroscopy arose during the process of redefining the length of a meter. At an international conference in Paris in October 1983 the meter was redefined by coupling it to the second and determining it as the reciprocal value of the velocity of light, respectively: One meter is the distance light travels in 1/299,792,458 second. John Hall was greatly involved in this redefinition process and shared the excitement about it in his lecture in Lindau in 2012:


John Hall (2012) - Five Decades of Lasers, Six Decades of Progress, and a Proposed Space Experiment to Test Einstein’s Assumptions

Thank you. It's totally fun for me to come and interact with the vibrating energy that you young people bring. It's the reason that people go into teaching. My wife and I have been in that racket now for 80 something years aggregated, it's totally good fun. So in Boulder it's not a bad place to have your labs. And the topic which we're usually teaching students now, are primary school students, because we're a little bit afraid about whether there is going to be your replacements in 5 years or 10 years. So in their case we're talking about how to learn. In your case the topic I think is more developing a scientific taste, to think about what would be interesting to learn. And I'm just going to try to use some examples. As you know lasers had their 50th celebration last year. And that's made possible precision spectroscopy. I worked for the government agency that's concerned with mass, length and time. So we've has some fun with that. Spectroscopy has improved by 10 orders of magnitude in resolution. I promised that I would retire when we got to 1 megahertz and then we passed that and came to 1 kilohertz and now 1 hertz and then something in millihertz. So, there's a lot of good things to try. So the kind of questions that kind of bother me when I go for a walk is: Ok, so we have atoms and physicists talk about their being identical. Well, that's confusing to me because I think identical is an operator that doesn't mean comparing 2 things. To me it means a thing. But equivalent maybe is better. Then the other issue is: How narrow can the laser be? Most of the things that make the laser have a broad spectrum are associated with fluctuations in the mechanics of it. Maybe we can make that better, cryogenics or some other idea. What about the fundamental constants? Are those, for example, the mass of the electron or the ratio of proton masses to electron masses? We can build clocks that depend on different things. Internal energies for example, atoms and so on. And one of the kind of clocks that I'm working to make happen now is one that depends on the vibration of molecules. Because you recognise that the mass of some nucleus depends on the strong force that's glued together and we can change the isotopes that we have and that changes the mass by a tiny bit. And part of the part which is not the mass of the parts is strong force. So we would have a window with some reduction of sensitivity. But a window to see how these things work. So that would be interesting. Now, not all places have the same values. Here's a town 30 miles from us which offers you a free Nobel Prize if you buy something in their store. They sell guns, ammo, Glock and even safes that you can carry. Well, a few centuries before there were thoughtful people and they came to consider the issue about atoms. I guess it's because you're grinding this beautiful stone and what is the smallest particle that can be in it. Atoms have been in our universe as physicists of course for some time. Robbie was perhaps the person that really got serious about trying to find out what their properties were. He suggested that you could have an atomic beam with electromagnetic fields to interact with it. And a resonance demonstration was made in 1955. So the idea is that once you measure frequency, that's the way to get more data. And then laser jocks like me have come along later and just extended this to higher and higher frequencies and the new magic understanding is lattice traps. And one is supposed to measure the phase that's going along, write down the phase at different times for example regularly scheduled times. And you find that the averaging is more attractive. So you can obtain more information per second than was previously obtained. So, I'd like to just say quickly about these accurate atomic clocks. The ones on the left, Kurt was having trouble with this. Here was the demonstration level and the second was chosen in 1960 to be not a spin of the earth or even the earth in orbit but rather some number of oscillations of caesium atoms. And then one could remove some of the technical difficulties. In middle 1990's the idea of using lasers for atomic cooling came up and so then some new things happened. It takes a while for that to have an impact. So the fountain clock was about on schedule. We tried to build optical clocks. In the beginning we had technical problems and concept problems. But finally the combination of cooling and better laser stuff, we came surging down also. So, here is where the NIST fountain is now. Actually a little bit below 10^-16. Here is what has been achieved by thinking of all the mistakes that might be in determining the frequency of mercury+. And here is where we are with the strontium atom in an optical lattice. I'll come back to this in more detail in a second. Anyway, the numbers on the right are the ones to look at, it's 10^-16. So we have 2 ways of getting things that are fun to think about. One is to go to where they are. You can see where the mountains are and you build an accelerator which can excite that energy. You can have that mass and it's in your laboratory for a femtosecond or exasecond or some other small time. Another is to see that there is something, a mountain range that's away because the ground is tilted where we are. And if we measure dispersion, we have a 1 over the detuning dependence. So these 16 or 18 digits really are available to us for exploring what the phenomenon is. So, strontium is really nice when it actually holds the record for the quality factor and the signal noise. If we go from frequency to length, in the Treaty of the Metre it was decided to use bars like this of special alloys. But of course lasers came and it was possible to get sub-Doppler peaks which were really narrow and very strong. So you can have high signal noise ratio. So if you make wavelength measurement compared with the standard, these are the laser fringes, these are the fringes of the standard, it's quite clear which way you'd like to go. Even so with a krypton standard you could have something in 10^-9. So in the end we're going to be wanting to measure optical frequencies. We're going to start at this caesium frequency, 9.192.631.770. It used to be fun to dial that number. Now it shows up, it says not working number. But anyway the place where you'd like to go might be this mercury ion transition. It's higher in frequency. It's a petahertz roughly in the UV. So the frequency ratio we need is 115,000. So now we need to talk about how are we going to do this. So it's not going to be done with some analogue method to take the protractor and lay down this thing. We've got to have something that's got gears in it, optical gears. So here's what was implemented in Boulder. Ken Evenson was interested in these lasers that made all kinds of different colours with molecular transitions. Joe Wells, his colleague, noticed that this was 8 metres long. And that's what you need in order to get enough optical power that you can drive a second harmonic kind of process and get a factor of 2. And so then you're thinking: Now what's the bits representation factor of 2? To that well it's... You get 64k for 16 bits so this is 18 bits or something like that. So it's 18 lasers or 15 lasers depending on how ambitious you are which are going to have to be all coupled together." So, what happened was that we did that and this metre bar that I showed you was already replaced by a wavelength. Michelson noticed that that was a good thing to do, 1.6 million waves. We as an international collaboration, all the guys like me from different standards labs, couldn't agree whose laser we should use for the length standard but we could all agree that the speed of light was fundamental. And after some negotiating with 46 countries sitting around a table, 2 guys from each country, we could finally agree about this. But it turned out that every country got 1 vote and that didn't respect the aero bars. So we had these really small aero bars, so this number should have been a slightly different one. But only 2 or 3 labs could measure it so it really doesn't matter. So anyway, there's going to be a quiz as you go out. So this represents really a culture change because we have a system of units that are derived in a way that you can go into your lab in Switzerland or your lab in China or any other place and realise the fundamental standards there. So your experiment can be expressed in terms of those standard units. And then a comparison can be done by you printing it in a journal and someone reads the journal. Otherwise you have to transport a standard from one place to another. So these standards that are connected to atomic physics are the key for us having really the scientific society that we have now. Ok and 2 centuries before you could do science and the question would be when you pour these together does it turn blue or yellow but we're past that. Now we're really trying to do numbers for the science. Well, the thing which has been fun in the last decade, even a little bit more for Professor Hänsch's group and ours, is this optical frequency combs. So we have this nice building in Boulder. The program has lasted a long time. I mentioned it's 50 years of lasers, it's also 50 years of me playing with lasers. And in the meantime a brilliant young colleague has come to the fore and is now running the laboratory beautifully. Over that time the people of America and their parents and their children have paid in some taxes and run these agencies that then have given funds to us. One thing which we can contribute back is some knowledge. Well, we contributed 3 kids into the gene pool, we even have grandchildren. But in this building we have started with 8 experimental people and now we have this JILA institute, perhaps some of you have heard of the name. And in these 50 years we've worked hard on trying to understand how does one work cooperatively to make research be the most powerful. So, let me just give you a top view of what happened. Some of you started in this mid time, a few of us older folks that have trouble with knees or hearts or whatever started back here and we watched the laser come on. I didn't pay much attention to this gas laser because that was announced 6 days after Lindy and I had our first son. So I was otherwise interested. But the bottom here is about pulse lasers and the top is about continuously running lasers. And initially it seemed like these were totally different. What's a pulse laser for? It's to generate a lot of heat. For example, you can burn razor blades and a career goal might be to burn through 137 razor blades. Well, that's not my taste. I would rather go some place up here where there's frequencies to measure, the stabiliser I just told you about. And the fun place is over here in the last decade. So by the time we got to 1997 these frequency stabilised lasers had really increased. This is the wavelength axis or frequency and terahertz axis on the top. Lots of different systems, this is by far not all. These are just the ones whose wavelengths had been measured very precisely. And the literature carried a few important things, some kind of things under the radar. The Hänsch paper in '78, Chebotyef paper in the same epoch. And then a little bit more expansive paper just before the new millennium. And they were proposing this absurd idea that you could measure something sharp in frequency by having something sharp in time. And your training probably has some cup on it like mine that these are conjugate parameters. And if you have a sharp frequency you can't have a sharp time. But that's just because we haven't thought well enough because if you have many sharp pulses in time there is a clock in it. It's the repetition frequency, how many radians of optical frequency go by during these time intervals. And that will show up as the spacing of the comb. Each one of these is so narrow in time that its Fourier domain includes frequencies which are clear up here in the optical range. So that's how one gets out of this little intellectual puzzle. So, the Greeks liked the concept of atoms. The people in Columbia with Robby liked the concept of atoms. I like atoms that have optical absorption. So for optical cooling these kind of atoms with simple spectroscopy... Well, actually there's a little bit of complexity because electrons have spin of a half and so these are doublets. But there's another category of atoms which are in group 2 that I really like. Introduced, as any good idea is in this world, simultaneously by lots of different groups and the concept is originally that you have a strong transition. This is in a system which 2 electrons have coupled together to have a spin of a ½ + ½ to give 0. So this has simple energy structure, strong transitions and that means that optical forces can slow this kind of atom down. But to build my clocks out of, my dream was to use this magnetic transition which had something in milliseconds time domain that corresponds to 60 hertz or 100 hertz or kilohertz or something of that scale. And the younger people saw that there was a much more intelligent thing and that's to use the fact that in the triplet system we have the nucleus spins added up to have S=1. And so we have these levels. And in particular this J=0, you can remember from trying to do Clebsch-Gordan algebra that there's no matrix element for that. And that's true at very high precision. So the only way that you can have a transition like this is some kind of perturbation. A hyperfine perturbation for example gives 100 seconds. Now 100 seconds, let's see how many cycles go by if our frequency is 5 times 10^14. Wow that's a lot of cycles. We only have to split that to just a little bit and we're going to really have some precision. So, let me just sketch to you what happened in this comb time. Lots of different ideas came together and what really happened was... The way that I showed up in this is that I just like to learn a lot of things. I heard a talk about some magic fibre and that made it possible to follow the idea professor Hänsch had published. And in a collaboration between Hänsch group and our group we ended up getting this system to work in one step. To connect from the optics and the radio frequency domain. That was in early 2000; by 2001 there was 20 papers from the standards laboratories. And 4 or 5 years later there was a Nobel Prize. So other people thought that that was important. It was certainly important to me because I had spent all the years, my professional years before that trying to learn how to measure frequency and it needed 15 people at the maximum. And now here is something where you can just plug into the side and go have a coffee and you get the frequency. It's due to the magic of this fibre. The outside diameter of this is the same as these fibres that Doctor Wüthrich talked about. We carry around in the top 100 microns or so. Inside this fibre is a solid core and then some air bubbles around it. This was really a solid rod and air tubes around. Then put a shell around it and then it's this big. And you give it to the guys with the carbon dioxide laser and they heat it and they stretch it. And so then they give you back a spool of 20 kilometres of fibre. That's this mass that's drawn out to that length. So this gets smaller and this is only now 1.8 microns in diameter. If you put strong laser in that, that's really going to shake those atoms because the electric field is like a third of the electric field that holds atoms and molecules together. And a red light comes in at the top and you see these coloured things generating. Now the speed of light is a big number, so this is all lit up at the same time almost. And I went to a post deadline paper in a quantum electronics meeting and saw this. So I knew this was pulsing at 100 million times a second because the laser was. But all these colours were simultaneously present. So this is really some kind of optical comb that's starting. This optical comb has the character then in the time domain, it looks like pulses. But we've magnified the time out and we've got breaks in the axis. So in the pulses you can even see a little bit about the optical wiggles that are there. Some interesting details about this in the optical range if you measure frequency. They're spread out nicely. We have a self locking method that was invented by, I don't know, 14 people or something and published again simultaneously. So here is this fibre. So converting 15 people in that lab that I just showed you that had so many long lasers in it. The spectrum that we put in to it from the Ti sapphire laser is broadened out by this. So it can then form an octave of bandwidth, factor 2 of bandwidth. So this is something like a magic rainbow fibre. And when you take all the magic away and just look at what's in the hardware. Here is what replaced all those lasers. It's just a way to turn one laser colour into a million laser colours. That's beginning this complete revolution in how one is going to do optical frequency spectroscopy. So I'd like to speed up here and summarise what's happened. An independent community took those pulse lasers and they wanted them to pulse faster so they started playing with femtosecond lasers. They'd get narrow pulses but they could have faster and faster rates. And finally 100 megahertz or something. The people in Boulder, in Novosibirsk and other places tried to make lasers more stable. Finally you can talk about the phase of this optical frequency and even talk about the milliradiance of phase of that. And some other community is interested in just the total breakdown of any kind of linear approximations. So the order of non-linearity, the scale is 1 million. So that's not a small signal expansion. So this led with these 3 or 4 ideas to some kind of new concept, this optical comb, 39 years after we had lasers. And it's developed in collaboration with the Garching and Boulder groups. So what's happened then is that this barrier that's above this is continues lasers and below this is pulse lasers. It begins to get fuzzy here and finally is completely gone. So now if you have an optical comb you can decide: "Ok, I'm going to talk about this as these femtosecond laser pulses in time and they have this rate." Or you could equally well come to it with a measuring apparatus that says: And you have to resolve down and find which one of the comb lines you're talking about. And then you find out that this is maybe of the order of 1 million lasers and they can be sub-hertz in their line width. So this barrier conceptually between pulse and CW is completely gone. So, I'd just like to say one thing which is obvious after you see it but it's important to have in your mind. What I've talked about is the comb that's in frequency. What I've talked to you about is the source of pulses in time. So here are a few of the wave forms of those that would be added up. So here's 5 of these and if I re-scale it so that I'm adding up some place where they all are in phase, well, it's taller. In fact if I have N of these waves the amplitude is increased by N and the power is by N^2. And since N is about a million waves that are added coherently together, N^2 begins to be an interesting thing. And that's how you go from a little power that's not much different power than what this flash light gives to the kind where it's shredding atoms, can shred atoms. Ok, if you get just a little less than that it jiggles the atoms so much that they make this enormous non-linearity. Of course, the exchange for that is that the duty factor is short. So you have N^2 of power but it's only on for 1 Nth. The more frequencies you add the more narrow that becomes. So it's still just average power which is N times bigger than the component power. That's what you expect. So if we zoom in on this what you see is this green pointer, this one might not be completely frequency stable but I have one I the lab which really is. And you can talk about its frequency and you can know its frequency for a second in advance. And it has a time scale which is rather short. It's 15 decimals and 2 femtoseconds per cycle. But if we look on a different time scale, this green light that you can see oscillating here, it's plus sometimes and it's minus sometimes. Well, it's basically on this slower scale, it's always on. That's how this looks like and you don't see that this is an oscillating signal. But we do have instrumentation in the lab with this faster telescope that we could see that the laser is emitting pulses with for example 1 nanosecond separation. So that's fine, now let's try to compare these. I told you that it's possible with that fibre to make this 1 nanosecond pulse have energy that extended up to the optical frequency range. And so it looks a bit this way. It's chirped because in fact the field is so much that the index refraction depends on what the field is. So the component colours seem like they're fully blurred out. But it's completely the same on each flash. So there is some phase relationship between this and between another one and you can see here that it happens that the envelop and these carrier oscillations... I think we've got a little problem with this pointer... But anyway they're in alignment and so what you can learn from this is that there's a synchronisation in place. So the optical frequency is synchronised with these pulses, that you have the same shape each time. So, I know that there's a harmonic relationship between them. So this is just magic because you start out with no knowledge at all except the early digits. And you find ok there's an energy relationship. Now I change this repetition rate by 1 part in a million and I change the integer by 1 and then I can catch that. Do this 3 times or so and then you're certain of what the harmonic is. It's 1 million and it's 03 at the end and then it changes 04 or 02. So it's unambiguous. And it's just... Magic is too strong, but it's really a marvellous kind of tool. So, let me just insist again that you walk away with the right idea. If you have repetitive pulse trains, you're going to get a comb in time and a comb in space. And the frequency width of a comb line if you start with pulses; it depends on how long you measure it. And if you want to measure it in the conjugate range, how wide it is in time, depends on what's the band width of the ones that you've gotten together all coherent. So this is really an enhancement of our understanding. And I was taught about Fourier things in an epoch when this idea of using plenty of pulses hadn't come yet and we're indebted to these gentlemen for a jump ahead. So what I've told you about is a tool. It's just as good as that one. It's some kind of gears that connects microwaves and optics. There is no... There may be a little bit of chatter in this but there's no slipped pulses. So there's positive interference. Well it's made a fantastically good time. We've had a few joys at research, Munich research. Outdoor laboratory as you saw there. Some paper for one to discuss with your parents about or you can find some primary literature there. And so now I'll tell you in the end just a couple of things about an old person and his career. Well, that was my career and there it goes. And Jun Ye came on board and in the 10 years since he's been there all these kind of things have been possible using the comb. So partly it's he is way smart and partly it's that this is a really explosion time. Who would believe 50 years after we have lasers that the growth rate has increased. There's just fantastic possibilities. So don't sell your stock yet, it's going to be good. Here is one thing which is interesting. How do you make the laser be stable? Well the reason it wasn't stable is mechanics were changing. But if you mount it in the middle and you hold it vertically then part is compressed by the gravity and part is stretched by the gravity and so this more or less cancels the gravity out. So you can see ultimately narrow lines. And to prove that it's narrow you can send it from our labs in the university over to the NIST labs. We have 2 different colours so we have to use combs to compare them. But you get a hertz beat and there's no way of doing. Who cares? Well, people that build accelerators care, people that have to synchronise all these klystrons. People that try to build millimetre wave telescopes in Chile really care. It's so impressive how quickly they pick this up. It's come to my door really soon. And this gang of 20 people on the earth that are interested in super-precise clocks also care. So you can transmit a 10^-7 frequency knowledge in one second. It's just amazing. So, where one would like to go then is to look at atoms with a higher resolution. So the ideal trap for this atom that I showed you. There's going to be interactions of this level up and this level up. And the magic that's happened due to Katori and due to Kimble is that there might be a colour where the interactions are the same. I kind of make that explicit, that some second order Stark interaction. So, as you are already aware this is my usual 1 hour talk which is being given to you at warp speed. But it is possible with this comb business then to simple scan. So there's no averaging, this is just turn a frequency to this value and this is in hertz, 1 hertz per 1 box. So you change the optical frequency by half a hertz and measure what's the transition probability. Change the optical frequency by another half a hertz, measure what's the... just, yeah, here it is. So I am not the person to announce the results but if you keep watching in the literature you'll find spectacular advances come out of Jun's group. One more minute, ok. So, one thing which is interesting about molecules and old people is that we would like some diagnostics. Here's a student that looks green and maybe has a drinking problem or something but you can see the spectrum of what's in him. You can see that the body is trying to get this different isotopes out. You can see that it's culturally hard to get this multidisciplinary research funded. So there's a lot of things which I should tell you about in the longer time but you can build a nice instrument. What I would like to conclude with, this gives me the chance, is some people who have actually made this work happen. Now, how do I go to talk about the people that made it happen? So, this is again multicultural, we have some Asian faces and some young faces and it's pretty fun. We have some young faces in the school. Lindy and I are bringing some joy into these kids. They come from families where the idea that kids and play would be... These girls were totally fascinated by this complicated gear system. Is it going to turn right hand or left hand? And there's some books that are available if you're a parent, there's really a fantastic time. So I thank you for your attention and here is a few references. Applause.

