Aaron Ciechanover (2013) - Drug Development in the 21st Century - Are We Going to Cure All Diseases?

Good morning, everybody. I am not going to tell you today about the ubiquitin system but rather on my next hobby which is personalised medicine and the major revolution that medicine has entered already. But we are not yet there in full wind. And that’s the revolution of personalised medicine. And you know what it means? I will tell you a little bit about the technicalities but mostly alert you to problems on the way, obstacles, technical obstacles but even more important bioethical obstacles. So the issue is obviously to remain young forever, people always want to remain young forever, and to find the cure to all diseases. Is it at all possible? And we are not going to prophesise here. All I can tell you is that in the 20th century human life, the lifespan was extended by almost 30 years and more. At the turn of the century, of the previous century people lived on the average 50 years. They died mostly of infectious diseases. Many died in wars, also infectious diseases. We didn’t have antibiotics. And within 100 years with medicine, science, technology, understanding, diet and so on and so forth, sewage, sterility, cleanliness we managed to extend life span by 30 years. And if you think about the old Greeks and the Egyptians and the Romans which lived between 5,000 and 3,000 years ago, they lived about 30 years on the average. So it took about 4,000 years to add just 20 years, from 30 to 50. And then in one century alone we managed with science and technology and understanding of our surroundings to add an additional 30 years, But with it came a price. And the price is sitting under a big umbrella of degenerative diseases. We are typically doing well during the first 40/50 years of life. And then we are starting to decline a little bit. And I think that it’s correct to call all these degenerative diseases. Even malignancies are in a way degenerative diseases. It is degeneration of the quality control mechanisms. Certainly vascular diseases of the heart, vascular diseases of the kidney, of the brain and neurodegenerative diseases and so on and so forth. And even infectious diseases that we are able to cope easily when we are young. Because of degeneration of the immune system and the compromise of the immune system we are not able to cope with them. And people, old people if you go to hospitals die easily of complications, of flu in the winter, of pneumonia and so on and so forth. So with this achievement of extending our life span we are also paying a price. And new diseases came up. So cancer... people died of cancer. Actually if you read Science a few weeks ago, even the Neanderthal men did have cancer. But these are rare cases. And young people also have cancer. But this is rare, about 2% of the malignancies are in young people. We start to get malignancies in the 5th and 6th and 7th decade of age and certainly neurodegeneration. So you see that we are paying a price for it. And the question whether we are going to defeat all diseases is unknown to us. And I’m not sure how interesting it is because once we defeat certain diseases, probably new ones will await for us around the corner. And we are in the lab now and we need to solve current problems. So this was the dream. This came out of Judah Folkman from Harvard Medical School in the early ‘80s when he discovered that... we knew about it but he really floated the idea that tumours need blood supply. And the whole field of angiogenesis came to life. And he thought why to deal with a tumour, let’s deal with the blood supply. Let’s cut the blood supply. He invested a lot of work. But we are still depleting to cancer. Cancer cells are very sophisticated. They have all kinds of tricks to live under hypoxical conditions, to develop other blood vessels and so on and so forth. So it’s not that simple. So you see again people did launch major attacks on major diseases. But apparently nature tricks us. Many diseases are obviously preventable. You may have arguments about it, you know, for example obesity. If you walk a... typically in American streets, less so in Europe, you will see big balls rolling around. And obesity is not only affecting the vasculature and the heart and the brain, in recent years basically only in the last decade a tight linkage was described between obesity and cancer. There is a significantly higher incidence of malignancies in obese people. And the linkage is in inflammation. We now know what the old German pathologists told us already without knowing the mechanism, Virchow, that there is a tight linkage, mechanistic linkage between chronic inflammation and cancer. And in many organs which are subject to chronic inflammation there is a later development of cancer. And this is also the reason why there is a strong recommendation, I am going to talk about it, of anti-inflammatory drugs like aspirin, acetylsalicylic acid, to take it in a preventive way. And again just the recent annual review of medicine had a striking study showing that chronic intake of aspirin which is an anti-inflammatory drug reduces the incidence of colorectal cancer which is probably the second most prevalent or common cancer in the western world by 40%. 