Vielen Dank. Es ist eine große Freude für mich, hier zu sein und diese vibrierende Energie zu erleben, die Sie als junge Menschen mitbringen. Das ist für viele der Grund, in den Schulunterricht zu gehen. Meine Frau und ich sind jetzt zusammengerechnet rund 80 Jahre in diesem Metier tätig und es macht uns sehr viel Freude. Boulder ist kein schlechter Ort für unsere Labors. Wir machen uns ein wenig Sorgen darüber, ob es in fünf oder zehn Jahren noch genügend Nachwuchswissenschaftler gibt. Und deshalb lautet das Thema, das wir Primarstufenschülern heute üblicherweise vermitteln, wie man am besten lernt. In Ihrem Fall geht es wohl eher um das Thema, wie man sozusagen einen wissenschaftlichen Geschmack entwickelt und herausfindet, was interessant wäre zu lernen. Und ich möchte nur einige Beispiele nennen. Wie Sie vielleicht wissen, feierte der Laser im letzten Jahr seinen 50. Geburtstag. Und diese Technik hat die Präzisionsspektroskopie ermöglicht. Ich habe für die Regierungsbehörde gearbeitet, die für Masse, Länge und Zeit zuständig war. Deshalb hatte diese Technik eine besondere Bedeutung für uns. Das Auflösungsvermögen hat sich in der Spektroskopie um zehn Größenordnungen verbessert. Ich prophezeite damals, dass ich in den Ruhestand gehen würde, wenn wir 1 Megahertz erreicht haben. Und dann haben wir diese Hürde hinter uns gelassen und 1 Kilohertz und dann 1 Hertz und jetzt einen Wert im Millihertz-Bereich erreicht. Man kann also viele gute Dinge ausprobieren. Fragen, die mich beispielsweise beschäftigen, wenn ich spazieren gehe, sind: Okay, wir haben also Atome. Und die Physiker sprechen davon, dass sie identisch sind. Das verwirrt mich, weil ich denke, dass das Wort "identisch" einen Operator bezeichnet, der nicht den Vergleich von zwei Dingen bedeutet, sondern eine Sache. Vielleicht ist das Wort "äquivalent" besser. Dann stellt sich noch die andere Frage: Wie schmal kann die Laserlinienbreite sein? Die meisten Dinge, mit denen Laserstrahlen hergestellt werden, weisen ein breites Spektrum auf und sind mit Bewegungen in der Mechanik verbunden. Vielleicht können wir das mit Kryogenik oder einem anderen Ansatz verbessern. Und was ist mit den Fundamentalkonstanten? Sind das beispielsweise die Masse des Elektrons oder das Verhältnis zwischen Protonenmassen und Elektronenmassen? Wir können Uhren bauen, die sich auf verschiedene Dinge stützen. Interne Energien beispielsweise, Atome usw. Und eine Art von Zeitmessern, an deren Umsetzung ich derzeit arbeite, ist eine Uhr, die sich auf die Vibration von Molekülen stützt. Sie wissen ja, dass sich die Masse eines Atomkerns nach der starken Kraft richtet, die für den Zusammenhalt sorgt. Und wir können die vorhandenen Isotope verändern und das verändert dann die Masse ein kleines bisschen. Und ein Teil des Teils, bei dem es sich nicht um die Masse der Teilchen handelt, ist die starke Kraft. Wir hätten also ein Fenster mit einer leicht reduzierten Empfindlichkeit, aber ein Fenster, um herauszufinden, wie diese Dinge funktionieren. Das könnte also interessant sein. Nicht überall gelten dieselben Werte. In einer Stadt rund 30 Meilen von uns entfernt macht ein Laden Werbung damit, dass man bei einem Einkauf dort einen kostenlosen Nobelpreis erhält. Verkauft werden dort Gewehre, Munition, Sicherheitstechnik und sogar tragbare Tresore. Einige Jahrhunderte früher gab es nachdenkliche Menschen, die sich mit der Frage der Atome beschäftigten. Ich nehme an, das geschah, weil man diesen wundervollen Stein zermahlen konnte und herauszufinden wollte, was das kleinste darin befindliche Teilchen ist. Genauso wie Atome gibt es in unserem Universum auch schon eine ganze Zeit lang Physiker. Rabi war vielleicht die Person, die wirklich versucht hat herauszufinden, welche Eigenschaften die Atome haben. Er schlug vor, einen Atomstrahl mit elektromagnetischen Feldern interagieren zu lassen. Dahinter steckte die Vorstellung, dass man über die Messung von Frequenzen mehr Daten erhält. Und dann sind später so Laser-Enthusiasten wie ich aufgetaucht, die das Ganze dann auf immer höhere Frequenzen ausgedehnt haben. Und jetzt heißt das neue magische Verständnis Lattice Trapping. Man sollte also die damit einhergehende Phase messen und die Phase zu unterschiedlichen Zeiten, beispielsweise zu festgelegten regelmäßigen Zeiten, erfassen. Und dann erkennt man, dass die Mittelwerte attraktiver sind. Man kann also mehr Informationen pro Sekunde erfassen, als es früher möglich war. Ich möchte schnell noch etwas zu diesen genauen Atomuhren sagen. Auf der linken Seite befinden sich die, mit denen Kurt Probleme hatte. Hier war die Nachweisebene. Und als Orientierung für die Sekunde wählte man 1960 nicht die Erddrehung oder die Erde in der Umlaufbahn, sondern stattdessen eine gewisse Schwingungszahl von Cäsiumatomen. Und dadurch ließen sich einige technische Schwierigkeiten überwinden. Mitte der 1990er Jahre kam die Idee der Nutzung von Lasern für die Atomkühlung auf. Und das hat dann einige neue Entwicklungen angestoßen. Es brauchte etwas Zeit, bis sich das auswirkte. Und dann trat die Fontänenuhr auf den Plan. Wir haben dann versucht, optische Uhren zu bauen. Zunächst hatten wir technische Schwierigkeiten und Konzeptprobleme. Aber schließlich brachte eine Kombination aus Kühlungs- und besserer Lasertechnik Abhilfe. Das hier ist also der Punkt, an dem die NIST-Fontänenuhr heute steht, aktuell etwas unter 10^-16. Hier sehen Sie, was unter Berücksichtigung aller Fehler erreicht wurde, die in der Ermittlung der Frequenz von Quecksilber+ auftreten können. Und hier sehen Sie, wo wir jetzt mit dem Strontium-Atom in einem optischen Gitter stehen. Ich komme gleich konkreter darauf zurück. Auf jeden Fall geht es hier um die Zahlen auf der rechten Seite, also 10^-16. Wir können also auf zwei Wegen Effekte erhalten, über die es sich nachzudenken lohnt. Der eine besteht darin, dahin zu gehen, wo sie sind. Man beobachtet, wo die Berge sind und baut einen Beschleuniger, der diese Energie anregen kann. Man erhält dann diese Masse und die ist dann eine Femto- oder Exasekunde lang oder für einen anderen kurzen Moment in unserem Labor. Die andere Möglichkeit ist eine entfernte Bergkette, weil der Boden dort, wo wir uns befinden, geneigt ist. Und wenn wir die Streuung messen, haben wir eine 1 durch die Verstimmungsabhängigkeit. Uns stehen also tatsächlich diese 16 oder 18 Stellen zur Erforschung dessen zur Verfügung, was das Phänomen ausmacht. Strontium ist wirklich gut und hält hinsichtlich Qualität und Rauschverhalten wirklich den Rekord. Und wenn wir jetzt von der Frequenz zur Länge kommen, so wurde in der internationalen Meterkonvention die Verwendung solcher Stangen mit Speziallegierungen festgelegt. Aber dann kam natürlich die Lasertechnik und es wurde möglich, Sub-Doppler-Peaks zu erzeugen, die wirklich sehr schmal und stabil waren, sodass ein hohes Rauschverhältnis möglich ist. Wenn man also eine Wellenlängenmessung im Vergleich zum Standard durchführt - das hier sind die Lasernebenlinien, das sind die Nebenlinien des Standards - ist wohl klar, welche Richtung man einschlägt. Selbst mit einem Krypton-Standard könnte man ungefähr 10^-9 erreichen. Letztendlich wollen wir ja optische Frequenzen messen. Wir beginnen also bei dieser Cäsium-Frequenz, 9.192.631.770. Es war mal witzig, diese Zahl als Telefonnummer zu wählen. Jetzt gibt es keinen Anschluss mehr unter dieser Nummer. Aber dennoch könnte der angestrebte Ort dieser Quecksilber-Ionen-Übergang sein. Da ist die Frequenz höher. Im UV-Bereich ist es ungefähr ein Petahertz. Das Frequenzverhältnis, das wir benötigen, liegt bei 115.000. Wir müssen also jetzt darüber reden, wie wir das erreichen. 115.000. Und das müssen wir im Bereich von 10^-16 verfolgen. Das lässt sich also nicht mit irgendeiner analogen Methode mit Winkelmesser bewerkstelligen. Wir brauchen etwas mit einem Getriebe, einem optischen Drehgeber. Und hier ist die Lösung, die man in Boulder eingeführt hat. Ken Evenson interessierte sich für diese Laser, die bei den molekularen Übergängen all diese unterschiedlichen Farben erzeugen. Joe Wells, sein Kollege, stellte fest, dass sie acht Meter lang waren. Und das braucht man, um eine ausreichende optische Leistung zu erhalten, damit man einen sekundenharmonischen Prozess umsetzen kann und einen Faktor von zwei erhält. Und dann denkt man: "Wow, ein Faktor von zwei ist nicht viel, wenn ich doch 115.000 erreichen muss. Was ist schon dieser winzige Repräsentationsfaktor von zwei? Nun ... Man erhält 64k für ca. 16 Bit. Das sind also 18 Bit oder so. Das sind also 18 Laser oder 15 Laser, je nachdem, wie ambitioniert man ist, die alle miteinander verbunden werden müssen." Und genau das haben wir dann gemacht. Und dieser Meterstab, den ich Ihnen gezeigt habe, war bereits durch eine Wellenlänge ersetzt worden. Michelson bemerkte, dass das eine gute Sache war, 1,6 Millionen Wellen. Auf der Ebene der internationalen Zusammenarbeit konnten wir uns als Repräsentanten der unterschiedlichen Standardlabors nicht darauf einigen, wessen Laser wir für den Längenstandard verwenden sollten. Einig waren wir uns aber alle darüber, dass die Lichtgeschwindigkeit fundamental ist. Und nach einigen Verhandlungen am Runden Tisch mit jeweils zwei Vertretern aus 46 Ländern konnten wir uns schließlich doch einigen. Aber es stellte sich heraus, dass jedes Land eine Stimme haben würde und damit die Aero-Stäbe nicht berücksichtigt würden. Wir hatten also diese wirklich kleinen Aero-Stäbe, sodass diese Zahl eigentlich etwas anders hätte ausfallen müssen. Aber das konnten nur zwei oder drei Labors messen, sodass das schließlich egal war. Dazu gibt es dann am Ausgang übrigens eine Quizfrage. Da hat also wirklich ein Kulturwandel stattgefunden. Jetzt haben wir ein System von Einheiten, die so abgeleitet werden können, dass man die fundamentalen Standards in einem Labor in der Schweiz ebenso gut wie in China oder an irgendeinem anderen Ort der Welt realisieren kann. Das Experiment kann also im Sinne dieser Standardeinheiten ausgedrückt werden. Und dann ist ein Vergleich möglich, indem man einen Artikel in einer Fachzeitschrift veröffentlicht und irgendjemand diese Fachzeitschrift liest. Sonst müsste man einen Standard von einem Ort zum anderen transportieren. Diese mit der Atomphysik verbundenen Standards sind also der eigentliche Schlüssel zu unserer wissenschaftlichen Gesellschaft in der heutigen Form. Noch vor zwei Jahrhunderten konnte man Wissenschaft betreiben und sich dann die Frage stellen, ob das Ergebnis blau oder gelb sein wird, wenn man das zusammenschüttet. Aber diese Zeiten sind definitiv vorbei. Jetzt versuchen wir dagegen wirklich präzise Zahlen für die Wissenschaft zu erzielen. Im letzten Jahrzehnt gab es eine spannende Sache - das trifft besonders auf die Gruppe von Professor Hänsch und unsere Gruppe zu - nämlich diese optischen Frequenzkämme. Wir arbeiteten also in diesem schönen Gebäude in Boulder. Das Programm lief über einen langen Zeitraum. Ich erwähnte bereits, dass wir den 50. Geburtstag des Lasers gefeiert haben und auch ich selbst beschäftige mich jetzt schon seit 50 Jahren mit der Lasertechnik. In der Zwischenzeit ist ein brillanter junger Kollege herangewachsen, der jetzt das Labor hervorragend führt. Und im Laufe der Zeit hat das amerikanische Volk und haben deren Eltern und Kinder einige Steuern bezahlt und die Agenturen aus dem Boden gestampft, die uns Forschungsmittel zur Verfügung gestellt haben. Etwas, was wir dafür zurückgeben können, ist Wissen. Okay, wir haben darüber hinaus auch noch drei Kinder zum Genpool beigesteuert. Und wir haben sogar Enkel. Aber in diesem Gebäude hier haben wir mit acht experimentell tätigen Mitarbeitern begonnen. Heute haben wir das JILA Institute. Vielleicht haben einige von Ihnen diesen Namen schon einmal gehört. Und in diesen 50 Jahren haben wir hart daran gearbeitet zu verstehen, wie man wirklich kooperativ zusammenarbeitet, damit Forschung besonders wirkungsvoll wird. Ich möchte Ihnen jetzt einen Überblick darüber geben, was bisher geschehen ist. Einige von Ihnen sind mittendrin eingestiegen, einige Ältere unter uns, die heute schon Probleme mit ihren Knien oder Herzen oder sonst was haben, sind hier gestartet und haben die gesamte Entwicklung des Lasers mitverfolgen können. Ich habe übrigens diesem Gaslaser nicht so viel Aufmerksamkeit geschenkt, weil der sechs Tage nach der Geburt des ersten Sohnes von Lindy und mir bekannt gegeben wurde. Ich hatte also damals gerade ganz andere Interessen. Aber hier unten geht es um Pulslaser und hier oben geht es um konstante Laser. Und zunächst schienen sie völlig unterschiedlich zu sein. Wofür wird ein Pulslaser benötigt? Damit lässt sich eine große Hitze erzeugen. Man kann beispielsweise Rasierklingen damit verbrennen und ein Karriereziel könnte das Durchbrennen von 137 Rasierklingen sein. Das ist aber nicht nach meinem Geschmack. Ich würde mich eher mit dieser Region hier beschäftigen, wo es Frequenzen zu messen gibt, den Stabilisator, über den ich gerade erzählt habe. Im letzten Jahrzehnt war der interessante Ort genau hier. Übrigens hatte die Zahl dieser frequenzstabilisierten Laser bis 1997 tatsächlich deutlich zugenommen. Dies ist die Wellenlängenachse oder hier oben die Frequenz- oder Terahertz-Achse. Viele verschiedene Systeme, das ist noch lange nicht alles. Das sind nur die, deren Wellenlängen exakt gemessen wurden. Die Fachliteratur beinhaltet einige bedeutende Dinge, die relativ unbemerkt geblieben sind. Das Hänsch-Papier von 1978, das Chebotyef-Papier aus derselben Zeit und dann ein Artikel kurz vor Beginn des neuen Jahrtausends, der ein bisschen umfangreicher war. Darin wurde diese absurde Idee vorgeschlagen, dass man etwas frequenzscharf messen kann, wenn es zeitscharf ist. Und aus Ihrer Ausbildung wissen Sie wahrscheinlich genauso gut wie ich, dass das Konjugatparameter sind. Hat man Frequenzschärfe, kann es keine Zeitschärfe geben. Aber das hängt einfach damit zusammen, weil wir nicht lange genug nachgedacht haben. Denn wenn es viele scharfe Impulse im Zeitbereich gibt, ist darin eine Uhr enthalten. Es ist die Wiederholungsfrequenz, also die Frage, wie viele Radianten der optischen Frequenz in diesen Zeitintervallen vergehen. Und das zeigt sich dann in Form der Abstände des Frequenzkamms. Jeder Abstand ist hier so zeitlich so eng, dass seine Fourier-Domäne Frequenzen beinhaltet, die hier deutlich im optischen Bereich liegen. Das ist also die Lösung für dieses kleine intellektuelle Rätsel. Die Griechen liebten das Konzept der Atome. Die Menschen in Kolumbien um Rabi mochten das Konzept der Atome. Ich habe eine Vorliebe für Atome mit optischer Absorption. Um diese Atomarten mit einfacher Spektroskopie optisch kühlen zu können ... Nun, es ist wirklich ein bisschen komplex, weil Elektronen einen Spin von 1/2 haben und dieses also Dubletten sind. In der zweiten Gruppe gibt es eine weitere Kategorie von Atomen, die ich wirklich mag. Wie bei jeder guten Idee in dieser Welt wurde auch diese von vielen verschiedenen Gruppen zeitgleich vorgestellt. Das Konzept besteht ursprünglich in einem starken Übergang hier. Hier geht es um ein System, bei dem zwei Elektronen miteinander verbunden sind und einen Spin von 1/2 + 1/2 gleich 0 ergeben. Das weist also eine einfache Energiestruktur auf, starke Übergänge, und das heißt, dass optische Kräfte solche Atome verlangsamen können. Aber um meine Uhren daraus bauen zu können, träumte ich davon, einen magnetischen Übergang zu verwenden, der im Millisekunden-Zeitbereich arbeitet und 60 Hertz oder 100 Hertz oder Kilohertz oder etwas Vergleichbarem dieser Größenordnung entspricht. Die jüngeren Kollegen schlugen noch eine wesentlich intelligentere Lösung vor, nämlich die Nutzung der Tatsache, dass sich die Kernspins in einem Dreiersystem auf S=1 summieren. Und so erhalten wir diese Niveaus und dieses J=0. Sie wissen sicherlich aus Versuchen mit der Clebsch-Gordan-Algebra, dass es dafür kein Matrix-Element gibt. Und das gilt mit sehr hoher Präzision. Die einzige Möglichkeit, einen Übergang wie diesen hier zu erhalten, ist eine Art Störimpuls. Ein hyperfeiner Störimpuls ergibt beispielsweise 100 Sekunden. Nun, 100 Sekunden, mal sehen, wie viel Zyklen bei einer Frequenz von 5*10^14 verstreichen. Wow, das ergibt jede Menge Zyklen. Wir müssen das dann nur ein bisschen aufteilen und erhalten tatsächlich eine einigermaßen gute Genauigkeit. Ich möchte kurz skizzieren, was in dieser "Kamm-Zeit" passiert ist. Viele verschiedene Ideen kamen zusammen und was tatsächlich passierte, war ... Was ich hiermit eigentlich demonstrieren möchte, ist die Tatsache, dass ich gerne Neues lerne. Ich hörte einen Vortrag über eine wunderbare Faser. Und das machte es dann möglich, die Idee weiterzuverfolgen, die Professor Hänsch veröffentlicht hatte. Im Rahmen einer Zusammenarbeit zwischen der Hänsch-Gruppe und unserer Gruppe gelang es uns dann, dieses System zu entwickeln, also die Optik- und die Radiofrequenzbereiche miteinander zu verbinden. Das war Anfang 2000. Bis 2001 gab es bereits 20 Aufsatzveröffentlichungen aus den Standardlabors. Und vier oder fünf Jahre später wurde dafür ein Nobelpreis verliehen. Also auch andere Menschen waren von der Bedeutung überzeugt. Für mich war das auf jeden Fall eine wichtige Angelegenheit, weil ich all die Jahre davor mein berufliches Engagement mit dem Versuch verbracht hatte zu lernen, wie man Frequenz messen kann. Und dazu waren in der Spitze 15 Mitarbeiter nötig. Und jetzt hatte man etwas gefunden, das man einfach einstöpseln kann. Und dann geht man einen Kaffee trinken und wenn man zurückkommt, hat man die Frequenz. Das hängt mit der Magie dieser Faser zusammen. Der Außendurchmesser ist der gleiche wie bei den Fasern, über die Dr. Wüthrich berichtet hat. Wir sprechen da grob über die oberen 100 Mikrometer. Innerhalb dieser Faser befindet sich ein fester Kern mit einigen Luftblasen drum herum. Das war also wirklich ein solider Stab mit Luftröhren drum herum. Dann kam noch ein Gehäuse außen herum und das Ganze ist dann so groß wie das hier. Und dann gibt man das diesen Leuten mit dem Kohlendioxid-Laser und sie erhitzen und dehnen das. Und zurück erhält man eine Spule mit 20 Kilometern Fasern. Diese Masse wird also auf diese Länge gedehnt. Das hier wird also immer kleiner und das sind dann nur noch 1,8 Mikrometer im Durchmesser. Wenn man dort einen starken Laser einführt, wirbelt der die Atome wirklich durcheinander, weil das elektrische Feld einem Drittel des elektrischen Feldes entspricht, das Atome und Moleküle zusammenhält. Und an der Spitze erscheint ein rotes Licht und Sie sehen, dass hier diese farbigen Elemente entstehen. Die Lichtgeschwindigkeit ist eine hohe Zahl, sodass das fast alles gleichzeitig erleuchtet wird. Und dann stieß ich im Zusammenhang mit einem Quantenelektronik-Treffen auf einen in letzter Minute eingereichten Artikel und entdeckte das hier. Ich wusste, dass dies 100 Millionen Mal pro Sekunde pulsiert, weil der Laser so oft pulsiert. Aber all diese Farben waren gleichzeitig vorhanden. Das musste also wirklich eine Art optischer Kamm sein, der da seinen Anfang nahm. Charakteristisch für diesen optischen Kamm ist, dass er im Zeitbereich wie Impulse aussieht. Dann haben wir aber den Zeitbereich vergrößert und Unterbrechungen in der Achse erhalten. In den Impulsen werden also die vorhandenen optischen Fluktuationen sichtbar. Das sind einige interessante Details im optischen Bereich, wenn man Frequenzen misst. Sie haben sich schön verteilt. Es gibt eine selbstsichernde Methode, die von ungefähr 14 Menschen entwickelt und auch in diesem Fall zeitgleich veröffentlicht wurde. Hier ist also diese Faser. Das integrierte Spektrum, das wir über den Ti-Saphir-Laser einbrachten, wird hierdurch verbreitert. Es kann jetzt also eine Bandbreite von einer Oktave bilden, Faktor 2 der Bandbreite. Es handelt sich also sozusagen um eine magische Regenbogenfaser. Und wenn man dann all den Zauber beiseitelässt und danach schaut, was sich in der Hardware befindet, sieht man, was diese ganzen Laser ersetzt hat. Es ist einfach eine Möglichkeit, eine einzige Laserfarbe in eine Million Laserfarben umzuwandeln. Das ist der Beginn dieser totalen Revolution in der Durchführung der optischen Frequenzspektroskopie. Ich werde jetzt etwas schneller werden und zusammenfassen, was passiert ist. Eine unabhängige Gruppe nahm diese Pulslaser als Ausgangspunkt und wollte eine Beschleunigung der Pulsung erreichen. Deshalb begann man mit Femtosekundenlasern zu experimentieren. Sie erzielten schmale Impulse und konnten das immer stärker beschleunigen. Und schließlich waren sie bei ungefähr 100 Megahertz angelangt. Die Forscher in Boulder, in Novosibirsk und an anderen Orten versuchten dann, die Laser zu stabilisieren. Schließlich kann man über die Phase dieser optischen Frequenz und sogar über eine Milliradianphase davon reden. Und eine andere Gruppe interessierte sich für die Aufgliederung aller Arten von linearen Annäherungen. Die Größenordnung der Nichtlinearität liegt bei einer Million. Das ist also keine geringe Signalerweiterung. Diese drei oder vier Ansätze führten dann gemeinsam, 39 Jahre nach Erfindung von Lasern, zu einem neuartigen Konzept, nämlich diesem optischen Kamm. Und der wurde dann in Kooperation zwischen den Teams von Garching und Boulder entwickelt. Dann passierte es, dass diese Grenze, an der darüber kontinuierliche Laser und darunter Pulslaser erscheinen, hier unscharf zu werden beginnt und schließlich vollständig verschwindet. Bei einem optischen Kamm kann man also entscheiden: "Okay, ich spreche also über dieses Phänomen als diese Femtosekunden-Laserimpulse im Zeitbereich mit dieser Frequenz." Oder man könnte sich dem auch mit einem Messgerät annähern und sagen: welche Kammlinien vorliegen. Und dann kommt man zu dem Schluss, dass es vielleicht um die Größenordnung von 1 Million Laser mit einer Linienbreite im Sub-Hertz-Bereich geht. Diese konzeptionell gedachte Grenze zwischen Impuls und CW ist also vollständig verschwunden. Ich möchte noch etwas erwähnen, das auf der Hand liegt, nachdem man es gesehen hat. Aber man sollte es im Hinterkopf behalten. Worüber wir hier gesprochen haben, ist der Kamm, der in der Frequenz steckt. Worüber ich Ihnen berichtet habe, ist die Quelle der Impulse im Zeitbereich. Hier sind einige der Wellenformen zu sehen, die sich addieren. Hier sind fünf solcher Wellenformen. Und wenn ich das so neu dimensioniere, dass etwas zusätzlicher Platz entsteht, wo die Formen alle phasengleich sind, ist das größer. Wenn ich also tatsächlich N dieser Wellen habe, erhöht sich die Amplitude um N und die Leistung auf N^2. Und weil N ungefähr 1 Million Wellen entspricht, die kohärent addiert werden, beginnt N^2 zu einer interessanten Angelegenheit zu werden. Und so funktioniert der Schritt von einer geringen Leistung, die sich nicht sehr von der unterscheidet, die dieser Pointer hier zu bieten hat, hin zu einer Art von Energie, die Atome zerfetzen kann. Okay, wenn man eine etwas geringere Energie als diese hat, bringt das die Atome dermaßen in Bewegung, dass sie diese enorme Nichtlinearität erzeugen. Im Gegenzug erhält man dafür allerdings ein kurzes Tastverhältnis. Man hat also eine Leistung von N^2, aber nur für 1 N-tel. Je mehr Frequenzen man addiert, umso schmaler wird das Ganze. Es ist also doch nur die durchschnittliche Leistung, die N-mal größer ist als die Komponentenleistung. Das war zu erwarten. Wenn wir das hier vergrößern, sehen wir diesen grünen Pointer - dieser hier ist möglicherweise nicht ganz frequenzstabil, aber im Labor habe ich einen, der tatsächlich stabil ist. Man kann über seine Frequenz reden und seine Frequenz eine Sekunde im Voraus ermitteln. Und sie hat eine sehr kurze Zeitskala. Es sind 15 Dezimalstellen und zwei Femtosekunden pro Zyklus. Aber wenn wir uns eine andere Zeitskala anschauen, ist dieses grüne Licht, dessen Schwingungen Sie hier sehen können, manchmal plus und manchmal minus. Im Wesentlichen bewegt sich das hier auf dieser unteren Skala. Es ist immer aktiv. So sieht das also aus. Und man sieht nicht, dass das ein oszillierendes Signal ist. Aber im Labor haben wir Instrumente mit diesem schnelleren Teleskop, sodass wir beobachten konnten, dass der Laser Impulse mit einer Trennung von beispielsweise einer Nanosekunde abgibt. Versuchen wir jetzt einmal, diese hier zu vergleichen. Ich habe Ihnen gesagt, dass es mit dieser Faser möglich ist, für diesen 1 Nanosekunde langen Impuls eine über den optischen Frequenzbereich hinausgehende Energie zu erreichen. Das sieht also ungefähr so aus. Das ist gechirpt, weil das Feld tatsächlich so stark ist, dass der Brechungsindex vom Feld abhängt. Die Komponentenfarben erscheinen also, als ob sie völlig unscharf wären. Aber das ist bei allen Strahlen vollkommen gleich. Es gibt also eine gewisse Phasenbeziehung zwischen diesem und einem anderen und man sieht hier, dass die Hüllkurve und diese Trägerschwingungen ... Ich glaube, wir haben hier ein kleines Problem mit diesem Pointer ... aber auf jeden Fall, dass sie übereinstimmen und man kann daraus schlussfolgern, dass eine Synchronisierung vorliegt. Die optische Frequenz wird also mit diesen Impulsen synchronisiert, sodass man jedes Mal die gleiche Form erhält. Ich weiß also, dass es eine harmonische Beziehung zwischen ihnen gibt. Das ist wirklich erstaunlich, weil man - mit Ausnahme der frühen Zahlen - mit null Wissen beginnt. Und dann findet man heraus, dass da eine Energiebeziehung besteht. Dann verändere ich die Wiederholungsrate um ein Millionstel und die Ganzzahl um 1 und dann kann ich das erfassen. Wenn man das ungefähr dreimal wiederholt, kennt man die Oberschwingung. Es ist eine Million und am Ende 03 und dann ändert sich das auf 04 oder 02. Das ist also eindeutig. Und das ist wirklich ... magisch ist vielleicht ein zu starkes Wort, aber das ist ein wirklich wunderbares Instrument. Also, ich wiederhole das, damit Sie hier mit der richtigen Vorstellung weggehen. Wenn man repetierende Impulsfolgen hat, erhält man einen Kamm im Zeitbereich und einen Kamm im Raumbereich. Und die Frequenzbreite einer Kammlinie, wenn man mit Impulsen beginnt. Das hängt davon ab, wie lang man sie misst. Und wenn man das im Konjugatbereich messen will, hängt die Bandbreite im Zeitbereich von der Bandbreite derjenigen ab, die man insgesamt kohärent erhalten hat. Das ist also wirklich eine Verbesserung unseres Verständnisses. Und mir wurde zu einer Zeit etwas über die Fourier-Sachen erzählt, als die Idee von der Verwendung vieler Impulse noch gar nicht verbreitet war und wir diesen Herren einen Sprung nach vorne schuldig waren. Ich habe Ihnen also etwas von einem Instrument erzählt. Es ist genauso gut wie das hier. Es ist mit einer Art von Getriebe ausgestattet, das Mikrowellen und Optik miteinander verbindet. Es gibt kein ... Möglicherweise gibt es darin leichte Störungen, aber keine Schlupfimpulse. Es besteht also eine positive Querempfindlichkeit. Das hat wirklich für eine fantastisch gute Zeit gesorgt. Wir hatten viel Spaß bei der Forschung in München. Ein Außenlabor, wie Sie hier sehen. Einiges an Papier, das der Diskussion wert ist oder wo man Primärliteratur findet. Und zum Schluss möchte ich Ihnen noch einige Dinge über einen alten Menschen und seine Karriere erzählen. Natürlich geht es um meine Laufbahn und die geht zu Ende. Jun Ye kam an Bord. Und in den zehn Jahren, in denen er jetzt dort tätig ist, sind all die Dinge möglich geworden, für die man diesen Frequenzkamm verwenden kann. Zum Teil ist das darauf zurückzuführen, dass er wirklich ein intelligenter Kerl ist. Zum Teil aber auch darauf, dass es wirklich eine explosionsartige Entwicklung gegeben hat. Wer hätte geglaubt, dass die Wachstumsrate 50 Jahren nach Erfindung des Lasers gestiegen ist. Es gibt so viele fantastische Möglichkeiten. Verkaufen Sie also Ihre Aktien bloß nicht, sie werden sich positiv entwickeln. Hier ist noch etwas Interessantes. Wie macht man den Laser stabil? Der Grund für die Instabilität war die veränderte Mechanik. Aber wenn man das in der Mitte befestigt und vertikal fixiert, wird ein Teil durch die Schwerkraft zusammengedrückt und ein Teil durch die Schwerkraft gedehnt, sodass die Schwerkraft mehr oder weniger aufgehoben wird. Und schließlich sieht man schmale Linien. Und um nachzuweisen, dass sie schmal sind, kann man sie von unserem Labor an der Uni zu den NIST-Labors schicken. Wir haben zwei verschiedene Farben, müssen also Kämme verwenden, um sie vergleichen zu können. Aber dann erhält man einen Hertz-Schlag und es funktioniert überhaupt nicht. Wen kümmert das? Nun, die Menschen, die Beschleuniger bauen, kümmert das, Menschen, die all diese Klystrone synchronisieren müssen, kümmert das. Menschen, die versuchen, Millimeterwellen-Teleskope in Chile zu bauen, kümmert das. Es ist beeindruckend, wie schnell sie diese Technik aufnehmen. Entsprechende Anfragen kamen ganz schnell auf mich zu. Und auch dieses 20-köpfige Team, das sich für supergenaue Uhren interessiert, kümmert das ebenfalls. Man kann ein 10^-7 Frequenzwissen in einer Sekunde übertragen. Das ist einfach erstaunlich. Dann möchte man Atome mit einer höheren Auflösung untersuchen. Also die ideale Falle für das Atom, das ich Ihnen zeigte. Es wird Interaktionen bis zu dieser und dieser Ebene geben. Und das Katori und Kimble zu verdankende Wunder ist, dass es eine Farbe geben könnte, bei der die Interaktionen gleich sind. Ich möchte diese Stark-Interaktion zweiter Ordnung explizit ansprechen. Nun, wie Sie bereits bemerkt haben werden, versuche ich hier, einen üblicherweise einstündigen Vortrag in aller Kürze zu absolvieren. Mit diesem Kamm ist ein einfaches Scannen möglich. Da geht es nicht um Mittelwertbildung, sondern darum, eine Frequenz in diesen Wert umzuwandeln, und das wird in Hertz angegeben, 1 Hertz pro 1 Box. Man ändert also die optische Frequenz um ein halbes Hertz und misst die Übergangswahrscheinlichkeit. Man ändert dann die optische Frequenz um ein weiteres halbes Hertz und misst das Ergebnis... ja, das ist es. Ich bin hier nicht die Person, die die Ergebnisse zu verkünden hat. Aber wenn Sie die Literatur weiterverfolgen, finden Sie spektakuläre Fortschritte aus der Gruppe um Jun. Ich habe noch eine weitere Minute, okay. Interessant im Zusammenhang mit Molekülen und alten Menschen ist die Tatsache, dass für sie beide ein gewisses Maß an Diagnostik wünschenswert ist. Hier sehen Sie einen Studenten, der ganz grün im Gesicht ist. Vielleicht hat er ein Alkoholproblem oder etwas Ähnliches. Aber Sie sehen das Spektrum dessen, was in ihm ist. Sie sehen, dass der Körper versucht, diese unterschiedlichen Isotope loszuwerden. Sie sehen, dass es kulturell schwierig ist, diese multidisziplinäre Forschung finanziert zu bekommen. Das sind also eine Menge Dinge, über die ich berichten könnte, wenn noch mehr Zeit wäre. Man kann ein gutes Instrument bauen. Ich möchte zum Schluss die Chance nutzen, um auf die Menschen hinzuweisen, die diese Arbeit möglich gemacht haben. Wie kann ich über die Menschen reden, die dies möglich gemacht haben? Auch das ist wieder eine multikulturelle Angelegenheit. Sie sehen einige asiatische Gesichter und auch junge Gesichter. Das macht wirklich viel Spaß. Und hier sehen Sie einige der jungen Gesichter in der Schule. Lindy und ich bringen diesen Kindern etwas Freude. Sie stammen aus Familien, wo die Vorstellung von spielenden Kindern ... Diese Mädchen waren wirklich total fasziniert von diesem komplizierten Getriebesystem. Dreht es sich links oder rechts herum? Und da gibt es Bücher für Eltern. Sie erleben wirklich eine fantastische Zeit. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit und hier sind noch einige Quellenhinweise.

John Hall on the first 40 years of the laser epoch
(00:08:59 - 00:14:19)


The new definition of the meter, however, soon turned out to be unusable for most practical purposes. The frequency of light is close to 1015 Hertz. The frequency of the cesium clock on which the definition of a second is based (9,192,631,770 oscillations of the radiation inducing the hyperfine transition in 133Cs ) is approximately 105 times slower. Determining the wavelength of a frequency-stabilized laser expressed in the new meter unit therefore was so complicated that only a few highly specialized laboratories in the world could do it. A new method for measuring optical frequencies had to be found. In two publications in the late 1970s[12], Theodor Hänsch and coworkers first described the principle of this method, which he and John Hall subsequently developed to perfection, namely the optical frequency comb technique that made it possible to measure frequencies with an accuracy of fifteen digits. In his lecture in Lindau in 2013 Theodor Hänsch illustratively explained this technique:


Theodor Hänsch (2013) - What Can We Do with Laser Frequency Combs?

Good morning. Let me first thank Countess Bettina Bernadotte and the organisers of this meeting for inviting me even though I'm a physicist. As a physicist I will talk about some physic subject, about laser frequency combs. What are laser frequency combs and what can we do with them? Laser frequency combs burst onto the scene of physics about a dozen years ago as a tool that allowed us to do things that we couldn't do before; a tool that allowed us to count the ripples of a light wave, to count the number of oscillations per second of a light wave that might oscillate a million billion times per second. And of course in physics there are intriguing applications of this kind of tool for precision measurements, precision spectroscopy. For the first time the frequency comb provided a link between the optical region and the radio frequency region, where we have counters and all kinds of electronic processing equipment. It also provided for the first time a viable clockwork for optical atomic clocks that use as a pendulum atoms or ions oscillating with the frequency of light. David Wineland on Monday told us about these developments. But of course we are here in a chemistry meeting and you can rightfully ask, what can I do with a laser frequency comb? And I will tell you later on about some intriguing way: recent proof of principle experiments that show that they may open up some new possibilities in molecular spectroscopy. But before doing that let's try to understand how these frequency combs work. They are conceptually very simple, but hard to explain. That's why I went through some effort to make some computer animation. So at the heart of such a frequency comb is a mode-locked laser - or something that operates in a similar way. Mode locked lasers are sources of short pulses, femtosecond pulses. And the most elementary femtosecond laser would consist of an optical resonator, 2 mirrors. You have a short flash of light bouncing back and forth, and there is an amplifying medium there that allows this to go on even though you couple out a train of pulses. So these lasers have been known for a long time, they have been developed in the late '60's. And they were mostly used by people interested in short flashes of light to study ultra-fast phenomena in molecules, in solids. So why do we call it frequency comb? People interested in precision spectroscopy, they typically like to have 1 single wave well-defined frequency. They use the different type of laser, a single mode laser; this also has 2 mirrors. But now you make sure that there is only a single standing wave between these 2 mirrors, and it oscillates on the single frequency. Out comes a sinusoidal wave. To make such a laser is not totally trivial. More likely than not will it try to oscillate say in 2 modes, in 2 frequencies. And now if I look at the superposition, I see that there is a beat note. We have electromagnetic waves that interfere: if they oscillate in phase, they reinforce each other, they make bright. If they oscillate out of phase, they cancel each other through interference. And so outside I now get a string of elongated wave packets. Inside you see that the energy is slushing back and forth. If I have 3 modes I can make flashes of light separated by some almost dark. And only 5 modes in this animation are sufficient to make well-defined light pulses, separated by an amazingly long time of dark. Inside now we have this pulse of light bouncing back and forth. And so we have really 2 different ways of looking at the same phenomenon. In the time domain we have this flash of light and the train of light pulses emitted. In the frequency domain we have a laser, it oscillates on many modes simultaneously. They are regularly spaced like the teeth of a comb - that's why we call this a frequency comb. And this regular spacing is really amazingly regular. The separation between adjacent oscillation frequencies is very precisely equal to the repetition frequency of this pulse laser. And that has been verified to more than 20 decimal digits. So it's an intriguing instrument to understand maybe even better what's going on. I have made an animation of an array of mechanical pendulums. So imagine that I have an array of pendulums that are trimmed so that the first one makes 30 oscillations per minute, the next one 31, the next one 32. So in a way each of these pendulums would correspond to one of the modes of the laser. And if we let go then they all oscillate, but with different frequencies. And very quickly they get out of phase, and that's where these different modes cancel each other through interference. And so here it looks like almost chaotic. Not quite, if you pay attention you see that there are patterns emerging. So with some practice one could learn to read time from this array of pendulums. And if we wait long enough, ok now half a minute has gone by - one could use this as screen saver on the computer. You could use it for meditation, maybe even for art, indoor or outdoor art, big arrays. So I think there are some possibilities. But it explains this principle. And even with just 10 pendulums it takes an amazingly long amount of time till they're all lined up again. This is when the next flash of light in the femtosecond laser would be emitted. So these are simple principles and known to people for a long time. What was not known and what was surprising, is how far these principles could be pushed. That you could take a commercial titanium-sapphire femtosecond laser that emits pulses of say 50 femtoseconds, repetition frequency of say 100 megahertz. This is deep red light. You could take this light, focus it into a special micro-structured fibre with a small solid fibre core around it by air filled holes, and you get nonlinear effects with this fibre core because you have high-peak intensities; you have effects like self-phase modulation, that the refractive index changes as a result of that high intensity and other complicated nonlinear effects. But the end result is that, what you get out is no longer red but is white - you have a whole rainbow of colours. And what nobody expected is that this complicated process, nonlinear process of white light continuum generation, is so reproducible that successive pulses interfere in a spectrograph and produce sharp comb lines. So you have a rainbow of colours but not an ordinary rainbow. If you look closely you find sharp comb lines still spaced very precisely by the repetition frequency of the laser. And so this is like a ruler that you can use to measure separations of spectral lines, but you can do more. If you have a whole octave of frequencies you can find out not only the spacing of these comb lines but WHERE they are. Where they are is complicated by the fact that successive pulses don't have to look identical. There can be a slippage of the phase of the electromagnetic wave relative to the intensity envelope. And this shifts the overall comb by some unknown amount. But if I have a whole octave, I can measure this carrier envelope of the shift by taking comb lines from the red end of the spectrum, sending them through some nonlinear crystal that produces some frequencies, second harmonic frequencies. So we produce new comb lines near the blue end of the spectrum, but now shifted by twice this unknown frequency. And if I look at the collective beat note interference between these new comb lines and the original blue lines, I get a radio frequency signal which reveals this carrier envelope of the frequency. And if I can measure it, I can take it into account, or I can use several controls to make it go away, so that we have now a frequency comb where each comb line oscillates at a precise integer multiple of the repetition frequency. And if I have an atomic clock to measure the repetition frequency, then I know the optical frequency of each comb line with the precision of this atomic clock. If I have a very sharp optical resonance, then I can use several controls to lock one of the comb lines through this optical resonance - this is my optical pendulum now. And then the frequency comb acts as a clockwork to divide this optical frequency down to some radiofrequency that I can measure. But this is now a precise integer fraction of this optical reference. These things are commercially available now. They are in use in hundreds of laboratories. People are thinking of applications of these frequency combs in space. Here is a package that contains the entire frequency comb: all the electronics and even some experiments that can be mounted in a sounding rocket. This was supposed to launch last April but there were some problems in the guidance system. Now the launch is scheduled for the fall of 2013. And this is supposed to be a proof of principle experiment that frequency combs are fit for space applications. There is another intriguing development that people are learning how to build really miniature frequency comb sources that can be produced by lithography. Here is an array of microscopic toroidal ring resonators that produce frequency combs like parametric oscillators, optical parametric oscillators. So this means in the future these things might be much smaller and much more common than these big instruments that we use today. The main purpose, the main idea behind this device was to make very precise measurements of optical resonance frequencies. And in our own work it was a simple hydrogen atom that has fascinated us for a long time, because it's the one atom for which theorists really can make very detailed and very accurate calculations. And so we can test, how well do we understand the hydrogen atom, how well do we understand quantum physics? And if there should be the slightest discrepancies that of course would be a very significant discovery. And so in 2005 there was a poster printed that explains how you use a frequency comb to measure some resonance in atomic hydrogen. So you have a tuneable laser, you shine the light on the atoms and see if they get excited. And the atoms can be exceedingly choosy - they don't care about the light unless you hit precisely the right note. And then you can measure what is this frequency by sending part of the laser-beam to the frequency comb. And now you look at the beat note between the unknown laser frequency and the nearest comb line that you know precisely to be the last one to make very accurate measurements. There is a particular resonance in hydrogen, 2-photon resonance from the ground state to the metastable 2S state, that experimentally is only a few hundred hertz wide. And this frequency has been the focus of our hydrogen team. Christian Parthey, who got his doctorate degree, and his 3 postdocs Arthur Matveev, Nikolai Kolachevsky and Janis Alnis. And they have published in 2011 a measurement of the absolute frequency of the sharp resonance with an uncertainty of only 4 parts in 10^15. So why are we interested in going to ever higher precision? Well one is that so far we haven't found any discrepancy - or maybe we are on the verge. But of course to be certain, one needs to look ever more closely. We now feel that these techniques are well enough under control that it might even be possible to come up with a hydrogen atomic clock, that can compete with the ion clocks that we have talked about. And if you want to redefine the unit of time, hydrogen of course would be attractive. These kinds of measurements allow us also to ask questions like: are fundamental constants constant or are they slowly changing with time? People have made antihydrogen: artificial matter made of an antiproton and a positron that can be magnetically trapped. And I expect that in a few years' time we will see optical spectroscopy of antihydrogen. And then of course it's also very exciting to ask: are hydrogen and anti-hydrogen precise mirror images of each other or are there differences? There might be differences because in the known universe we find matter but not antimatter. I talked about the discrepancy. Right now it looks like we might have discovered a flaw in quantum theory, but one has to be extremely cautious. From hydrogen spectroscopy one can determine the size, the charge radius of the proton, the root mean square charge radius. You can also do measurements of the charge radius with artificial man-made atoms, where the electron is replaced by a 200-times heavier muon; such experiments have been performed. And the proton sizes that you get from the 2 atoms are not the same. So that there might be mistakes somewhere or it might be something significant. If you want to have a look at our lab you can take a virtual lab tour, even outside in the lobby and over the internet. So this was the original purpose of the frequency comb. But what else can we do with it? And there is really an evolutionary tree of applications. Spectroscopies are using frequency combs now to calibrate astronomical spectrographs; presumably that will make it easier to search for Earth-like planets in remote solar systems. We are learning to extend the frequency comb technique to other spectral regions, and particularly the extreme ultraviolet; the future may be the X-ray regime. People use frequency combs now to control the electric field of ultra-fast pulses. And this is the key to attosecond science. But for chemistry one intriguing application is some highly multiplex spectroscopy of 100,000 or a 1,000,000 comb lines at once. Can I use them all at once to record some broad and complex molecular spectrum? Well, highly multiplex spectroscopy of course is very common in chemistry laboratories - that's Fourier transform spectroscopy. That was developed in the late '50's, early '60's. And the principle still has not changed much over all this time. So you typically have some light source, typically an incoherent light source. You have a Michelson interferometer with a moving arm. You send the light source sample on to a detector but the detector signal is then processed by computer to reveal the spectrum. And if you see what happens as I move the arm: you get some interferogram, it's essentially he autocorrelation function of the light filtered by the sample. And then Fourier transformation can reveal the spectrum. With frequency combs you can play a trick. You can make this enormously more powerful by replacing the mechanical Michelson interferometer with a pair of frequency comb sources: of 2 lasers that are operated so that one has a slightly higher repetition frequency than the other. So with one frequency comb we essentially simulate light reflected of a moving mirror, the Doppler shift. We no longer produce mechanically, but by simply dialling a knob we can simulate mirror speeds of say 10 kilometres per second - that would be the escape velocity from Earth. So that means these things can operate enormously faster. In addition I gain, because I don't have incoherent light but I have laser light. How well does it work? Here is an example of an interferogram recorded in this way. The sample in this case was some acetylene. And we are looking at some combination band in the telecommunications region, because the lasers here were fibre lasers operating at telecommunications wave length. So if you Fourier transform the interferogram you get a spectrum like this. And we see these various lines. This is of course very well known, nothing new here. The only new thing is that the measurement time is only 42 microseconds to record such a spectrum in a single shot. A conventional Fourier spectrometer would need several minutes to record a spectrum of similar resolution and bandwidth. So if we can measure very quickly, we can look at transient compounds that don't live long enough for conventional Fourier spectroscopy, and there are other applications. So how can we understand this kind of Fourier spectroscopy? There are again 2 ways we can understand it: in the frequency domain or in the time domain. In the frequency domain I have these 2 combs of slightly different line spacing. And so I always have pairs of comb lines that produce beat notes in the radiofrequency region. So for each pair I have 1 radio frequency. So I have a new comb but now of radio frequencies that appear in the detector signal. And that we can process with electronics, with computers, in ways that we don't master yet in the optical regime. So that's one way of looking at it. Another way of looking at it is in terms of pump-probe-type spectroscopy or asynchronous sampling: that I have pulses that have a spacing that changes from pulse to pulse; and on the detector we have interference. So we have this kind of asynchronous sample which can be compared to the function of a sampling oscilloscope. If I have a repetitive waveform and I sample it at a rate that is different from this repetition frequency, then I get a signal that appears stretched in time. So these very fast molecular oscillations of free induction decay can be stretched so that we can register and observe it and Fourier transform it. I showed you a spectrum recording during a few tenths of microseconds. If you look over some second or so you can actually resolve the comb line. And here is such a resolved spectrum. It appears black because we cannot see the individual comb lines - you see the acetylene absorption lines - but we can zoom in and to keep track of how far we've zoomed I've copied from YouTube here a portion of a movie, Powers of Ten, and if all goes well they should run at the same time. Let's see if the computer agrees, more or less. Now we zoom in. And now we start to see the comb lines. So it's not imagination, they are really comb lines, about 100,000 in this case. And we can zoom in to reveal the width of these comb lines. So we're looking at it with 2,000,000-volt magnification. In 2.7 seconds we have recorded 268,000,000 data points; the spectrum contains 120,000 resolved comb lines; and in the optical domain they reach resolution of 200 kilohertz. Of course that means that we are sampling any molecular spectrum only at discrete frequencies, but at frequencies that we can know with a precision of an atomic clock. And of course, nothing prevents us from scanning this entire comb to get a broader coverage. This is now known as dual comb spectroscopy. So you need 2 frequency comb sources, a single fast photodetector and a computer. And what you get are short acquisition times. It can be extremely sensitive. You can have from low to extreme resolution. You can have extreme accuracies. One can look at absorption and dispersion. And these principles can in principle work anywhere from the terahertz region to the vacuum ultraviolet. I was talking about very recent proof of principle experiments. These are not yet published or only in some early versions. But I have the feeling that that might really be of interest for chemistry. And if you can think of a problem in your work where this might be of interest, let me know and maybe we can collaborate and demonstrate something together. In particular...we have heard from Richard Ernst about complicated pulse sequences that are now applied in nuclear magnetic resonance spectroscopy to unravel the complex structure of proteins. With optical pulses we are not so sophisticated yet, but we are moving into that direction to do now optically what has long been possible in the radio frequency region. And today I will only talk about some very simple experiments. Two-photon spectroscopy with frequency combs is really not all that new. Back in 1978 - I looked younger then - we had some experiments demonstrating two-photon spectroscopy with a picosecond diode laser directly with a comb. What you can do is, you can shine your frequency comb onto some samples, some atoms. For instance you excite some 2-photon resonance and there are many pairs of comb lines whose frequencies add up to the right resonance or they all participate; that's why you can get reasonably high excitation probabilities. But the problem is each spectral line that you observe in this way repeats with the periodicity of the comb. So that means this is only useful if you have extremely simple spectra. But if you have 2 combs then you can take advantage of the fact that these excitations by the 2 combs end up at slightly different frequencies. So you get a beat note, you get a modulation say of the fluorescence light, and the modulation frequency tells you where you are in the spectrum. So in this way we can do two-photon spectroscopy of broader and more complex spectra. So you have the 2 femtosecond lasers, you combine them, shine them into a sample and you look for a modulation in the fluorescence. And here are, as yet unpublished, first proof of principle results where the sample has been a cell with atomic rubidium vapours: some 2 photon resonances that you can record either as a Doppler-broadened resonance, or you can increase the resolution that you see the comb lines. Can you do it Doppler-free? Well if I do two-photon excitation with counter propagating light pulses then the Doppler-shifts cancel. From a moving atom one will be a blue shift and the other red shifted. This is what we take advantage of in continuous wave two-photon spectroscopy. But it also works with these pulses. And here is the same rubidium spectrum now with sharp Doppler-free resonances. Here of course we have... we ran into some problem because combs were too widely spaced, so you can miss resonances. And to overcome that problem you can scan the comb or you can interleave spectra; in this particular case 13 spectra have been interleaved. But there is now another application that is really just emerging, but that I find rather intriguing. Raman spectroscopy, and in particular Anti-Stokes Raman spectroscopy, of course is very widely used for all kinds of applications: from combustion diagnostics to bio imaging. The way it works is you have some molecules with vibrational levels. You shine in a pump light, a Stokes light, and the two-photon difference-frequency excites this molecular vibration. And then you have some parametric 4-wave mixing process. If you mix this vibration with the pump light, then you get new light, but now shifted to the blue, the anti-Stokes light. So this is of course widely used. Typically people use single frequency lasers. Some efforts have been made to multiplex CARS spectroscopy but mostly maybe in 2, 3 channels at the same time. But with our short pulses we are able to take an entire Raman spectrum at the same time and to see how that works. It's easier to look at it in the time domain rather than in the frequency domain. So let's assume I have pulses that are short compared to the vibration period of the molecule that I want to study. And let's, for the sake of argument, assume we have a very simple molecule with only one vibrational mode. So we shine in this pulse. And this pulse will produce molecular vibrations because the spectrum of the pulse is so broad that we have pump- and Stokes-wave frequencies there at the same time. So the molecules will start vibrating. This vibration is not so easy to observe directly, but it manifests itself in a modulation of the refractive index of the sample. And now I come with a probe pulse. And now what happens to the probe pulse depends on WHEN I come. If I come after half a molecular period, the pulse will be able to stop the molecular vibration, and the back action on the pulse will be a blue shift. The pulse is a broad spectrum but this antispectrum will be blue shifted. If I come after a full period, the pulse will be able to further excite the molecular vibration, and then the back action will be a red shift. So if I look at the light that is transmitted by a sample through some kind of optical filter that for instance only isolates blue shifted light, then I can take a CARS spectrum but of many molecular vibrations at the same time. So in our first experiments we used 2 of the shelved titanium sapphire laser oscillators. The laser beams are combined. Some mirrors make sure that the pulses are as short as they can be, given the bandwidth that they are Fourier-transform-limited. This light is focused into a sample, in our case a liquid sample. And then we look at the anti-Stokes light through some high-pass filter. And how well does it work? Here is an example where the sample is nitrobenzene. You get an interferogram with very clear nice modulation contrast. And if you Fourier transform it you get the Raman spectrum. So here is an example of a Raman spectrum, recorded during a third of a millisecond, for a mixture of different solvents. And you can identify all these solvents. Okay. I'm done, essentially. We have done some first preliminary tests. I will just endorse Professor Hershko - his praise for curiosity driven research. And of course I have to thank the organisations that make this kind of work possible. So thank you very much. Applause.