40%! The experiment was stopped in the middle because the results were so significant that there was no need to continue on with the experiment. So back to obesity. It turns out that obesity is accompanied by chronic subtle sub clinical inflammation. When you look for inflammatory mediators, interleukins in the tissue, you will find them, also in the circulation. And this is probably the reason why obese people are developing malignancies. There are some other mechanisms that have been described recently. But this is a preventable disease. I mean we can control it. In a way we may argue that this is also a physical disease, maybe even genetically or family oriented. Because, you know, our society out hunger for unlimited amount of food may be still anchored in organic reasons. But nevertheless we can control it. The same for smoking or any addiction that burns our lungs and vasculature and so on. So many diseases we can control even without drugs. We don’t have to go to the laboratory and to invest billions of dollars in development of new drugs. These are mostly behavioural diseases. Obviously the psychologist or the psychiatrist will argue again that behavioural diseases are physical, organic diseases. So we are in the same dance, in the same circle but nevertheless there is an element here of control that we can exercise unlike other diseases that we may not be able to exercise. So let’s go to drug development and to the revolution of personalised medicine. And let’s just go very briefly to the historical roots of it. And the first revolution is the era of incidental discoveries. People didn’t search for drugs. They just bumped into them. And lo and behold and surprisingly or not these drugs became blockbusters, probably the most important blockbusters of the pharma industry. Take for example Aspirin that is taken by hundreds of millions of people worldwide. You are mostly young here but when I am lecturing to a little bit older audience and I ask them: And many of those that don’t raise their hands are shying out. So, Aspirin is an old Egyptian drug, 4,000 years old, from the willow barks on the banks of the Nile River. When you chew the leaves, they are very bitter but the Egyptians already in their writings indicated that chewing these leaves alleviates pain. It was left in the literature for many years. Charles Gerhardt, the French chemist, came and took the bitterness out of it by isolating the active ingredient, here is the beginning of modern chemistry, by acetylating it. The current Aspirin is an awfully simple compound. It’s an acetylsalicylic acid. Every kid can produce it in the basement. And he acetylated it, took the bitterness but nevertheless was able to maintain the analgesic, the pain combating properties of it. And then it went to Buchner, a German chemist, and so on. And then it was forgotten again until at the turn of the 20th century Felix Hoffmann that worked at Bayer, a very famous German pharma... His father contracted rheumatoid arthritis which is a disease of the joints. It’s basically a severe disease. It’s not a fatal disease but not every severe disease must be fatal. It paralyses the people. The joints are inflamed, painful. The patients are basically paralysed. They cannot button up. They cannot dry themselves using a towel. They cannot write, they cannot eat, they cannot use a fork and a knife, certainly not chop sticks. And Felix Hoffmann remembered this drug. And he said to himself: “I want to alleviate the suffering of my father, just the pain.” He went to the basement and synthesised it and gave to his father a drug, a powder that he synthesised himself. And lo and behold the drug didn’t only take the pain away but also alleviated the inflammatory signs. Now we know, it’s the subject of another Nobel Prize in medicine or physiology, how Aspirin and inflammatory mediators are synthesised and working. It’s fantastic work. And then he went to the management of Bayer and convinced them to make the drug. And a new drug came to the world. And meanwhile Aspirin is still under the water. We are consuming it in larger and larger and increasing amounts year by year because we describe more and more phenomena. It’s probably the most successful drug that was ever made by the pharma. So, people discovered about 30 years ago that it prevents aggregation of platelets which are producing blood coagulation. So basically all patients in the world that have undergone myocardial infarction, heart attack, where there is a block in the flow of blood to the heart itself in order to prevent the second one they take Aspirin or another anticoagulant. Many people believe that it can prevent heart attack in the first place and they are taking preventively. Meanwhile I talk to you about inflammation and a new use of aspirin came to the world to prevent cancer, not only heart attack. And we are still at the beginning of an unbelievable wonderful story, all by coincidence. Egyptian bitterness, father sick, basement, no research. Probably the cheapest drug that was ever made. Another coincidental discovery is of the first antibiotic, penicillin. Sir Alexander Fleming, a microbiologist, worked on bacteria. Here there are bacteria, the smear growing on the petri dish. He left the petri dish... The story is right. The original dish is in the British Museum. And he