Guten Morgen. Lassen Sie mich zunächst Gräfin Bettina Bernadotte und den Organisatoren dieses Treffens dafür danken, dass Sie mich eingeladen haben, obwohl ich Physiker bin. Als Physiker werde ich über ein physikalisches Thema sprechen: über Laserfrequenzkämme. Was sind Laserfrequenzkämme und was kann man damit machen? Laserfrequenzkämme platzten vor etwa zwölf Jahren auf die Bühne der Physik, als Werkzeug, das es uns ermöglichte Dinge zu tun, die wir bisher nicht tun konnten. Als Werkzeug, das es uns erlaubte, die einzelnen Schwingungen einer Lichtwelle zu zählen, die Zahl der Schwingungen pro Sekunde des Lichts, das eine Million Milliarden Mal (10^15) pro Sekunde schwingen kann. Und natürlich gibt es in der Physik faszinierende Anwendungen dieser Art von Werkzeug für Präzisionsmessungen, Präzisionsspektroskopie. Denn der Frequenzkamm stellte erstmals eine Verbindung zwischen dem optischen Bereich und dem Radiofrequenzbereich her, für den wir Zähler und alle möglichen elektronischen Verarbeitungsgeräte haben. Außerdem stellte er erstmals ein brauchbares Uhrwerk für optische Atomuhren bereit, die als Pendel Atome oder Ionen verwenden, die mit der Frequenz des Lichts schwingen. David Wineland hat uns am Montag über diese Entwicklungen berichtet. Aber wir befinden uns hier natürlich auf einem Chemie-Treffen, und Sie können berechtigterweise fragen: Was kann ich mit einem Laserfrequenzkamm machen? Später werde ich Ihnen über eine faszinierende Methode berichten: über neuere Experimente, die den grundsätzlichen Beweis dafür erbringen, dass sie einige neue Möglichkeiten in der Molekularspektroskopie eröffnen könnten. Doch bevor wir dies tun, lassen Sie uns versuchen zu verstehen, wie diese Frequenzkämme funktionieren. Sie sind konzeptionell sehr einfach, aber schwer zu erklären. Deshalb habe ich mich bemüht, eine Computeranimation zu erstellen. Das Herz eines solchen Frequenzkamms ist ein modengekoppelter Laser, oder etwas, das auf ähnliche Weise funktioniert. Modengekoppelte Laser sind Quellen kurzer Pulse, Pulse der Länge von Femtosekunden (10^-15 Sek). Und der einfachste Femtosekundenlaser würde aus einem optischen Resonator, aus zwei Spiegeln bestehen. Man hat einen kurzen Lichtblitz, der hin und her geworfen wird, und es gibt ein verstärkendes Medium, das diesen Ablauf zulässt, obwohl man eine Impulsfolge auskoppelt. Diese Laser sind also nun seit längerer Zeit bekannt. Sie wurden in den späten 1960er Jahren entwickelt. Und sie wurden hauptsächlich von Leuten verwendet, die an kurzen Lichtblitzen interessiert waren, um äußerst kurzlebige Phänomene in Molekülen, in Festkörpern zu untersuchen. Also: Warum bezeichnen wir es als Frequenzkamm? Leute, die ein Präzisionsspektroskopie interessiert sind, bevorzugen typischerweise eine wohldefinierte Frequenz einer einzelnen Welle. Sie verwenden eine andere Art von Laser, einen Singlemode-Laser. Er verfügt ebenfalls über zwei Spiegel. Doch jetzt stellt man sicher, dass sich zwischen den beiden Spiegeln nur eine einzige stehende Welle befindet, und dass sie damit einer einzelnen Frequenz schwingt. Das Ergebnis ist eine sinusförmige Welle. Einen solchen Laser herzustellen, ist keine völlig triviale Angelegenheit. Es ist wahrscheinlicher als nicht, dass sie versuchen wird, in mehr als zwei Modi zu schwingen, in zwei Frequenzen. Und wenn ich mir nun die Überlagerung anschaue, dann sehe ich, dass es da eine Schwebung gibt. Wir haben elektromagnetische Wellen, die Interferenzen bilden: wenn Sie in Phase schwingen, verstärken sie sich, erzeugen sie größere Helligkeit. Wenn Sie außer Phase schwingen, heben sie sich durch Interferenz auf. Und außerhalb erhalte ich auf diese Weise jetzt eine Folge verlängerter Wellenpakete. Im Inneren sehen Sie, dass die Energie „hin und her schwappt“. Wenn ich drei Modi habe, kann ich Lichtblitze erzeugen, die durch fast vollständig dunkle Phasen voneinander getrennt sind. Und in dieser Animation sind nur fünf Modi ausreichend, um wohldefinierte Lichtpulse zu erzeugen, die von einer erstaunlich langen, dunklen Phase getrennt sind. Im Inneren haben wir nun diesen Lichtpuls, der hin und her geworfen wird. Und so haben wir tatsächlich zwei verschiedene Betrachtungsweisen für dasselbe Phänomen. In der Zeitdomäne haben wir diesen Lichtblitz und die emittierte Lichtpulsfolge. In der Frequenzdomäne haben wir einen Laser, der in vielen verschiedenen Modi gleichzeitig schwingt. Sie haben regelmäßige Abstände wie die Zähne eines Kameras. Das ist der Grund, warum wir dies einen „Frequenzkamm“ nennen. Und dieser regelmäßige Abstand ist wirklich erstaunlich regelmäßig. Der Abstand zwischen angrenzenden Schwingungsfrequenzen entspricht sehr genau der Wiederholungsfrequenz dieses Pulslasers. Und dies wurde bis auf mehr als 20 Nachkommastellen verifiziert. Es ist also ein faszinierendes Instrument, um möglicherweise noch besser zu verstehen, was passiert. Ich habe eine Animation einer Anordnung mechanischer Pendel erstellt. Stellen Sie sich also vor, dass sich eine Anordnung von pendeln habe, die so eingestellt wurden, dass das erste 30 Schwingungen pro Minute ausführt, das nächste 31, das nächste 32. In gewisser Weise würde also jedes dieser Pendel einem der Modi des Lasers entsprechen. Und wenn wir sie schwingen lassen, schwingen Sie alle, aber mit unterschiedlichen Frequenzen. Und sie kommen sehr schnell außer Phase, und an dieser Stelle heben sich diese verschiedenen Modi durch Interferenz gegenseitig auf. Und hier sieht es also fast chaotisch aus. Nicht völlig: wenn sie darauf achten, erkennen Sie, dass Muster im Entstehen begriffen sind. Mit einiger Übung könnte man lernen, die Zeit aus dieser Anordnung von Pendeln abzulesen. Und wenn man lange genug wartet – ok, nun ist eine halbe Minute vorbei Man könnte es zu Meditationszwecken verwenden, vielleicht sogar für Kunstzwecke, für Kunst innerhalb und außerhalb von Gebäuden, für große Installationen. Ich denke also, es gibt hier einige Möglichkeiten. Doch es erklärt dieses Prinzip, und selbst mit nur zehn Pendeln dauert es eine erstaunlich lange Zeit, bis alle wieder in Phase schwingen. Dies ist der Zeitpunkt, zu dem der nächsten Lichtblitz des Femtosekundenlasers ausgesendet würde. Also, dies sind einfache Prinzipien und man kennt sie seit langem. Was nicht bekannt war und eine Überraschung darstellte, war die Tatsache, wie weit diese Prinzipien vorangetrieben werden konnten. Man konnte einen kommerziellen Titan-Saphir-Femtosekunden-Laser, der Pulse von, sagen wir, 50 Femtosekunden mit einer Wiederholungsfrequenz von, sagen wir, 100 MHz emittiert, nehmen. Dies ist tiefrotes Licht. Man könnte dieses Licht nehmen, es durch luftgefüllte Löcher in eine spezielle Mikrostrukturfaser mit einem kleinen festen Faserkern darum fokussieren, und man erhält nichtlineare Effekte mit diesem Faserkern, weil man Spitzenintensitäten hat. Man bekommt Effekte wie Selbstphasenmodulation, dass der Brechungsindex sich als Ergebnis dieser hohen Intensität ändert und andere komplizierte nichtlineare Effekte. Doch das Endergebnis ist, dass das, was man heraus bekommt, nicht mehr rot, sondern weiß ist: Man hat einen ganzen Regenbogen von Farben. Und was niemand erwartete, ist, dass dieser komplizierte Prozess, nichtlinearer Prozess der Erzeugung eines Weißlichtkontinuum, so reproduzierbar ist, dass die folgenden Pulse in einem Spektrographen zu Interferenzen führen und scharfe Kammlinien produzieren. Man hat also ein Regenbogen von Farben, aber keinen gewöhnlichen Regenbogen. Wenn man genau hinsieht, sieht man scharfe Kammlinien, die noch immer durch die Wiederholungsfrequenz des Lasers sehr präzise Abstände voneinander haben. Daher ist dies wie ein Lineal, das man zur Messung der Abstände von Spektrallinien verwenden kann. Doch man kann noch mehr damit machen. Wenn man eine gesamte Oktave von Frequenzen vor sich hat, kann man nicht nur den Abstand dieser Kammlinien herausfinden, sondern auch WO sie sich befinden. Wo sie sich befinden, wird durch die Tatsache kompliziert, dass aufeinander folgende Pulse nicht identisch aussehen müssen. Es kann zu einer Abweichung der Phase der elektromagnetischen Welle relativ zu Intensitätshülle kommen. Und dies verschiebt den gesamten Kamm um einen unbekannten Betrag. Wenn mir jedoch eine ganze Oktave zur Verfügung steht, kann ich diese Trägerhülle der Abweichung messen, indem ich Kammlinien vom roten Ende des Spektrums nehme, sie durch einen nichtlinearen Kristall schicke, der einige Frequenzen produziert, sekundäre harmonische Frequenzen. Wir produzieren also neue Kammlinien in der Nähe des blauen Spektrumendes, diesmal jedoch um das Doppelte dieser unbekannten Frequenz verschoben. Und wenn ich die kollektive Schwebungsinterferenz zwischen diesen neuen Kammlinien und den ursprünglichen blauen Linien betrachte, erhalte ich ein Radiofrequenzsignal, das diese Trägerhülle der Frequenz zu erkennen gibt. Und wenn ich es messen kann, kann ich es berücksichtigen, oder ich kann verschiedene Steuerungen verwenden, um es zu unterbinden, so dass wir jetzt einen Frequenzkamm haben, bei dem jede Kammlinie mit einem exakten ganzzahligen Vielfachen der Wiederholungsfrequenz schwingt. Und wenn ich über eine Atomuhr verfüge, um die Wiederholungsfrequenz zu messen, dann kenne ich die optische Frequenz jeder Kammlinie mit der Präzision dieser Atomuhr. Wenn ich eine sehr scharfe optische Resonanz habe, dann kann ich mehrere Steuerungen verwenden, um eine der Kammlinien durch diese optische Resonanz zu sperren – dies ist jetzt mein optisches Pendel. Und dann fungiert der Frequenzkamm als Uhrwerk, um diese optische Frequenz zu einer Radiofrequenz herunterzuteilen, die ich messen kann. Doch dies ist jetzt ein präziser ganzzahligen Bruch dieser optischen Referenz. Diese Dinge sind jetzt kommerziell verfügbar. Sie werden in hunderten von Laboratorien verwendet. Man denkt sogar über Anwendungen dieser Frequenzkämme bei der Raumfahrt nach. Dies ist ein Paket, das den gesamten Frequenzkamm enthält: sämtliche Elektronik und sogar einige Experimente, die in eine Höhenforschungsrakete montiert werden können. Diese sollte im letzten April gestartet werden, aber es gab einige Probleme mit dem Steuerungssystem. Jetzt ist der Start für Herbst 2013 vorgesehen. Dies soll ein Experiment sein, mit dem der prinzipielle Nachweis erbracht werden soll, dass Frequenzkämme für Raumfahrtanwendungen einsetzbar sind. Es gibt noch eine weitere faszinierende Entwicklung: dass man lernt, wie sehr kleine Frequenzkammquellen gebaut werden können, die durch Lithographie hergestellt werden. Hier sehen Sie eine Anordnung mikroskopischer, ringförmiger Resonatoren, die Frequenzkämme, wie parametrische Oszillatoren, optische parametrische Oszillatoren, produzieren. Dies bedeutet also, dass diese Dinge in Zukunft sehr viel kleiner und sehr viel weiter verbreitet sein könnten als diese großen Instrumente, die wir heute verwenden. Der Hauptzweck, die Hauptidee hinter diesem Gerät bestand darin, äußerst präzise Messungen optischer Resonanzfrequenzen vorzunehmen. Und in unserer eigenen Arbeit war es ein einfaches Wasserstoffatom, das uns für eine lange Zeit fasziniert hat, denn es ist das eine Atom, für das theoretische Physiker wirklich sehr detaillierte und sehr genaue Berechnungen anstellen können. Und so konnten wir testen, wie gut wir das Wasserstoff Atom verstehen, wie gut wir die Quantenphysik verstehen. Und wenn die geringsten Diskrepanzen auftauchen sollten, wäre das natürlich eine sehr bedeutsame Entdeckung. Und also wurde im Jahre 2005 ein Poster gedruckt, das erklärt, wie man Frequenzkämme verwendet, um einige Resonanzen in atomarem Wasserstoff zu messen. Man verfügt also über einen justierbaren Laser, man richtet das Licht auf die Atome, und beobachtet, ob sie angeregt werden. Und die Atome können äußerst wählerisch sein – das Licht ist ihnen gleichgültig, wenn man nicht genau die richtige Frequenz trifft. Und dann lässt sich messen, welches diese Frequenz ist, in dem man einen Teil des Laserstrahls zum Frequenzkamm sendet. Und nun schaut man sich die Schwebung zwischen der unbekannten Laserfrequenz und der nächsten Kammlinie an, die man genau kennt, und dies erlaubt einem dann, sehr genaue Messungen vorzunehmen. Es gibt beim Wasserstoff eine ganz bestimmte Resonanz, eine 2-Photon-Resonanz vom Grundzustand zum metastabilen 2S-Zustand, die experimentell nur ein paar 100 Hz breit ist. Und diese Frequenz stand im Zentrum der Aufmerksamkeit unseres Wasserstoffteams: Christian Parthey, der seinen Doktortitel bekam, und seine drei Postdocs Arthur Matveev, Nikolai Kolachevsky und Janis Alnis. Im Jahr 2011 veröffentlichten sie eine Messung der absoluten Frequenz der scharfen Resonanz mit einer Unschärfe von nur 4/10^-15. Warum sind wir also daran interessiert, eine immer höhere Präzision zu erreichen? Nun, ein Grund besteht darin, dass wir bislang noch keinerlei Diskrepanz gefunden haben Um jedoch sicher sein zu können, muss man immer genauer hinschauen. Wir denken jetzt, dass diese Techniken gut genug beherrscht werden, dass es sogar möglich wäre, eine Wasserstoffatomuhr zu bauen, die mit den Ionenuhren konkurrieren kann, über die wir gesprochen haben. Und wenn man die Einheit der Zeit neu definieren möchte, wäre Wasserstoff natürlich attraktiv. Diese Art von Messungen erlauben es uns auch, Fragen zu stellen wie: Sind die grundlegenden Konstanten konstant oder enden sie sich im Laufe der Zeit langsam? Man hat Anti-Wasserstoff hergestellt: künstliche Materie, die aus einem Anti-Proton und einem Positron besteht, das magnetisch eingefangen werden kann. Und ich erwarte, dass wir in ein paar Jahren optische Spektroskopie von Anti-Wasserstoff sehen werden. Und dann ist es natürlich auch sehr aufregend, die Frage zu stellen: Sind Wasserstoff und Anti-Wasserstoff präzise Spiegelbilder voneinander, oder gibt es Unterschiede? Es könnten Unterschiede vorhanden sein, denn im uns bekannten Universum finden wir zwar Materie, aber keine Anti-Materie. Ich sprach über die Diskrepanz. Gegenwärtig sieht es so aus, dass wir möglicherweise einen Fehler in der Quantentheorie gefunden haben, doch man muss äußerst vorsichtig sein. Mit Hilfe der Wasserstoffspektroskopie kann man die Größe, den Ladungsradius des Protons, den quadratischen Mittelwert des Ladungsradius ermitteln. Man kann den Ladungsradius auch mit künstlichen, vom Menschen hergestellten Atomen messen, wobei das Elektron durch ein zweihundertmal schwereres Myon ersetzt wird. Man hat solche Experimente durchgeführt. Und die Protongrößen, die man von den beiden Atomen erhält, sind nicht identisch. Es können also irgendwo Fehler vorliegen, oder es könnte sich um etwas Bedeutsames handeln. Wenn Sie sich unser Labor anschauen wollen, können Sie eine virtuelle Begehung machen, draußen in der Lobby und über das Internet. Dies war also der ursprüngliche Zweck des Frequenzkamms. Doch was sonst können wir damit tun? Es gibt tatsächlich einen evolutionären Baum der Anwendungen. In der Spektroskopie verwendet man Frequenzkämme jetzt dazu, astronomisches Spektrographen zu kalibrieren. Wahrscheinlich wird es damit leichter sein, nach erdähnlichen Planeten in entfernten Sonnensystemen zu suchen. Wir lernen die Frequenzkammtechnik auf andere Spektralbereiche zu erweitern, insbesondere zum äußersten Ultraviolett. Der Zukunft gehört vielleicht dem Röntgenstrahlbereich. Man verwendet Frequenzkämme nun, um das elektrische Feld äußerst schneller Pulse zu steuern. Und dies ist der Schlüssel zur Attosekunden-Wissenschaft. Doch für die Chemie besteht eine faszinierende Anwendung in einer hoch-multiplexen Spektroskopie von 100.000 oder 1.000.000 Kammlinien gleichzeitig. Kann ich sie alle gleichzeitig verwenden, um ein breites und komplexes Molekülspektrum aufzuzeichnen? Nun ja, hoch multiplexe Spektroskopie findet man natürlich in Chemielaboren sehr häufig: das ist die Fourier-Transformationsspektroskopie. Sie wurde in den späten 1950er, frühen 1960er Jahren entwickelt. Und das Prinzip hat sich im Laufe dieser Zeit kaum geändert. Normalerweise hat man eine Lichtquelle, typischerweise eine inkohärente Lichtquelle. Man hat einen Michelson-Interferometer mit einem beweglichen Arm. Man schickt eine Probe der Lichtquelle an einen Detektor weiter, doch das Detektorsignal wird dann durch einen Computer verarbeitet, um das Spektrum aufzudecken. Und wenn Sie sehen was geschieht, wenn ich den Arm bewege: Man erhält ein Interferogramm. Dabei handelt es sich im Prinzip um die Autokorrelationsfunktion des aus der Probe gefilterten Lichts. Und dann kann die Fouriertransformation das Spektrum zu erkennen geben. Mit Frequenzkämmen kann man einen Trick vornehmen. Man kann dies enorm leistungsstärker machen, indem man das mechanische Michelson-Interferometer durch ein Paar Frequenzkammquellen ersetzt: durch zwei Laser, die so betrieben werden, dass der reine eine etwas höhere Wiederholungsfrequenz hat als der andere. Mit einem Frequenzkamm simulieren wir im Prinzip Licht, das von einem beweglichen Spiegel reflektiert wird, die Dopplerverschiebung. Wir produzieren nicht mehr mechanisch, sondern einfach dadurch, dass wir einen Knopf drehen, können wir Spiegelgeschwindigkeiten von etwa 10 km/s simulieren. Das entspricht der Fluchtgeschwindigkeit von der Erde. Das bedeutet also, dass diese Dinge sehr viel schneller funktionieren können. Zusätzlich habe ich einen Gewinn: denn ich habe kein inkohärentes Licht, sondern Laserlicht. Wie gut funktioniert das alles? Hier ist ein Beispiel für ein Interferogramm, das auf diese Weise aufgezeichnet wurde. Die Probe bestand in diesem Fall in etwas Acetylen. Und wir suchen nach einem Kombinationsband im Telekommunikationsbereich, denn die Laser hier waren Faserlaser, die bei der Telekommunikationswellenlänge arbeiten. Wenn Sie auf das Interferogramm einer Fourier-Transformation anwenden, erhalten Sie ein Spektrum wie dieses. Und wir sehen diese verschiedenen Linien. Dies ist natürlich gut bekannt, nichts Neues hier. Das einzig Neue ist, dass die Messzeit, um solch ein Spektrum in einer einzelnen Aufnahme aufzuzeichnen, nur 42 Mikrosekunden beträgt. Ein herkömmliches Fourier-Spektrometer würde mehrere Minuten benötigen, um ein Spektrum ähnlicher Auflösung und Bandbreite aufzuzeichnen. Wenn wir also in der Lage sind, sehr schnelle Messungen durchzuführen, können wir uns kurzlebige Verbindungen ansehen, die für die herkömmliche Fourier-Spektroskopie nicht lange genug existieren, und es gibt noch andere Anwendungen. Wie können wir also diese Art der Fourier-Spektroskopie verstehen? Es gibt wiederum zwei Wege, sie zu verstehen: in der Frequenzdomäne oder in der Zeitdomäne. In der Frequenzdomäne habe ich diese beiden Kämme leicht verschiedener Linienabstände. Und so habe ich stets Paare von Kammlinien, die Schwebungen in der Radiofrequenzregion erzeugen. Für jedes Paar habe ich also eine Radiofrequenz. So habe ich einen neuen Kamm, jetzt aber von Radiofrequenzen, die im Detektorsignal erscheinen. Und das können wir mit elektronischen Geräten, mit Computern verarbeiten, und zwar mit Methoden, die wir im optischen Regime noch nicht beherrschen. Dies ist also eine Art die Sache zu betrachten. Eine andere Art der Betrachtung ist die hinsichtlich der Pump-Probe-Spektroskopie oder des asynchronen Sampling: dass ich über Pulse verfüge, die einen Abstand haben, der sich von Puls zu Puls ändert. Und auf dem Detektor haben wir eine Interferenz. Wir haben also diese Art von asynchronem Sampling, das mit der Funktion eines Sampling-Oszilloskops verglichen werden kann. Wenn ich eine repetitive Wellenform habe, und sie mit einer Frequenz abtaste, die von der Wiederholungsfrequenz verschieden ist, dann bekomme ich ein Signal, das zeitlich gedehnt erscheint. Diese sehr schnellen molekularen Schwingungen eines freien Induktionsabfalls können gestreckt werden, so dass wir ihn aufzeichnen und beobachten und eine Fouriertransformation darauf anwenden können. Ich zeigte ihnen ein Spektrum, das während ein paar Zehntel Mikrosekunden aufgezeichnet wurde. Wenn Sie etwa 1 Sekunde überblicken, können Sie die Kammlinie tatsächlich ausmachen. Und hier ist ein solches aufgelöstes Spektrum. Es erscheint schwarz, weil wir die individuellen Kammlinien nicht sehen können wie weit wir hineingezoomt haben, habe ich auf YouTube hier einen Teil eines Films kopiert, Powers of Ten. Und wenn alles gut geht, sollten beide synchron abgelaufen. Lassen Sie uns sehen, ob der Computer übereinstimmt, mehr oder weniger. Nun zoomen wir hinein. Und jetzt beginnen wir die Kammlinien zu sehen. Es ist also keine Einbildung: Es sind wirklich Kammlinien, etwa 100.000 in diesem Fall. Und wir können hineinzoomen, um die Breite dieser Kammlinien zu zeigen. Wir betrachten sie also bei einer 2-Millionen-fachen Vergrößerung. In 2,7 Sekunden haben wir 268 Millionen Datenpunkte aufgezeichnet. Das Spektrum enthält 120.000 aufgelöste Kammlinien. Und in der optischen Domäne erreichen sie eine Auflösung von 200 kHz. Das bedeutet natürlich, dass wir ein beliebiges molekulares Spektrum nur bei diskreten Frequenzen abtasten, doch mit Frequenzen, die wir mit der Präzision einer Atomuhr kennen können. Und natürlich hindert uns nichts daran, diesen gesamten Kamm zu scannen, um einen breiteren Umfang zu bekommen. Dies ist jetzt als Zwei-Kamm-Spektroskopie bekannt. Man benötigt also zwei Frequenzkammquellen, einen einzigen schnellen Fotodetektor und ein Computer. Und was sie erhalten, sind kurze Akquisitionszeiten. Sie kann extrem empfindlich sein. Man kann von einer geringen bis zu einer extremen Auflösung gehen. Man kann extreme Genauigkeiten haben. Man kann Absorption und Dispersion betrachten. Und diese Prinzipien können prinzipiell überall funktionieren: von der Terahertz-Region bis zum Vakuum-Ultraviolett. Ich sprach über erst kürzlich durchgeführte Experimente, die das Prinzip unter Beweis stellen sollten. Diese wurden noch nicht veröffentlicht, bzw. nur in früheren Versionen. Ich habe aber den Eindruck, dass das von echtem Interesse für die Chemie sein könnte. Und wenn sie von einem Problem in ihrem Arbeitsfeld wissen, wo dies von Interesse sein könnte, teilen Sie es mir mit, und vielleicht können wir zusammenarbeiten und gemeinsam etwas zeigen. Insbesondere ... Wir haben von Richard Ernst etwas über komplizierte Pulsfrequenzen gehört, die man jetzt in der nuklearen Magnetresonanz-Spektroskopie verwendet, um die komplexe Struktur von Proteinen zu ermitteln. Mit optischen Pulsen sind wir noch nicht so fortgeschritten, doch wir bewegen uns in diese Richtung: jetzt optisch das zu tun, was schon lange im Radiofrequenzbereich möglich gewesen ist. Und heute werde ich nur über einige sehr einfache Experimente sprechen. Zwei-Photonen-Spektroskopie mit Frequenzkämmen ist tatsächlich nicht besonders neu. Im Jahr 1978 – ich sah damals jünger aus – führten wir einige Experimente durch, mit denen wir die Zwei-Photonen-Spektroskopie mit einem Picosekunden-Dioden-Laser direkt mit einem Kamm demonstrierten. Was man tun kann, ist dies: Man kann seinen Frequenzkamm auf einige Proben scheinen, einige Atome. Man kann zum Beispiel einige Zwei-Photonen-Resonanzen anregen, und es gibt viele Paare von Kammlinien, deren Frequenzen sich zur richtigen Resonanz addieren, oder sie partizipieren alle. Das ist der Grund dafür, warum man relativ hohe Anregungswahrscheinlichkeiten erhalten kann. Das Problem ist jedoch, dass jede Spektrallinie, die sie auf diese Weise beobachten, sich mit der Periodizität des Kamm wiederholt. Dies bedeutet also, dass dies nur nützlich ist, wenn man es mit äußerst einfachen Spektren zu tun hat. Wenn man jedoch zwei Kämme hat, dann kann man aus der Tatsache Nutzen ziehen, dass diese zwei Anregungen durch die zwei Kämme zu leicht verschiedenen Frequenzen führen. Man erhält also eine Schwebung, man erhält eine Modulation, sagen wir, des Fluoreszenzlichts, und die Modulationsfrequenz sagt einem, wo im Spektrum man sich befindet. Auf diese Weise können wir Zwei-Photonen-Spektroskopien breiterer und komplexerer Spektren durchführen. Man hat also die 2-Femto-Sekunden-Laser, man kombiniert sie, richtet sie auf eine Probe und sucht nach einer Modulation in der Fluoreszenz. Und hier sind, bislang unpubliziert, erste Resultate, die das Prinzip unter Beweis stellen, bei denen die Probe eine Zelle mit atomischen Rubidium-Dämpfen war: einige Zwei-Photonen-Resonanzen, die man entweder als eine Doppler-verbreitete Resonanz aufzeichnen kann, oder man kann die Auflösung erhöhen, so dass man die Kammlinien sieht. Kann man es ohne Doppler machen? Nun, wenn ich mit gegeneinander gerichteten Lichtpulsen eine Zwei-Photonen-Anregung vornehme, dann heben sich die Dopplerverschiebungen auf. Von einem sich bewegenden Atom wird eines eine Blauverschiebung haben und das andere Rot verschoben sein. Hiervon machen wir Gebrauch in der Zwei-Photonen-Spektroskopie mit kontinuierlichen Wellen. Doch sie funktioniert auch mit diesen Pulsen. Und hier ist dasselbe Rubidiumspektrum, jetzt mit scharfen dopplerfreien Resonanzen. Hier haben wir natürlich ... Wir stießen auf ein Problem, weil die Kämme zu weite Abstände hatten, so dass man Resonanzen verfehlte. Und um dieses Problem zu überwinden, kann man den Kamm scannen, oder man kann Spektren überlappen. In diesem besonderen Beispiel wurden 13 Spektren überlappt. Doch es gibt jetzt eine andere Anwendung, die wirklich erst im Entstehen begriffen ist, doch die finde ich ziemlich faszinierend. Die Raman-Spektroskopie, und insbesondere die Anti-Stokes-Raman-Spektroskopie, wird natürlich für alle möglichen Anwendungen vielfach verwendet: von der Verbrennungsdiagnostik bis zum Bio-Imaging. Die Funktionsweise besteht darin, dass man einige Moleküle mit Vibrationsebenen hat. Man scheint ein Pump-Licht darauf, ein Stokes-Licht, und die Zwei-Photonen-Differenzfrequenz regt diese molekulare Vibration an. Und dann hat man einen parametrischen 4-Wellen-Mischprozess. Wenn man diese Vibration mit dem Pumpenlicht mischt, erhält man ein neues Licht, das jetzt aber nach Blau verschoben ist, das Anti-Stokes-Licht. Dies wird natürlich vielfach eingesetzt. Normalerweise verwendet man Einzelfrequenzlaser. Es hat einige Versuche gegeben, um CARS-Spektroskopie multiplex zu machen, doch meistens vielleicht in 2, 3 Kanälen zur selben Zeit. Doch mit unseren kurzen Impulsen, können wir zur selben Zeit ein vollständiges Raman-Spektrum nehmen und so sehen, wie das funktioniert. Es lässt sich leichter in der Zeit Domäne betrachten als in der Frequenzdomäne. Nehmen wir also an, wir haben Pulse, die verglichen mit der Vibrationsperiode des Moleküls, dass wir untersuchen möchte, kurz sind. Und lassen Sie uns, aus Gründen der Argumentation, annehmen, wir hätten ein sehr einfaches Molekül, mit nur einem Vibrationsmodus. Wir richten also diesen Puls darauf. Und dieser Puls wird molekulare Vibrationen hervorrufen, weil das Spektrum des Pulses so breit ist, dass wir dort gleichzeitig Pump- und Stokes-Wellen-Frequenzen haben. Die Moleküle beginnen also zu schwingen. Diese Schwingung lässt sich direkt nicht leicht beobachten, doch sie manifestiert sich in einer Modulation des Brechungsindexes der Probe. Und nun komme ich mit einem Probenpuls. Und was mit den Probenpuls geschieht, hängt davon ab, WANN ich damit komme. Wenn ich nach einer halben molekularen Periode komme, kann der Puls die molekulare Schwingung beenden, und die Rückreaktion auf den Puls wird eine Blauverschiebung sein. Der Puls ist ein breites Spektrum, aber dieses Anti-Spektrum wird nach blau verschoben sein. Wenn ich nach einer vollen Periode komme, kann der Puls die molekulare Schwingung weiter anregen, und dann wird die Rückreaktion eine Verschiebung nach rot sein. Wenn ich also das Licht, das von einem Sample übertragen wird, durch eine Art optischen Filter betrachte, der beispielsweise nur blauverschobenes Licht isoliert, dann kann ich ein CARS- Spektrum nehmen, aber von vielen molekularen Schwingungen gleichzeitig. In unseren ersten Experimenten verwendeten wir zwei der nicht mehr benutzten Titan-Saphir-Laser-Oszillatoren. Die Laserstrahlen werden kombiniert. Einige Spiegel stellen sicher, dass die Pulse so kurz wie möglich sind, damit sie angesichts der Bandbreite zur Fourier-transformation begrenzt sind. Dieses Licht ist auf ein Sample gerichtet, in unserem Fall auf ein flüssiges Sample. Und dann schauen wir auf das Anti-Stokes-Licht durch einen Hochpassfilter. Und wie gut funktioniert dies? Hier ist ein Beispiel, bei dem die Probe Nitrobenzol ist. Man erhält ein Interferogramm, mit einem sehr deutlichen, schönen Modulationskontrast. Und wenn man die Fouriertransformation darauf anwendet, erhält man das Raman-Spektrum. Hier ist also ein Beispiel eines Raman-Spektrums, aufgezeichnet während einer Drittelmillisekunde, für eine Mischung verschiedener Lösungsmittel. Und man kann alle diese Lösungsmittel erkennen. Okay. Ich bin am Ende meines Vortrags und habe das Wichtigste gesagt. Wie dem auch sei: Dann kann man kohärentes Raman-Spektro-Imaging durchführen. Wir haben einige erste, vorbereitende Tests durchgeführt. Ich möchte einfach das bestärken, was Professor Hershko gesagt hat – sein Lob der durch Neugier vorangetriebenen Forschung. Und natürlich muss ich den Organisationen danken, die diese Art von Arbeit ermöglicht haben. Ich danke Ihnen sehr. Applaus.

Theodor Hänsch’s animated explanation of the frequency comb
(00:02:09 - 00:07:22)


Observing chemical reactions in real time

With the help of extremely short femtosecond laser pulses it also became possible to observe how atoms in a molecule behave during a chemical reaction. A femtosecond relates to a second as a second relates to 32 million years! Ahmed Zewail initiated this new research field of femtochemistry in the late 1980s. The results of his work were so important that Arthur Schawlow introduced them to his Lindau audience already in 1991:


Arthur Schawlow on the utility of femtosecond pulses in his 1991 lecture “Laser, Light and Matter”: audio snippet 00:03.25-00:05:44
Arthur Schawlow on the utility of femtosecond pulses in his 1991 lecture “Laser, Light and Matter”: audio snippet 00:03.25-00:05:44


„This type of investigation allows us to understand and predict important reactions“, the Royal Swedish Academy of Sciences stated, when it awarded Ahmed Zewail with the Nobel Prize in Chemistry 1999 „for his studies of the transition states of chemical reactions using femtosecond spectroscopy“, and compared his technique to using the „world’s fastest camera“ in order to obtain „slow motion“ pictures of molecular interactions.[13] In 2002, Zewail attended the Lindau Nobel Laureate Meeting to speak about „Chemistry and biology in new light“.


Ahmed Zewail on how to conduct femtosecond chemistry in his 2002 lecture “Chemistry and Biology in a New Light”: audio snippet 00:10:21-00:16:01
Ahmed Zewail on how to conduct femtosecond chemistry in his 2002 lecture “Chemistry and Biology in a New Light”: audio snippet 00:10:21-00:16:01


Creating the fifth aggregate state of matter

Slowing down the fast moving atoms in gases without letting them condense into liquids and then freeze into solids, is of great importance for basic research into the nature of matter. At their room temperature speed of about 4000 kilometers per hour the atoms and molecules of gases are hard to study. The application of laser light can slow their motion to a speed of less than one kilometer per hour. From 1985 on, Steven Chu, Claude Cohen-Tannoudji and William Phillips successfully developed techniques for such applications, an achievement, which jointly earned them the Nobel Prize in Physics 1997 “for development of methods to cool and trap atoms with laser light”. Their technique in turn formed the basis “for the achievement of Bose-Einstein condensation in dilute gases of alkali atoms, and for early fundamental studies of the properties of the condensates”, for which Eric Cornell, Wolfgang Ketterle and Carl Wieman shared the Nobel Prize in Physics 2001. Theoretically, the existence of such condensates, which in addition to plasma, gas, liquids and solids are regarded as the fifth aggregate state of matter, had been postulated by the Indian physicist Satyendra Nath Bose and Albert Einstein seven decades before their first realization in 1995. In Bose-Einstein-Condensates a large fraction of specific particles (bosons) convert to the lowest energy state and the atoms become coherent, which makes macroscopic quantum phenomena apparent. The coherence of the bosons in Bose-Einstein-Condensates can be compared to the coherence of photons in laser light, as William Phillips explained in Lindau in 2001, several months before the Nobel Prize concerning this matter was announced.