left the dish open on the table. And there were 2 mistakes. He left it open and he left it at room temperature rather than covering it and putting it in the 4 degrees. Coming a few days later he found that the spore of a fungus that was in the air fell on the nutritious media, developed into a whole colony. But there is a halo here that he noted that didn’t allow the bacteria to grow all the way to the very border of the fungal colony. And he surmised that the fungus secretes an anti-bios material. Anti against, bios life. Antibiotics. He was not a chemist. He called to his help Sir Ernst Chain and Howard Florey and penicillin came to the world. And then people said: “Wow, fungi secrete antibiotics. Maybe there are other fungi that secrete antibiotics.” And Selman Waksman discovered streptomycin, another Nobel Prize. And Alexander Fleming got himself the Nobel Prize and the world changed. The world... You cannot imagine the world of medicine now without antibiotics. And you are going to hear with Ada about the obstacles that are still there when she will come. So you see serendipity, no research. The second generation is the generation of high throughput screens. The power of chemistry, millions of compounds available. People are having libraries of hundreds of thousands of compounds. And then they say let’s screen them. Tissue culture was evolved. Animal models were evolved, collaboration between chemists and biologists. There are a million compounds. Let’s screen them. One of them will fit the key that we forgot to take when we left home. We don’t know the mechanism. But we surmise that out of numerous compounds one will fit. And indeed numerous drugs came to the world between the ‘60s and the 2000s just out of screening. And the mechanism is discovered retroactively. I’ll show you only one, a multibillion dollar selling drug which is Statins, inhibitors of cholesterol biosynthesis. They inhibit the first enzyme in the biosynthetic pathway which is HMG-CoA reductase. I will not go into details. And they reduce cholesterol and by that reduce the morbidity and then the mortality of people from heart attack. We are back into heart attack. You can see here the reason for the heart attack, the accumulation of cholesterol in this atheromatous plaque in the coronary artery. And we are reducing the load of cholesterol in the coronary arteries. Statins came to the world by Akira Endo, a Japanese pharmacist that screened the library of natural products. He chose 10,000 natural products, put an assay, a radioactive, a very cumbersome assay of biosynthesis of cholesterol, and looked for one product that will inhibit the biosynthesis of cholesterol. It was in the early ‘70s, not too far away. And the first Statin came to the world. It underwent quickly clinical trials. Now we have much more advanced generations and much more effective ones. But just to give you an idea. The last year’s sales of Statin, the 2012 sales of Statin approached $40 billion. It’s probably the best seller of the pharma in terms of dollar making. We are in the third one, the current one. And I am citing Lee Hood, probably the father in a way of this revolution, personalised revolution which was going to be the 4 P’s revolution: Personalised, predictive... we are going to predict diseases. By predicting them we may be able to prevent some of them. And then it’s going to be participatory. I am going to tell you a little bit about participatory. It’s going to be a discussion between the physicians and the patient. Because the decisions that are being made here are heavy ones. And the old medicine, the old patronising medicine when the doctor was the god, the trustable person in the game, is not anymore. Patients are coming much more knowledgeable, fed by the internet, by friends. But also the decisions themselves touch the very heart and the very core of their soul and body. And they need to take part in the decision making process. And we’ll come back to it towards the end. And it’s all going to be based initially on the human genome. It’s again the advancement of chemistry. Wally Gilbert is here with us, one of the fathers of sequencing. It started with the ability to sequence the DNA. Then it moved to the ability to sequence the entire human genome, that was unravelled in April 2000. But this was a multibillion dollar, several years project of one genome. And now we can do a personal genome probably in the near future in a few hours for several hundred dollars. So it’s going to be a routine test. But it’s not only the genome because the information on the diseases is not only in the genome. The genome is the beginning. It’s in the transcriptome, in the proteome and in the posttranslational proteome. It’s much more complicated than that and the road map is rather complicated. But at least we know the elements of the road map. And the reason that we entered it, it’s not only the advancement in the chemistry and the ability to go into the genome but also the dissatisfaction for medicine which was kind of a pyjama type of a medicine of one size fits all because we look mostly into diseases. If a group of patients came to the doctor on the one day and we started to treat them, along the way we saw that they split. Some of them don’t react to the treatment. Some of them even react