William Phillips on laser traps and Bose-Einstein-Condensation in his 2001 lecture “Cold Atoms, Bose-Einstein Condensates and Coherent de Broglie Wave Optics”: audio snippet 00:06:14-00:10:37
William Phillips on laser traps and Bose-Einstein-Condensation in his 2001 lecture “Cold Atoms, Bose-Einstein Condensates and Coherent de Broglie Wave Optics”: audio snippet 00:06:14-00:10:37


Transcending an asserted limit of spatial resolution

Life scientists generally prefer light microscopy to electron microscopy because it is the only way to non-invasively look into a living cell or tissue in three dimensions. Additionally, it offers the possibility to attach fluorescent markers to the molecules of interest. For a long time, however, it was taken for granted that light microscopy never could reach the resolution of electron microscopy. According to the “law” (as every textbook cited it) of the German physicist Ernst Abbe, the resolution limit of the light microscope was confined to half the wavelength of light, which amounts to approximately 200 nanometers. How does it come that nobody questions this law, Stefan Hell asked himself in the mid 1990s. It had been postulated 120 years ago, and in the meantime so much progress had been made in physics. “There should be one phenomenon”, Hell thought, “at least one that could be used to overcome this diffraction barrier.”[14] In quest of this phenomenon, he thoroughly revisited his textbooks – and found it in “The Quantum Theory of Light”: Laser light. It could be used, Hell reasoned, to separate molecules under the light microscope. Based on this idea, Hell invented stimulated emission depletion (STED) microscopy, in which he used two laser beams, one to stimulate fluorescent molecules to glow, the other to keep adjacent molecules dark. “You can see a lot by observing: Optical microscopy 2.0” , Steven Chu titled his lecture in Lindau in 2014, in which he explained the principle of STED microscopy:


Steven Chu (2014) - You can see a lot by observing: Optical Microscopy 2.0

So let me just begin and explain first of all the subtitle to Optical Microscopy 2.0. It refers to the greatest American philosopher of the 20th century. In case you are wondering who that is, that’s Yogi Berra; he played catcher for the New York Yankees. And on the right hand side you see him in a philosophical conversation with an umpire. He said a lot of wise things. He said for example, “If you come to a fork in the road, take it”. I advise that of all the students. He also said, “You can observe a lot of by just watching.” So why is a physicist talking in a session on physiology or medicine? And just to remind you: physicists have made some contributions to medicine. Actually the first Nobel Prize awarded to a physicist was Roentgen 1901 for his discovery of X-rays; and certainly X-ray imaging has had a profound influence on medicine. But it's deeper than that. If you look at all the modern medical techniques that we use today in medicine and biology, in addition to X-ray imaging there’s electron microscopy, there’s the Nuclear Magnetic Resonance techniques for structural biology but also Magnetic Resonance Imaging. There’s computer tomography with X-rays, there’s Positron Emission Tomography But also, in addition to those imagining technologies, I should also point out that the labelling of crucial elements, particularly proteins, was a big deal both in poly- and monoclonal antibody labelling, radioactive nucleotides, EM immuno-staining, fluorescent labelling and green fluorescent protein labelling - all of those things were a big deal. What's the colour code here? And then more recently: single molecule manipulation and imaging and sub-wavelength optical resolution. The colour code is simple: All the things in colour have been awarded Nobel Prizes. The things in white have yet to be awarded Nobel Prizes. So let me just talk a little bit about one part of optical microscopy, which has really changed the way we do biological research. It started with the first manipulation of cells, Paramecium E. coli by Art Ashkin at Bell Laboratories. Steve Block picked this up very quickly and pinned E. coli down on a microscope slide, grabbed E. coli with an optical tweezer, twirled it around to study the motors. And I started to manipulate a single molecule of DNA. So that's really the ABC of biotrapping. And when I got to Stanford in the late ‘80s, I wanted to see if I could directly manipulate molecules, in particular DNA. This is a picture of a single molecule DNA stained with some fluorescent dyes. A laser was introduced into the optical microscope, it was connected to a motorised mirror-joystick, and you can wiggle around a single molecule DNA. Needless to say this fascinated the graduate students who were doing this. They would disappear in the lab and would do this for hours on end, just like video games. And finally I had to say, this is all fun but let’s do some experiments. So anyway, let me also say I helped Jim Spudich, Bob Simmons. Bob Simmons was visiting Stanford for a year and he approached me and said, can you help us study some actin-myosin system with Jim Spudich. I said sure. And together we proposed this and worked on... set up the system of holding on to a single actin filament with optical tweezers, lifted off the substrate with a polystyrene sphere and the goal was to actually measure the force when actin hydrolysed ATP. We got close in these things but we couldn't get to the ultimate limit, namely could we see the power stroke of a single actin filament? Because my lab was on the second floor at Varian, Jim and Bob Simmons and with the graduate student Jeff Finer, we moved it down into the basement of Beckman and with that, finally, we were able to actually resolve the pull of a single molecule of actin on myosin. So that was a very nice achievement. Let me also talk about some other revolutions that have been occurring in microscopy. If you think of optical microscopy and think of the diffraction limit, if you will; it's given by the wavelength of light divided by two times the index refraction times sign failure, where sign failure tells you how closely focused the rays are; and for a typical optical microscope that could be 250 to 300nm. But if you ask a different question: you don’t ask, what's the blur circle, the blob of a single florescent molecule as the best resolution, but ask: what's the centre of that resolution? So in principle if the signal to noise were 10/1 then instead of 300nm you would get 30nm. In principle, if it was 100/1 you’d get 3nm. So if you can build up images of independent molecules: first that one, then this one, then this one, normally that would all smear together, you wouldn't have good optical resolution. But Eric Betzig, Harold Hess and independently Xiaowei Zhuang, and in fact there were two other groups in the same period 2006 which came up with this way of enhancing the optical resolution. And so that turned out to have a lot of impact. Also another thing I’ll mention very briefly: stimulated emission depletion microscopy invented by Stefan Hell also was a big deal. So let me give you an example of an application. This was done by my last postdoc in my lab, actually while I was Secretary of Energy, and published recently in Science. And this has to do with studying biofilms. And so if you look at this picture, normally you think of bacteria as free-floating bacteria in the so-called planktonic form. But most of the bacteria you find in nature are not individual cells, but they actually land on surfaces and form communities of bacteria. Are they the same bacteria or different bacteria in what is called the biofilm? So this is a cartoon of a biofilm growing on a surface. In these biofilms most of the mass are not bacteria but proteins and polysaccharides excreted by the bacteria. And here you see an edge-on view of a biofilm growing in our lab. So this is what you might see in an optical microscope with a resolution of about 300 or 400nm. This is what you see in a biofilm using super-resolution techniques. So let's expand that dotted region and here it is. This is a cholera bacteria emitting some proteins that formed the biofilm. And you see that the resolution is better. The good thing about this is that these are pictures, movies if you will, slow motion movies, taken of live growing biofilms. One can get very high resolution because the biofilm structure makes things immobile. And so you can get resolutions in the order of 10/15nm. That’s one example. We are continuing to do this. I should say that once you are able to study biofilms with 10/15nm resolution, the whole world opens up. Because you begin to see how these bacteria communicate with each other through exocytosis of vesicles. You can see the actual structures of the biofilms, the protein and polysaccharide metrical structures - things of that nature. And so that first paper began to probe these things. Let me also briefly mention super-resolution imagining on a signalling pathway, where in the signalling pathway, if molecules are mutated, things go bad and form cancer. This work was done by my second-to-last postdoc Xiaolin Nan, who’s now at the Oregon State Health University, and also in collaboration with Joe Grey, who also moved from Lawrence Berkley National Lab to there, and Frank McCormick at UCSF. So this is a cartoon description of what happens. For those of you who don’t know about this, this is not data. MAT-K signalling is activated through binding of a growth factor to the extra-cellular domain with the Tyrosine kinase receptor. Signalling molecules Grb2 and Sos are next recruited to the internal docking site, resulting in Ras activation at the membrane. The efficiency and duration of signal transmission is regulated by the scaffolding protein kinase supressor of Ras, KSR. Ras triggers a phosphor relation cascade involving Raf, MEK and ERK proteins, leading to ERK activation and translocation to the nucleus. Once in the nucleus, ERK activates several transcription factors that mediate gene expression. Target genes thus act ... Okay, so let me just review that: There’s a receptor molecule on the surface of the cell, TKR. When a ligand lands on it and activates it, the cellular side of it becomes phosphorylated. They then activate a molecule called Ras, it then reaches in and is able to grab another molecule called Raf, then MEK, then ERK. In this chain there’s some amplification of signal but all these molecules, except Ras, are becoming phosphorylated. If Ras or Raf become mutated you don’t need that outside signal in order to have cell replication. And mutations in Raf or Ras account for roughly Ras mutations for example are associated with more than 90% of pancreatic cancer, two thirds of multiple myeloma. So some of the very bad actors are associated with Ras mutation. So in any case it was suspected using electron microscopy, immunoelectron microscopy, that perhaps in these mutated forms of Ras there were clusters that form, and this is data you see on the left hand side. This is an image of an antibody attached to a gold particle that then targets mutant form of Ras. And by doing some analysis of this image, authors were beginning to suspect that perhaps there were clusters of Ras’s forming, up to 5 - 8 Ras molecules. And that cluster actually triggers the cell signalling that leads to cell proliferation and uncontrolled cell division. So that was where we started. What we did to this Ras mutant gene, we added an initiation factor that we can dial up and down with a tetracycline, not a tetracycline but a tetracycline derivative that can defuse into the cell. So when this Dox lands on the promoter site you can actually dial up the expression of the mutant protein. And this is what we see in this mutant so-called KRas protein where the mutation has been identified on the 12th site, you substitute glycine and you put in aspartic acid. So here is a cell, a cancerous cell. And if I zoom in on this little white square you see with 200nm, well with the scale bar being 200nm, you see these little red dots; those are individual molecules of the mutant Ras. And so what did we do? We simply began to look statistically at how many of these mutant Ras’s there are and are they forming clusters? In a very low dosage of Dox, 1 ng/mL, what we find... this is a statistical test that tells of clustering, but indeed you don’t need that old traditional statistical so-called Ripley’s test, you can actually count pairs, doubles, triples, singles. And in this when we have 1 ng/mL of Dox what we find is virtually all of them are isolated single molecules, a very small fraction are doubles, triples. When we increase the concentration of Dox, so that there’s roughly a 7 times higher concentration of individual molecules, what we find predominantly there’s still singles, that’s the one in green. But if we look at the number of doubles we find that roughly 18% of the molecules are now formed as doublets. The beauty of this super-resolution is you just see dumbbells, okay. And the signal to noise as you note isn't very good. So when you start... and then we did this for various doses. So what we found... this is in a gel where we over here increased the concentration of the tetracycline. This is the wild-type Ras as we increased the mutant form. As this dials up remarkably this dials down, so actually in the cell there seems to be a regulation that says I only want a certain amount of Ras in this cell. This was seen in 2 cell lines, so that’s a little by-product. But here’s the interesting point. Going from 1-2 ng/mL of Dox, what happens is the ERK becomes phosphorylated. So that ERK becomes phosphorylated is a signature we take that there’s downstream signalling activity and the cell will divide. So that would be our assay for the mutant... the molecule has reached a high enough concentration that it's turned on the cell division signal. Alright. The next thing we did is the following. In this cartoon we took our Ras molecule and this is our florescent dye, it's an mCherry, it's a derivative of the green-fluorescent-protein-type dyes. And then we had a little amino acid chain on the end, which when coupled with what we call a dimerising agent shown in this cartoon with these little orange dots. And what we do is, we put this into the cell and what we found is in Dox concentrations when there’s no Dox, that means there’s no mutant form of Ras being expressed, what we find is there’s no phosphorylation of ERK. In the concentration of Dox where there was no phosphorylation of ERK before, we again find there’s no phosphorylation of ERK, but when we put in the dimerising agent - voila! So what this tells us is that you need dimer formation - it's at a low concentration, at roughly 18%. And if you go even lower than that but force it to form dimers, you also get downstream signalling. So it apparently appears to us as though dimer formation is both necessary and sufficient to signal the cell to proliferate. And you don’t need higher order clusters. Again this is because the single molecule fluorescence is very, very sensitive. It also immediately suggests a target. Because what we also did - and I'm not going to show this data – we looked at this mutant form of Ras with and without the GTP as part of the molecule. So all you actually have is the linker site that is embedded in the protein and we found that the linkers actually formed dimers with the same rate as the full mutant form of the protein. So the suggested drug would be, this is the mutant GD12 site, so you would want to have this drug attached to this part, but also have it interfere with this linker arm shown in red to prevent dimerisation. So with this work you say ah! We think we have a rational design for a way to target the drug. So again it's an application of super-resolution imaging. Alright. So let me go back and tell you a little bit about some of the limitations of fluorescence. Here in this cartoon what you have is, you have this single fluorescent dot that is now imaged onto a CCD array. It is typically 3 to 4 or 5 pixels wide. And what you do is, you find the centre of this image and it's usually to 120th/150th of a pixel. But suppose the pixels are not responding to the light uniformally, that they could vary by 1, 2 or 3%. And for example one of the pixels instead of showing this, it actually responds and gives you a slightly higher charge. When you fit this pattern you actually shift the image. So we began to suspect in 2006, when this first came out, we started playing with it that is it possible that the variation from pixel to pixel of a CCD camera was actually limiting the resolution. And so what we did was a very simple experiment. We took a little pinhole and put a white light behind it. And this little pinhole was then imaged both in red and green spaces onto the CCD array. And then we moved the pinhole, as is shown here, with a precision translation stage, that’s encoded, we know exactly how far we move it. And as we move it of course the red and green spots move. But we fit where the centre of those red and green spots are, and if the camera was okay they would be marching across uniformally, as the translation stage marches across uniformally. And what we found is, it didn’t march across uniformally. As we went across - and you can move the translation stage a very small fraction of a pixel on the camera and this gives you a contour map of the difference – as you are moving the microscope stage across the other thing is giggling around and giggling around by 6 to 10nm. It's baked into the CCD array which means you can correct that after you’ve taken the image. And when we do that, what we find is lo and behold we can improve the resolution, the super-resolution. In a Nature paper in 2010 when we had a multiple system, it's DNA 2 dyes, but we stretched a dozen systems so it's an identical system exactly the same way. What we found is we had about a half a nanometre resolution of the spacing of these dyes in water, so 5 angstroms. So that told us, at least to a 5 angstrom precision, if you had enough photons you can get exquisite resolution. But with a single dye we did hit the shot noise limit; about in fact... this is a log curve, this solid line is the shot noise limit, this is the earlier work. And what we found is you can improve things by 2 or 3 but you are still in this 5nm range, because of the fact that the dyes actually are unstable. So here I picked some data of how unstable the dyes are. These are the green fluorescent protein dyes, typical organic dyes and quantum dots. This is out of Wikipedia so it must be right. In any case it is a general ballpark of how many fluorescent photons you can get from these probes. And for dyes, you typically collect about 10^4 photons before it photo-bleaches, and it has to be collected in something like 1 to 10 seconds. If you want a faster time resolution you can't simply turn your laser up because if you did you’d go to doubly excited states of the dye molecule and they would simply blow apart. So you are really limited in time resolution. And if you have excitation in PALM or STORM, then it takes roughly a minute to form a reasonable image. And also invisible light excitation, one is always worried about photodamage. So I just want to point out that these very high resolution pictures that are out there in the literature, the ones I’ve shown, you are actually taken in dead cells, in dead tissue. And there’s where you get the highest resolution. But can you get this similar high resolution in live cells? And the answer is maybe. And so what we are looking at now are a few nanoprobes, 1 is a diamond NV centre, N is nitrogen, V is vacancy. The lifetimes are about 20 nanoseconds. And we are trying to optimise the NV centre concentrations. There’s also a silicone vacancy centre being looked at. But we think that perhaps, if we are lucky, we can get about a billion photons/second, if we fail we’ll get 100 million photons/second. So you are at least in the order of one magnitude or 2, abided in a quantum dot, And one other thing they don’t photobleach at all, so they are very stable. The size is comparable to GFP. This is a GFP protein that lights up, this is a 5nm quantum dot or 5nm particle, and these are other familiar proteins that you’ve heard about. We are also looking at rare earth ions. This is out of a website for lasing materials. This is Neodymium YAG, a very industrial important laser. And so if you excite from the ground state manifold up to 808nm, it quickly relaxes down into this state, the 4F3/2 state. And from there you get fluorescence back down the ground state and you get all these other fluorescent lines. This line here 1064 is the very famous YAG laser line that has been used for a dozen... decades, 3 or 4 decades actually, as a very important laser. The mission rate is brighter than a quantum dot and it has several other important properties. Both the nanodiamonds and the rare particles allow you to do STED. So let me briefly remind you what that is. This is in a dye molecule if you go from the ground state to the upper row vibrational band excited state of a dye, that excitation quickly relaxes down to the bottom of the singlet state. You get a fluorescent photon to another set of states down below and it quickly empties out. And so Stefan Hell proposed and showed a while ago that first you use a single laser point to excite the volume. Then you come in with another laser beam with a donut hole in the middle and this laser beam in this region over here depletes this excited state going from position L2 to L3. So what you are left with is a tiny dot of excitation up here in this excited state because you’ve depleted this entire region. The higher up intensity you go with this beam the smaller and smaller this dot becomes. So in fact your intensity should be 100s of times higher than the intensity that would make the spontaneous rate equal to the stimulated rate. And so that way you get better spatial resolution. Alright. In an organic dye the lifetime of the dye molecules is a few nanoseconds and typical saturation intensities And what you have to use is about 500MW of intensity in order to get a very high-resolution spot. The good thing about a rare earths system is the lifetime is much longer. The bad thing is the lifetime is much longer but you compensate by putting in many more emitters, say 500; but the point here is that the saturation intensity has decreased by roughly 4 orders of magnitude. And because of that this makes it much more powerful to do STED with a rare earth. And if you work out what the STED would be - that’s just a repeat, so I'm not going to go into it. Now since you have higher intensities what you can do is you can use multiple interference. If you introduce 3 laser beams into a microscope objective, let the objectives come to a focal point; the pattern you form is - it's not exactly this pattern, but it's a pattern of nodes and anti-nodes in a triangular shape. And again you saturate everything except little dots, and what you find now is, you can get maybe with just an off-the-shelf YAG laser you should be able to get about 30nm spatial resolution. Now how is this different than STORM or PALM? What this, is you’re exciting the probe and then you are waiting for the natural lifetime to deplete itself. So it's no longer a small fraction of the excitation. You are looking, collecting all the fluorescence. So instead of only exciting say 1 or 2% or 3% or 5% of the area, you excite that whole area, it just happens to be much smaller. And so the data-taking rate to get a full image is at least 2 orders of magnitude faster. And so we think we can maybe at least recalculate, take a full image in something like half a second at 30nm resolution. So that’s another advantage. Here’s another application. Now, the reason I'm not telling you this and we haven’t done it makes me a little bit vulnerable. In fact I'm just getting lab space starting in 2 weeks from today, and my postdocs are coming starting in 1 week from today. So we are eager to get this going. Now there’s another group of us who have come together in neuroscience, informal neuroscience group And we’ve been talking a lot about what we can use in neuroscience; how we can apply these new methods in neuroscience. And there are exciting possibilities. I don’t think I'm going to go through most of those possibilities, but suffice it to say it turns out that in this small department I'm in, in Molecular and Cellular Physiology, Tom Sudhof is also there, Axel Brunger is also there and Brian Kolbilka is also there. And so out of a department of 12, we have a good start. Anyway, let me skip, what we're... let me just say what we are trying to do is, we were trying to see with millisecond resolution when neurons get... when there’s a voltage spike and releases a vesicle, on average 1 vesicle per voltage spike, in a synapse. Can we capture the synapse release with millisecond resolution? When the neurotransmitters get released they go onto receptors on the other side, they undergo a complex set of events, chemical events, that lead to the phosphorylation of molecules on the other side. Can we see that phosphorylation? So I'm going to skip this. And just say that we are also developing a probe to see phosphorylation or other chemical changes in the cell in the molecular footprint region - that would be very nice to do this . We did a toy experiment, and published this in 2012, where we took light from a synchrotron radiation. We put it through a micro-interferometer, put it onto a sample, looked at the back scattered light. And the idea here was when you take for example a cell and you stimulate it with a ligand - in this case it was a PC12 cell, and nerve growth factor was the stimulating ligand - it causes the PC12 cell to differentiate. And if you look at the infrared spectra over a couple of days, what you find is there are several lines that actually change. We did some microscopy, it was very crude microscopy - the scale bar is 50 microns. And here the wave number changes and you can see chemical changes in the cell. Well this is fundamentally uninteresting because the spatial resolution is terrible. And so the question is, can you get better spatial resolution? Super-resolution spatial resolution? And the answer is, yes we can - we think we can. This is a picture of a microscope objective, a high-resolution visible objective. But if you look at the very bottom of this objective what you see is that... more than a hemispherical shaped surface. And that’s the final focussing of these high numerical objectives. So the idea is we take an infrared objective, either reflective or transmittive, that has a numerical aperture at - about .7 is the highest one can buy commercially. And you design a final element but you make it out of germanium. Why germanium? I’ll tell you in a second, it's because the index refraction of germanium is 4, it's not 1.5. And if you have a field of view 50 microns on its side, you don’t care that much about chromatic aberration. One should be able to get an NA of about 1.4, if it were a visible microscope with initial fraction 1.5. So that means it gives you a ballpark of where your sin(Theta) should be, it should be about 0.93. If you have sin(Theta) at 0.93 that means using 10 micron light, which is in the region for the phosphorylation infrared signal. You have a very high numerical objective and we think we can get maybe 1.3/1.4 micron resolution even though it's 10 micron light. And since this light doesn’t travel well through water, the skin depth is a little over 10 microns. This is actually an immersion, it's dipping into water and it’s a little microlens, now dumped right on the cell surface, and that gives you white field illumination. So that’s the beginning. But we are not going to stop there. We want actually... this is the end part. Back in some paper I wrote with Michael Fee, who is now a neurobiologist, when he was my graduate student, and also with Ted Hänsch. And what we did is we took microwave radiation, we put it down a miniature coaxial cable, maybe a 1.5mm in diameter. That little central conductor we sharpened with a file. And if you think about this, the electric magnetic radiation that’s going down this coaxial cable is still propagating white light. It actually travels at the speed of light as modified by the dielectric material. And it's irrelevant what the wave length is, okay. It all gets cramped into this small coaxial cable because you can have a wavelength of 10m and it still travels at the speed of light. It's localised by the conductor. And so what we did in this toy experiment is we put down electromagnetic radiation, it reflects back. We look at the interference between the light that gets reflected back and a reference beam, the cross term. It's a very, very sensitive way of detecting any phase shift, any change. And what we see is as we pass it over a 100 micron grid that we could see phase shift changes. And so in this toy experiment where we were using microwave radiation on a scale of a couple of centimetres, we got land over 4,000 resolution. In that same paper we suggested - oh, by the way you can do this in infrared, because the skin depth of the metals and everything else allows you to do this. So in this two and a half page paper we said, oh yeah you can do near-field in the infrared and get very good spatial resolution. Then it was 1989 I went back to trapping atoms and cooling and atom interferometry. Ted went back to hydrogen. And so we could have been famous, but... In any case after my 4 1/2 years sabbatical with the government, I came back and I said well I want to do infrared spectroscopy. And I'd learnt while I was giving a talk at Lawrence Berkeley Lab that indeed it had been rediscovered. This is a piece of silicon, anisotropic, and the edges etched into a pyramid and they coated not all sides but only 2 sides with metal. And if it's all sides with metal it’s a waveguide. If it's 2 sides of metal it becomes a transmission line. And because it’s a transmission line you can squeeze the electromagnetic radiation into a smaller volume. This is the calculation of this, in here it's tip 40nm across, you see the enhanced electromagnetic field. And so this is what we intend to do. We intend to use tips like this in conjunction with super-resolution visible and near-infrared radiation, again poised directly over the cell. We think hopefully we will get tens of nanometre resolution, chemical resolution, with this technique. So that’s what's on the drawing board, stay tuned and maybe within 6 months or a year I could share some experimental results. But in any case this is why I called it microscopy 2.0; one can really achieve land over a hundred or better spatial resolution, not only in the visible and the near-infrared but also in live cells. Once we get millisecond imaging the motion in live cells doesn’t become relevant anymore. And so it's that motion average over a second or tenths of a second that actually prevents you from getting a really super-resolution. And so I close with this image of the Leeuwenhoek microscope, and I just want to remind you that this was a single lens microscope but the centre of that lens is a small glass sphere. And it's the final focusing element of our infrared lens. So it goes round back to 1700 that things don’t really change, optics are still optics. Thank you.

Lassen Sie mich zu Beginn den Untertitel "Optische Mikroskopie 2.0" erklären. Er bezieht sich auf den größten amerikanischen Philosophen des 20. Jahrhunderts. Falls Sie sich fragen, wer das ist - es handelt sich um Yogi Berra; er war Fänger bei den New York Yankees. Rechts sehen Sie ihn in einem philosophischen Gespräch mit einem Schiedsrichter. Er sagte eine Menge kluger Dinge. Zum Beispiel sagte er: "Wenn du an eine Weggabelung kommst, nimm sie." Ich rate das jedem Studenten. Außerdem sagte er: "Man kann viel wahrnehmen, indem man einfach beobachtet." Warum spricht ein Physiker bei einer Tagung über Physiologie bzw. Medizin? Nun, Sie dürfen nicht vergessen: Physiker haben einige Beiträge zur Medizin geleistet. Der erste Physiker, der einen Nobelpreis erhielt, war Roentgen; er bekam ihn im Jahr 1901 für die Entdeckung der Röntgenstrahlen. Und Röntgengeräte hatten natürlich einen nachhaltigen Einfluss auf die Medizin. Aber es steckt noch mehr dahinter. Sehen Sie sich nur die modernen Techniken an, die wir heutzutage in der Medizin und in der Biologie anwenden - neben den Röntgengeräten gibt es die Elektronenmikroskope, es gibt die Kernspinresonanz für die strukturelle Biologie und die Kernspintomographie. Es gibt die Computertomographie mit Röntgenstrahlen, die Positronenemissionstomographie - sie alle wurden im Wesentlichen durch Physiker eingeführt. Doch abgesehen von diesen bildgebenden Techniken ist auch darauf hinzuweisen, dass das Markieren wichtiger Elemente, vor allem von Proteinen, für das Markieren poly- und monoklonaler Antikörper große Bedeutung hatte. Radioaktive Nukleotide, EM-Immunfärbung, Fluoreszenzmarkierung, das Markieren grün fluoreszierender Proteine - all diese Dinge waren von großer Bedeutung. Was ist der Farbcode? Und dann, erst vor kurzem: Einzelmolekülmanipulation und -bildgebung, optische Auflösung im Sub-Wellenlängenbereich. Das Farbcode-Symbol - alles, was farbig ist, hat Nobelpreise gewonnen. Die weißen Dinge warten noch auf ihren ersten Nobelpreis. Lassen Sie mich über einen Teil der optischen Mikroskopie sprechen, der die Art und Weise, in der wir biologische Forschung betreiben, von Grund auf verändert hat. Es begann mit der ersten Manipulation von Zellen, Paramecium E. coli, durch Art Ashkin bei den Bell Laboratories. Steve Block griff das rasch auf und befestigte E. coli auf dem Objektträger eines Mikroskops, schnappte sich E. coli mit einer optischen Pinzette, drehte es herum, um die Antriebe zu untersuchen. Und ich begann damit, ein einzelnes Molekül der DNA zu manipulieren. Das ist wirklich das ABC des Biotrapping. Als ich in den späten Achtzigern nach Stanford ging, wollte ich wissen, ob ich Moleküle, insbesondere DNA, unmittelbar manipulieren konnte. Auf diesem Bild sehen Sie eine mit fluoreszierenden Farbstoffen gefärbte Einzelmolekül-DNA. In das optische Mikroskop wurde ein Laser eingeführt, es wurde an einen motorisierten Spiegel-Joystick angeschlossen, und schon kann man eine Einzelmolekül-DNA herumschwänzeln lassen. Die Studenten, die damit befasst waren, waren selbstverständlich begeistert. Sie verschwanden in den Laboren und beschäftigten sich stundenlang damit, wie mit Videospielen. Schließlich musste ich ihnen sagen: Das macht natürlich Spaß, aber führen wir ein paar Experimente durch. Wie auch immer. Ich habe Jim Spudich unterstützt, Bob Simmons... Bob Simmons war ein Jahr lang in Stanford. Er kam zu mir und sagte: Können Sie uns bitte dabei helfen, zusammen mit Jim Spudich ein Aktin-Myosin-System zu untersuchen. Klar, sagte ich. Zusammen haben wir dann das vorgeschlagen... wir erstellten das System, mit optischen Pinzetten ein einzelnes Aktinfilament zu halten, lösten das Substrat mit einer Styroporkugel - unser Ziel war es, die Kraft zu messen, die entstand, wenn Aktin ATP hydrolysierte. Wir kamen dem Ziel sehr nahe, erreichten aber noch nicht die äußerste Grenze - würden wir den Arbeitstakt eines einzelnen Aktinfilaments sehen? Mein Labor war im zweiten Stock bei Varian. Mit Jim, Bob und dem Studenten Jeff Finer verlegten wir es in das Erdgeschoß von Beckman, und damit waren wir endlich in der Lage, die Anziehungskraft eines einzelnen Aktinmoleküls auf Myosin zu klären. Das war ein sehr schöner Erfolg. Lassen Sie mich noch über einige andere Revolutionen sprechen, die sich in der Mikroskopie ereignet haben. Wenn man an die optische Mikroskopie den, an die Beugungsgrenze, wenn Sie so wollen - sie ist vorgegeben durch die Wellenlänge des Lichts, geteilt durch den Brechungsindex mal zwei mal Signal-Fader, wobei Signal-Fader angibt, wie eng die Strahlen fokussiert sind. Bei einem typischen optischen Mikroskop könnten das 250 bis 300 nm sein. Wenn man aber eine andere Frage stellt - wenn man nicht fragt: Was ist der Zerstreuungskreis, der Klecks eines einzelnen fluoreszierenden Moleküls bei bester Auflösung, sondern wenn man fragt: Was ist das Zentrum dieser Auflösung? Das ist die optische Auflösung geteilt durch das Signal-Rauschverhältnis. Wäre das Signal-Rauschverhältnis 10/1, dann würde man grundsätzlich statt 300 nm 30 nm erhalten. Wäre es 100/1, würde man grundsätzlich 3 nm erhalten. Wenn man Bilder von unabhängigen Molekülen erzeugt - zuerst von diesem, dann von jenem, dann von diesem - dann würde das normalerweise alles verschmieren, man hätte keine gute optische Auflösung. Doch Eric Betzig, Harold Hess und unabhängig davon Xiaowei Zhuang... tatsächlich gab es noch zwei weitere Forschungsgruppen im selben Zeitraum des Jahres 2006, die sich diese Methode einer Verbesserung der optischen Auflösung einfallen ließen. Wie sich zeigte, hatte das große Auswirkungen. Noch etwas will ich kurz erwähnen: Die stimulierte Emissionsdepletion-Mikroskopie, erfunden von Stefan Hell, war auch von großer Bedeutung. Ich zeige Ihnen jetzt das Beispiel einer Anwendung. Während ich Energieminister war, kümmerte sich der letzte Postdoktorand in meinem Labor darum; es wurde vor kurzem in Science veröffentlicht. Es geht um die Untersuchung von Biofilmen. Sehen Sie sich dieses Bild an - normalerweise stellt man sich Bakterien als freischwebend vor, in der so genannten planktonischen Form. Doch die meisten Bakterien, die man in der Natur findet, sind keine einzelnen Zellen; sie landen vielmehr auf Oberflächen und bilden Bakteriengemeinschaften. Bilden sie jetzt alle ein und dasselbe Bakterium oder handelt es sich um verschiedene Bakterien einem so genannten Biofilm? Das ist die Grafik eines Biofilms, der auf einer Oberfläche wächst. In diesen Biofilmen besteht der Großteil der Masse nicht aus Bakterien, sondern aus Proteinen und Polysacchariden, die von den Bakterien ausgeschieden werden. Und hier sehen Sie die Kantenansicht eines in unserem Labor wachsenden Biofilms. Das hier sieht man durch ein optisches Mikroskop mit einer Auflösung von etwa 300 oder 400 nm. Und das sieht man mithilfe superauflösender Techniken in einem Biofilm. Erweitern wir diesen gesprenkelten Bereich - hier haben wir's. Das ist ein Cholerabakterium; es gibt Proteine ab, die den Biofilm bilden. Und Sie sehen, dass die Auflösung besser ist. Das Gute daran ist, das es sich hier um Bilder handelt - um Filme, wenn Sie so wollen, Zeitlupenfilme -, die von echten, wachsenden Biofilmen gemacht wurden. Man erhält eine sehr hohe Auflösung, da die Biofilmstruktur dafür sorgt, dass sich die Dinge nicht bewegen. Damit erhält man Auflösungen in der Größenordnung von 10/15 nm. Das ist ein Beispiel; wir arbeiten weiter daran. Ich muss sagen, wenn man erst einmal in der Lage ist, Biofilme mit einer Auflösung von 10/15 nm zu untersuchen, dann öffnet sich eine ganze Welt. Man sieht, wie diese Bakterien durch die Exozytose von Vesikeln miteinander kommunizieren. Man sieht die tatsächliche Struktur der Biofilme, das Protein und metrische Polysaccharidstrukturen - Dinge dieser Art. In dieser ersten Studie wurde das getestet. Lassen Sie mich noch kurz auf die superauflösende Bildgebung in einem Signalpfad eingehen, wobei sich in dem Signalpfad, wenn Moleküle mutieren, die Dinge zum Schlechten wenden und Krebs bilden. Diese Arbeit geht auf meinen vorletzten Postdoktoranden zurück, Xiaolin Nan, der jetzt an der Oregon State Health University ist. Es gab eine Zusammenarbeit mit Joe Grey, der ebenfalls vom Lawrence Berkley National dorthin übersiedelt ist; außerdem mit Frank McCormick von der UCSF. Das ist eine zeichnerische Darstellung dessen, was geschieht. Für diejenigen unter Ihnen, die darüber nichts wissen - das sind keine Daten. und ERK, auch bekannt als MAP-K. Die MAP-K-Signalisierung wird aktiviert, indem mit dem Tyrosinkinaserezeptor ein Wachstumsfaktor an die extrazelluläre Domäne gebunden wird. Als Nächstes werden die Signalmoleküle Grb2 und Sos an die interne Andockstelle rekrutiert, was die Ras-Aktivierung an der Membran zur Folge hat. Effizienz und Dauer der Signalübertragung werden durch das Gerüstprotein Kinase-Suppressor von Ras, KSR, reguliert. Ras löst eine Phosphor-Relationskaskade unter Einbeziehung der Proteine Raf, MEK und ERK aus, was zur ERK-Aktivierung und Translokation in den Zellkern führt. Im Nukleus angekommen, aktiviert ERK mehrere Transkriptionsfaktoren, welche die Genexpression vermitteln. Die Zielgene handeln daher... Lassen Sie mich das wiederholen: Auf der Oberfläche der Zelle befindet sich ein Rezeptormolekül, TRK. Wenn ein Ligand darauf landet und es aktiviert, wird die zelluläre Seite phosphoryliert. Zwei weitere Moleküle, Grb2 und Sos, werden phosphoryliert. Sie aktivieren daraufhin ein Molekül namens Ras, das in der Lage ist, ein weiteres Molekül namens Raf zu ergreifen, dann MEK, dann ERK. In dieser Kette tritt eine Signalverstärkung auf, doch all diese Moleküle außer Ras werden phosphoryliert. Wenn Ras oder Raf mutieren, benötigt man für die Vermehrung der Zelle kein Signal von außen. Und Mutationen von Raf oder Ras sind verantwortlich für ungefähr hängen mit ungefähr der Hälfte bis zu zwei Dritteln aller menschlicher Krebserkrankungen zusammen. Ras-Mutationen hängen mit mehr als 90 % der Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs zusammen und mit zwei Dritteln der multiplen Myelome. Einige der schwersten Erkrankungen hängen mit Ras-Mutationen zusammen. Jedenfalls hatte man bei der Verwendung der Elektronenmikroskopie, der Immunoelektronenmikroskopie den Verdacht, dass es in diesen mutierten Formen von Ras vielleicht Cluster gibt, die...das, was sie hier links sehen, sind Daten. Es handelt sich um das Bild eines an einem Goldteilchen haftenden Antikörpers, der auf mutierte Formen von Ras zielt. Die Analyse dieses Bildes brachte einige Autoren zu der Vermutung, dass sich vielleicht Cluster von Ras bilden, fünf bis acht Ras-Moleküle. Und dieser Cluster löst dann die Zell-Signalübertragung aus, die zur Zellproliferation und zur unkontrollierten Zellteilung führt. Das war unser Ausgangspunkt. Was machten wir mit diesem mutanten Ras-Gen? Wir fügten einen Initiationsfaktor hinzu, den wir mit einem Tetrazyklin nach oben und unten regeln können... nicht mit einem Tetrazyklin, sondern mit einem Tetrazyklin-Derivat, das in die Zelle eindiffundieren kann. Wenn dieses Dox auf dem Katalysatorzentrum landet, kann man die Expression des mutanten Proteins tatsächlich nach oben regeln. Und das sehen wir in diesem mutanten so genannten KRas-Protein, wo die Mutation am Kodon 12 festgestellt wurde. Man ersetzt Glyzin durch Asparaginsäure. Hier haben wir eine Zelle, eine Krebszelle. Wenn ich in dieses kleine weiße Rechteck hineinzoome, das man bei 200 nm sieht - der Maßstabsbalken liegt bei 200 nm -, dann sieht man diese kleinen roten Punkte; das sind einzelne Moleküle des mutanten Ras. Was haben wir gemacht? Wir haben einfach statistisch überprüft, wie viele dieser mutanten Ras es gibt und ob sie Cluster bilden. In einer sehr niedrigen Dosis von Dox, 1 ng/ml, stellen wir fest... das ist ein statistischer Test, der Aussagen über die Bildung von Clustern trifft, aber man benötigt nicht diesen alten, herkömmlichen statistischen Test, den so genannten Ripley-Test; man kann Paare zählen, Doppel- Tripel- und Einzelmoleküle. Bei 1 ng/ml Dox stellen wir fest, dass praktisch alle von ihnen isolierte Einzelmoleküle sind; nur ein sehr kleiner Teil sind Doppel- und Tripelmoleküle. Wenn wir die Dosierung von Dox erhöhen, so dass die Konzentration von Einzelmolekülen ungefähr siebenmal höher ist, finden wir in der Hauptsache immer noch Einzelmoleküle - das ist der grüne Balken - doch wenn wir uns die Zahl der Doppelmoleküle ansehen, stellen wir fest, dass nunmehr ungefähr 18 % der Moleküle als Doppelmoleküle ausgebildet sind. Das Schöne an dieser Superauflösung ist, dass man nur Hanteln sieht. Und wie Sie sehen, ist das Signal-Rauschverhältnis sehr gut. Wenn man also...wir haben das dann mit verschiedenen Dosen gemacht. Wir haben festgestellt...das ist ein Gel, in dem wir hier die Konzentration von Tetrazyklin erhöht haben. Das ist das Wildtyp-Ras; wir haben die Konzentration in der mutanten Form erhöht. Wenn man das nach oben regelt, geht dies bemerkenswerterweise nach unten - in der Zelle scheint es also eine Regel zu geben, die besagt: In dieser Zelle ist nur eine bestimmte Menge Ras erwünscht. Das wurde in zwei Zelllinien beobachtet; es handelt sich also um ein kleines Nebenprodukt. Aber jetzt kommt das Interessante. Ab 1-2 ng/ml Dox wird das ERK phosphoryliert. Die Phosphorylierung des ERK nehmen wir Zeichen dafür, dass es nachgeschaltete Signalübertragungsaktivität gibt und dass sich die Zelle teilen wird. Das wäre unsere Probe für den mutanten...die Konzentration im mutanten Molekül ist so hoch, dass das Zellteilungssignal ausgelöst wurde. Als Nächstes machten wir Folgendes: In dieser Grafik nahmen wir unser Ras-Molekül... das ist unser fluoreszierender Farbstoff; es handelt sich um mCherry, ein Derivat des grün fluoreszierenden Proteinfarbstoffs. Am Ende hatten wir eine kleine Aminosäurekette, die, gekoppelt mit einem von uns so genannten dimerisierenden Wirkstoff, in dieser Grafik durch die kleinen orangefarbenen Flecken dargestellt... wir setzten das in die Zelle ein und stellten bei Dox-Konzentrationen von null, wenn also keine mutante Form von Ras vorhanden ist... wir stellen fest, dass das ERK nicht phosphoryliert wird. In der Dox-Konzentration, bei der es zuvor keine Phosphorylierung des ERK gegeben hat, stellen wir wieder fest, dass das ERK nicht phosphoryliert ist, doch als wir den dimerisierenden Wirkstoff einsetzten - voila! - wurde ein nachgeschaltetes Signalprotein ausgesandt. Das sagt uns, dass man die Bildung von Dimeren benötigt - bei einer niedrigen Konzentration von ungefähr 18 %. Wenn man die Konzentration noch weiter erniedrigt, aber die Bildung von Dimeren erzwingt, erhält man ebenfalls eine nachgeschaltete Signalübertragung. Anscheinend ist also die Bildung von Dimeren sowohl nötig als auch ausreichend, um der Zelle das Signal zur Vermehrung zu geben. Und man benötigt keine Cluster höherer Ordnung. Das liegt wiederum daran, dass die Einzelmolekülfluoreszenz äußerst empfindlich ist. Dabei bietet sich auch sofort ein Ziel an, denn was wir ebenfalls taten - diese Daten zeige ich nicht - wir untersuchten diese mutante Form von Ras mit und ohne das GTP als Teil des Moleküls. Alle, was man hat, ist das im Protein eingebettete Linker-Zentrum, und wir stellten fest, dass die Linker Dimere mit derselben Frequenz bildeten wie die vollständige mutante Form des Proteins. Das vorgeschlagene Medikament wäre also...das ist das mutante GD12-Zentrum; man würde also wollen, dass sich das Medikament an diesen Teil anheftet, aber auch auf diesen rot dargestellten Linker-Arm einwirkt, um die Dimerisation zu verhindern. Angesichts dieser Arbeit sagt man sich also: Aha! Wir glauben zu wissen, wie man es vernünftigerweise anstellt, das Medikament auf sein Ziel zu richten. Das also eine weitere Anwendung der superauflösenden Bildgebung. Nun gut. Gestatten Sie mir ein paar Ausführungen über die Grenzen der Fluoreszenz. In dieser Grafik sehen Sie einen einzelnen fluoreszierenden Punkt, jetzt auf einem CCD-Array-Sensor abgebildet. Er ist typischerweise drei bis vier Pixel breit. Nun findet man das Zentrum dieses Bildes, das üblicherweise ein Zwanzigstel/ein Fünfzigstel eines Pixels ausmacht. Aber nehmen wir einmal an, dass die Pixel nicht einheitlich auf das Licht reagieren, dass sie um 1, 2 oder 3 % schwanken können. Und ein Pixel zum Beispiel, anstatt das anzuzeigen, reagiert und zeigt eine geringfügig höhere Ladung an. Wenn man dieses Muster anpasst, verschiebt man das Bild. Im Jahr 2006, als das zum ersten auftauchte, kam uns der Verdacht...wir spielten damit herum - ist es möglich, dass die Schwankung einer CCD-Kamera von Pixel zu Pixel die Auflösung begrenzt? Wir führten ein ganz einfaches Experiment durch. Wir nahmen eine kleine Lochblende und stellten weißes Licht dahinter. Und diese kleine Lochblende wurde sodann in roten und grünen Bereichen auf dem CCD-Sensor abgebildet. Dann bewegten wir die Lochblende, wie hier gezeigt, mit einem kodierten Präzisions-Verschiebetisch; wir wissen genau, wie weit wir sie bewegen. Und in dem Maß, in dem wir sie bewegen, bewegt sich natürlich auch der rote bzw. der grüne Punkt. Doch wir passen den Standort des Zentrums dieses roten bzw. grünen Punkts an, und wenn die Kamera in Ordnung ist, wandern sie genauso einheitlich herum wie der Verschiebetisch einheitlich herumwandert. Und wir stellten fest, dass sie tatsächlich einheitlich wandern. Als wir die Verschiebung durchführten - man kann den Verschiebetisch um einen sehr kleinen Bruchteil eines Pixels auf der Kamera bewegen, wodurch man eine Höhenlinienkarte der Differenz erhält - wenn man den Mikroskop-Verschiebetisch bewegt, wackelt das andere Ding herum, und zwar um 6 bis 10 nm. Es ist in den CCD-Sensor eingebrannt, was bedeutet, dass man Korrekturen vornehmen kann, nachdem das Bild aufgenommen wurde. Und wenn wir das tun, dann stellen wir fest - siehe da, wir können die Auflösung, die Superauflösung verbessern. In einer Nature-Studie aus dem Jahr 2010, als wir ein multiples System hatten - DNA, zwei Farbstoffe - aber wir dehnten ein Dutzend Systeme, also ein identisches System, auf genau die gleiche Art. Wir stellten fest, dass die Auflösung des Zeichenabstands dieser Farbstoffe in Wasser etwa einen halben Nanometer betrug, also 5 Angström. Das verriet uns also, jedenfalls mit einer Genauigkeit von 5 Angström, dass wir mit genügend Photonen eine hervorragende Auflösung erreichen würden. Mit einem einzelnen Farbstoff jedoch erreichten wir die Grenze des Schrotrauschens; ungefähr...das ist eine logarithmische Kurve, die durchgezogene Linie ist die Grenze des Schrotrauschens, das ist die frühere Arbeit. Und wir stellten fest, dass Verbesserungen um den Faktor 2 oder 3 möglich sind, doch aufgrund der Tatsache, dass die Farbstoffe unstabil sind, befindet man sich immer noch in diesem 5 nm-Bereich. Hier habe ich ein paar Daten darüber zusammengestellt, wie unstabil die Farbstoffe sind. Das sind die grün fluoreszierenden Protein-Farbstoffe, typische organische Farbstoffe und Quantenpunkte. Das ist aus Wikipedia, es muss also richtig sein. Jedenfalls ist das eine allgemeine Schätzung darüber, wie viele fluoreszente Photonen man aus diesen Proben erhält. Für Farbstoffe sammelt man normalerweise ungefähr 10^4 Photonen, bevor sie ausbleichen, und sie müssen in etwa einer bis zehn Sekunden gesammelt werden. Wenn man eine größere zeitliche Auflösung wünscht, kann man nicht einfach den Laser hochdrehen, denn wenn man das tut, erhält man doppelt angeregte Zustände der Farbstoffmoleküle, und sie würden einfach zerbersten. In der zeitlichen Auflösung ist man also wirklich eingeschränkt. Und wenn in PALM oder STORM Anregungen auftreten, dann dauert es ungefähr eine Minute, bis ein vernünftiges Bild entsteht. Auch unsichtbare Lichtanregung; man macht sich immer Sorgen um Lichtschädigungen. Ich weise darauf hin, dass diese sehr hoch aufgelösten Bilder, die in der Literatur zu finden sind, jene, die ich gezeigt habe, in toten Zellen aufgenommen wurden, in totem Gewebe. Dort erhält man die größte Auflösung. Doch kann man eine ähnlich hohe Auflösung in lebenden Zellen erreichen? Die Antwort lautet: vielleicht. Hier sehen wir ein paar Nanoproben; eine davon ist ein Diamant-Stickstoff-Fehlstellen-Zentrum. Die Lebenszeit beträgt ungefähr 20 Nanosekunden. Und wir versuchen, den Gehalt an NV-Zentren zu optimieren. Auch ein Silikon-Fehlstellen-Zentrum wird untersucht. Wir glauben, dass wir, wenn wir Glück haben, ungefähr eine Milliarde Photonen pro Sekunde bekommen; geht es schief, erhalten wir 100 Millionen Photonen pro Sekunde. Man bewegt sich also in einer Größenordnung von mindestens eins oder zwei in einem Quantenpunkt; drei und mehr Größenordnungen heller als eine fluoreszierender Farbstoff. Und noch etwas: Sie bleichen überhaupt nicht aus, sind also sehr stabil. Die Größe gleicht einem GFP. Das ist ein aufleuchtendes GFP-Protein, das ist ein Quantenpunkt von 5 nm bzw. ein 5 nm-Teilchen, und das sind andere bekannte Proteine, von denen Sie schon einmal etwas gehört haben. Wir untersuchen außerdem Seltene-Erdionen. Das stammt aus einer Website für Lasermaterialien. Das ist Neodymium YAG, ein sehr wichtiger industrieller Laser. Wenn man ihn vom Grundzustand aus mehrfach bis zu 808 nm anregt, kehrt er schnell wieder in diesen Zustand zurück, in den 4F3/2-Zustand. Von dort aus erhält man Fluoreszenz bis hinunter zum Grundzustand, und man erhält all diese anderen fluoreszierenden Linien. Diese Linie hier, 1064, ist die berühmte YAG-Laserlinie, die seit einem Dutzend...seit Jahrzehnten, seit drei oder vier Jahrzehnten als äußerst wichtiger Laser verwendet wird. Die Emissionsrate ist heller als bei einem Quantenpunkt, und sie hat noch weitere wichtige Eigenschaften. Sowohl die Nanodiamanten als auch die Seltenen Erden Teilchen ermöglichen die Durchführung von STED. Lassen Sie mich kurz darauf eingehen, was das ist. Wenn man in einem Farbstoffmolekül vom Grundzustand in den bis zum oberen Vibrationsband angeregten Zustand eines Farbstoffs übergeht, kehrt die Anregung schnell zum unteren Ende dieses Singulett-Zustands zurück. Man erhält ein fluoreszierendes Photon für weitere, darunter liegende Zustände, und es entleert sich schnell. Vor einiger Zeit schlug Stefan Hell vor, zuerst eine einzelne Laserspitze zur Anregung des Volumens zu verwenden. Dann sendet man einen weiteren Laserstrahl mit einem Donut-Loch in der Mitte aus, und dieser Laserstrahl entleert den angereicherten Zustand in diesem Bereich hier, indem er ihn von der Position L2 in die Position L3 bringt. Übrig bleibt ein winziger Fleck von Anregung hier oben in diesem angeregten Zustand; diese ganze Region hat man entleert. Je mehr man die Intensität dieses Strahles erhöht, umso kleiner wird dieser Fleck. In der Tat sollte die Intensität hunderte Male höher sein als diejenige Intensität, welche die spontane Rate der stimulierten Rate angleicht. Auf diese Weise erhält man eine bessere räumliche Auflösung. In einem organischen Farbstoff beträgt die Lebensdauer der Farbstoffmoleküle einige wenige Nanosekunden, und die Sättigungsintensität - also die Intensität, die von S1 bis hier stimuliert - beträgt entsprechend der natürlichen Lebensdauer etwa 15 MW. Um einen sehr hoch aufgelösten Fleck zu erhalten, benötigt man eine Intensität von etwa 500 MW. Das Gute an einem seltenen System ist: Die Lebensdauer ist viel länger. Das Schlechte daran ist: Die Lebensdauer ist viel länger, was man aber dadurch ausgleicht, dass man viel mehr Emissionsquellen einsetzt, sagen wir 500. Aber entscheidend hierbei ist, dass die Sättigungsintensität um etwa vier Größenordnungen abgenommen hat. Deshalb ist die Anwendung der STED-Technik mit Seltenen Erden viel leistungsstärker. Wenn Sie herausfinden wollen, was die STED-Technik - das ist eine Wiederholung; ich gehe jetzt nicht darauf ein. Nun - da die Intensitäten höher sind, kann man multiple Interferenzen nutzen. Wenn man in das Objektiv eines Mikroskops drei Laserstrahlen einfallen lässt und das Objektiv auf einen Punkt scharfstellt, bildet sich ein Muster - es ist nicht genau dieses Muster, aber ein Muster von Knoten und Bäuchen in einer Dreiecksform. Und wieder sättigt man alles außer kleinen Flecken, und man stellt fest, dass man schon mit einem handelsüblichen YAG-Laser in der Lage sein sollte, eine räumliche Auflösung von etwa 30 nm zu erreichen. Nun, wo liegt der Unterschied zu STORM oder PALM? Man regt die Probe an und wartet darauf, dass die natürliche Lebensdauer abläuft. Es ist also nicht mehr nur ein kleiner Bruchteil der Anregung. Man sieht, man sammelt die gesamte Fluoreszenz. Anstatt also nur, sagen wir, ein, zwei, drei oder fünf Prozent des Bereichs anzuregen, regt man diesen gesamten Bereich an, nur dass er viel kleiner ist. Die Datenerfassungsrate zur Aufnahme eines vollständigen Bildes ist also mindestens um zwei Größenordnungen schneller. Deshalb glauben wir, dass wir zumindest nachberechnen können - dass wir ungefähr einer halben Sekunde ein vollständiges Bild mit einer Auflösung von 30 nm aufnehmen können. Das ist ein weiterer Vorteil. Hier haben wir noch eine Anwendung. Ich kann Ihnen allerdings nichts davon erzählen, und wir haben noch nichts gemacht. Ich bekomme nämlich erst in zwei Wochen ein Labor, und meine Postdoktoranden kommen in einer Woche. Wir können es also kaum erwarten, dass wir damit anfangen können. Wir haben noch eine Gruppe gebildet, eine für Neurowissenschaften - eine informelle Gruppe für Neurowissenschaften. Das ist Lang Lang; ich bin ein Groupie von Lang Lang. Wir haben viel darüber gesprochen, was wir in der Neurowissenschaft verwenden können; wie wir diese neuen Methoden in der Neurowissenschaft anwenden können. Es gibt faszinierende Möglichkeiten. Ich glaube nicht, dass ich den Großteil dieser Möglichkeiten erschöpfend behandeln kann. Jedenfalls aber hat sich gezeigt, dass in dieser kleinen Abteilung, der ich angehöre, molekulare und zelluläre Physiologie... Tom Sudhof ist dabei, Axel Brunger auch, ebenso Brian Kobilka. In einer Fakultät mit zwölf Abteilungen haben wir einen guten Start hingelegt. Wie auch immer. Das überspringe ich...was wir versuchen... wir haben versucht, mit einer Auflösung von einer Millisekunde zuzusehen, wenn Neuronen... wenn es in einer Synapse eine Spannungsspitze gibt, die ein Vesikel, durchschnittlich ein Vesikel pro Spannungsspitze freisetzt. Können wir die Synapsen-Freisetzung mit einer Auflösung von einer Millisekunde erfassen? Wenn die Neurotransmitter freigesetzt werden, wandern sie zu Rezeptoren auf der anderen Seite, sie machen eine Reihe komplexer Vorgänge mit, chemischer Vorgänge, die zur Phosphorylierung von Molekülen auf der anderen Seite führen. Können wir diese Phosphorylierung sehen? Das überspringe ich. Ich sage nur Eines dazu: Wir entwickeln auch ein Verfahren zur Sichtbarmachung der Phosporylierung oder anderer chemischer Veränderungen im Bereich des molekularen Fußabdrucks in der Zelle - es wäre sehr schön, das zu können. Wir führten ein Toy-Experiment durch, das wir im Jahr 2012 publizierten; dabei entnahmen wir einer Synchrotronstrahlung Licht. Wir sandten es durch einen Mikrointerferometer, gaben es auf eine Probe und untersuchten das zurückgestreute Licht. Dahinter steckte folgende Idee: Wenn man zum Beispiel eine Zelle mit einem Liganden stimuliert dann hat das die Differenzierung der PC12-Zelle zur Folge. Und wenn man zwei Tage lang das Infrarotspektrum untersucht, findet man verschiedene Linien, die sich tatsächlich verändern. Wir beschäftigten uns ein bisschen mit Mikroskopie; es war sehr grobe Mikroskopie - die Maßstableiste zeigt 50 Mikron an. Hier ändert sich die Wellenzahl, und man sieht chemische Veränderungen in der Zelle. Nun, das ist absolut uninteressant, weil die räumliche Auflösung schrecklich ist. Die Frage lautet also: Kann man eine bessere räumliche Auflösung erreichen? Räumliche Superauflösung? Die Antwort lautet: Jan, wir können - wir glauben, dass wir das können. Das ist die Darstellung eines Mikroskopobjektivs, eines hoch auflösenden visuellen Objektivs. Doch wenn man sich das untere Ende dieses Objektivs ansieht, dann sieht man...mehr als eine halbkugelförmig geformte Oberfläche. Das ist die abschließende Stelle, an der diese Objekte mit hoher numerischer Apertur scharfstellen. Die Idee ist jetzt: Wir nehmen ein Infrarotobjektiv, entweder reflektiv oder lichtdurchlässig, mit einer numerischen Apertur von etwa 0,7; das ist die größte Öffnung, die man käuflich erwerben kann. Und man konzipiert ein abschließendes Element, das aus Germanium besteht. Warum Germanium? Das will ich Ihnen sagen - es liegt daran, dass der Brechungsindex von Germanium 4 ist, nicht 1,5. Und wenn man ein Blickfeld von 50 Mikron auf einer Seite hat, macht man sich um chromatische Aberration keine großen Sorgen. Man sollte in der Lage sein, eine numerische Apertur von etwa 1,4 zu erhalten, wenn es ein visuelles Mikroskop mit einer Anfangsbrechung von 1,5 wäre. Das gibt uns eine Vorstellung davon, wo unser sin(Theta) liegen sollte, nämlich bei etwa 0,93. Wenn sin(Theta) bei 0,93 liegt, dann bedeutet das, man nutzt Licht von zehn Mikron, was im Bereich des Infrarotsignals der Phosphorylierung liegt. Man hat ein Objektiv mit sehr großer numerischer Apertur, und wir glauben, wir können eine Auflösung von vielleicht 1,3/1,4 Mikron erreichen, auch wenn das Licht bei nur zehn Mikron liegt. Und da sich dieses Licht nur schwer durch das Wasser fortpflanzt, liegt die Eindringtiefe bei etwas über zehn Mikron. Es handelt sich um eine Immersion, es wird ins Wasser getaucht; das ist eine kleine Mikrolinse, die sich jetzt direkt auf der Zellenoberfläche befindet, und das führt zu einer Weißfeldfbeleuchtung. Das ist aber erst der Anfang; wir machen hier nicht Halt. Wir wollen...das ist der abschließende Teil einer Abhandlung, die ich zusammen mit Michael Fee, jetzt Neurobiologe, geschrieben habe, als er bei mir studierte; außerdem mit Ted Hänsch. Wir sandten Mikrowellenstrahlung durch eine Miniatur-Koaxialkabel mit einem Durchmesser von vielleicht 1,5 mm. Diese kleine zentrale Ader schärften wir mit einer Feile. Wenn man darüber nachdenkt...die elektromagnetische Strahlung, die durch dieses Koaxialkabel strömt, gibt immer noch weißes Licht ab. Sie pflanzt sich mit Lichtgeschwindigkeit fort, modifiziert durch das dielektrische Material. Die Wellenlänge ist irrelevant. Das kann man alles in dieses kleine Koaxialkabel packen, denn auch bei einer Wellenlänge von zehn Metern pflanzt sich die Strahlung mit Lichtgeschwindigkeit fort. Sie wird durch die Ader lokalisiert. In diesem Toy-Experiment sandten wir elektromagnetische Strahlung aus, und sie wurde reflektiert. Wir untersuchten die Interferenz zwischen dem reflektierten Licht und einem Referenzstrahl, den Kreuzterm - das ist eine sehr empfindliche Art und Weise, eine Phasenverschiebung zu entdecken, irgendeine Änderung. Und wenn wir es über ein 100-Mikron-Netz senden, dann können wir Änderungen der Phasenverschiebung sehen. In diesem Toy-Experiment verwendeten wir Mikrowellenstrahlung in einem Maßstab von ein paar Zentimetern, und wir erhielten eine Auflösung von weit über 4.000. In derselben Abhandlung schlugen wir Folgendes vor: Übrigens kann man das auch im Infrarotbereich machen, da die Eindringtiefe der Metalle und alles andere das zulassen. In dieser Abhandlung von zweieinhalb Seiten wiesen wir also darauf hin - ja, Nahfeld im Infrarotbereich ist möglich, mit einer sehr guten räumlichen Auflösung. Das war 1989. Ich wandte mich wieder dem Einfangen und Kühlen von Atomen und der Atominterferometrie zu. Ted ging zurück zum Wasserstoff. Wir hätten berühmt werden können, aber... Wie auch immer. Nach meiner viereinhalbjährigen Auszeit in der Regierung kam ich zurück und sagte: Ich möchte mich mit Infrarotspektroskopie befassen. Als ich einen Vortrag am Lawrence Berkeley Lab hielt, erfuhr ich, dass sie tatsächlich wiederentdeckt worden war. Das ist ein Stück Silikon, anisotrop, die Kanten zu einer Pyramide geformt. Nicht alle Seiten, sondern nur zwei Seiten wurden mit Metall beschichtet. Wenn alle Seiten mit Metall beschichtet sind, wird es zu einem Wellenleiter. Mit zwei Metallseiten ist es eine Übertragungsleitung. Und da es eine Übertragungsleitung ist, kann man die elektromagnetische Strahlung in ein kleineres Volumen quetschen. Das ist die Berechnung davon. Hier auf der Spitze mit einer Breite von 40 nm sieht man das erweiterte elektromagnetische Feld. Das ist es, was wir vorhaben. Wir wollen Spitzen wie diese in Verbindung mit superauflösender sichtbarer Strahlung und Nahinfrarotstrahlung verwenden, wiederum direkt über der Zelle schwebend. Wir hoffen, mit dieser Technik eine Auflösung, eine chemische Auflösung im Bereich von zehn Nanometern zu erhalten. Das steht also auf dem Plan. Bleiben Sie dran; vielleicht kann ich in sechs Monaten oder in einem Jahr einige experimentelle Ergebnisse vorlegen. Jedenfalls aber ist das der Grund dafür, warum ich es Mikroskopie 2.0 nenne; man kann wirklich eine räumliche Auflösung von weit über 100 oder besser erhalten, nicht nur im sichtbaren Bereich und im Nahinfrarot, sondern auch in lebenden Zellen. Haben wir erst einmal eine Bildgebung von Millisekunden, ist die Bewegung in lebenden Zellen nicht mehr relevant. Diese Bewegung, durchschnittlich eine Sekunde oder Zehntelsekunden, verhindert eine echte Superauflösung. Ich schließe mit diesem Bild des Leeuwenhoek-Mikroskops. Ich darf Sie daran erinnern, dass das ein Mikroskop mit einem Objektiv war, doch das Zentrum dieses Objektivs ist eine kleine Glaskugel. Das ist das abschließende Fokuselement unseres Infrarotobjektivs. Es geht also zurück bis ins Jahr 1700; die Dinge ändern sich nicht wirklich. Optik ist immer noch Optik. Vielen Dank.

Steven Chu introduces the principle of STED microscopy
(00:25:23 - 00:28:19)


A few months later, Stefan Hell received a Nobel Prize in Chemistry for his invention of STED microscopy. “Is there a limit?” he asked in his Nobel lecture on “nanoscopy with focused light”. “The name of the game is that we turn molecules off”, he replied and concluded that therefore “the resolution limit is the size of the molecules because this is the smallest entity you can separate”.[15]

As of today, Hell’s invention of STED microscopy is the latest Nobel Prize winning achievement related to the LASER. Most probably it will not be the last one. Not only because laser beams promise to help surpass even more supposed limits, but also because “there is still much to learn about the nature of light” – as one of the inventors of the LASER once formulated it in Lindau as a timeless challenge.


“The nature of light remains surprising,” says Arthur Schawlow in his 1991 lecture “Laser, Light and Matter”: audio snippet 00:00:33-00:01:24
“The nature of light remains surprising,” says Arthur Schawlow in his 1991 lecture “Laser, Light and Matter”: audio snippet 00:00:33-00:01:24




[1] Einstein, Albert. Strahlungs-Emission und -Absorption nach der Quantentheorie [Emission and Absorption of Radiation in Quantum Theory]. Verhandl. D. Deutsch. Phys. Ges., 1916, Vol 18, pp. 318-323.
Einstein, Albert. Zur Quantentheorie der Strahlung [On the Quantum Theory of Radiation]. Phys. ZS., 1917, Vol. 18, pp. 121-128

[2] Einstein 1917, p. 122

[3] John Gribbin. In search of Schrödinger’s cat. Quantum physics and reality. London 1984, p. 134

[4] Charles H. Townes. How the laser happened. Adventures of a scientist. New York 1999, p. 56

[5] Ibd., p. 59


[7] Cf. Maiman TH. Stimulated optical radiation in ruby. Nature 187, 493-494 (6 August 1990)

[8] Schawlow AL and Townes CH. Infrared and optical masers. Physical review 112, 1940-1949 (15 December 1958)

[9] Charles Townes. The first laser. In: Laura Garwin and Tim Lincoln (ed.). A century of Nature: Twenty-one discoveries that changed science and the world. Chicago University Press 2003, p. 107-112

[10] N. Bloembergen and P.S. Pershan. Light waves at the boundary of nonlinear media. Phys. Rev. 128, 606 - 622. 15 October 1962


[12] Teets R, Eckstein J, and Hänsch TW. Coherent two-photon excitation by multiple light pulses. Phys. Rev. Lett. 38, 760 (1977)
Eckstein JN, Ferguson AI, and Hänsch TW. High-resolution two-photon spectroscopy with picosecond light pulses. Phys. Rev. Lett. 40, 847 (1978)


[14] Cf.

[15] Ibd.

Additional Lindau Lectures on Laser

2004 Nicolaas Bloembergen: "Lasers in Peace and War".



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