adversely to the treatment. And some of them react favourably and cured. And though at the beginning they looked to us like the same patient or very similar. A lump in the breast, no metastasis, everything looks ok. The lump is removed by surgery. Additional chemo and radio is added, everything looks fine. Nevertheless the patients take different routes. Why? Only now we realise why. Because patient A is not patient B. We looked at the disease and now we are going to flip the mirror to the disease within the context of the patient. And that’s the essence of the revolution. Let’s take breast cancer for example. You know breast cancer can be a lump in the breast as I said. But now we are starting to dissect it molecularly. Until now it was done by serendipity. So here are 2 women, woman A and woman B. You see that the biopsy of woman B is stained for something that the biopsy of woman A is not stained for and this is a mutated oestrogen receptor. And the mutated oestrogen receptor can be treated with Tamoxifen. But it will be useless to treat woman A with Tamoxifen because it won’t help her. She doesn’t have a mutated oestrogen receptor. And the same for the EGF receptor, the erb-B2 receptor. This woman can be treated with Herceptin that clusters the receptor, the mutated receptor on the cell surface, and direct them to degradation following ubiquitination in the lysosome. A woman that doesn’t have a mutated HER2 receptor it would be useless to treat her with Herceptin. So you see already that we are trying to stratify the breast cancer. There is no breast cancer. There is breast cancer with an address for gesterone receptor, oestrogen receptor, EGF receptor. And then there is the triple negative, the ones that doesn’t have any of those. And these turn out to be, because we cannot treat them, the most aggressive. But they have a reason for that. And we are on there, the community is on there to discover the reason. How? Now systematically rather than erratically. Systematically by going to the DNA, identify all the mutations, cluster the mutations into growth factor receptors mutations, signal transduction mutations, nuclear transport mutations and so on and identify the mutation that leads to the cancer. And then going back to the bench with a chemist in an interdisciplinary approach and synthesise now in a planned manner a drug that will fit into the mutated gene. So this is the road map. First identification. But in order to identify it we need to go not to one breast cancer. We need to go to several hundred or several thousand of them and sequence them so we’ll have a map of all the mutations that are leading to breast cancer. And then we shall be able to stratify. And there will be many more added. There will be no breast cancer anymore. There will be breast cancer A, B, C, D and E and F and so on and so forth. And each of them is going to have its own treatment. So we are going to a very different type of medicine. It’s a disease within the context of the patient. Now it’s not only about diseases, it’s also on the effect of drugs. Look at ADRs which are adverse drug reactions. Fatal adverse drug reactions appears to be between the 4th and 6th leading cause of death in the USA. When we give a drug to a patient we have no tool to predict how the patient is going to respond, favourably, partially, not at all or adversely. And we manage to kill a good number of patients with adverse reaction. Innocently because we don’t have a tool to predict. Probably the most notable reaction that you know is sensitivity to penicillin. I am sure that you all know whether you are sensitive to penicillin. But what else? Do you know anything else about your sensitivity? I bet you that almost none of you knows anything about your other sensitivities. And I also can tell you that there is not a compound on this planet, let it be from plant, animal, nature or people... Someone that walks on the face of earth is not sensitive to it. But how do we know? We don’t know, only by trying but we cannot try. And then people develop from mild side effects like a rash or erythema, you know, like red eruption which is nothing, to anaphylactic shock. And we see patients dying in the hospital. The power of personalised medicine is going to predict also that because we are going to predict who are the patients that are going to respond to the drug and give only those that are the responders as we call them the drug. All the others, either they are sensitive or they are not going to respond at all. Why to give them the drug? And this secret again is embedded in our DNA and then the transcriptome, the proteome, the post translational proteome and so on and so forth. And you see all the 4 reactions to drugs from favourable to adverse. And we really need to know it because this is not a minor issue in medicine. And the difference why is it so? Because we are different, we are small and big, fat and thin, male and females, living in Antarctica or in Africa, eating cabbage or eating pork. We are different people. And now we at least develop tools to approach ourselves individually. Let me go to the very last one. So it’s all in the human genome. We are developing atlas and banks and it’s all in the proteome and the transcriptome. And let me just go to the last one which are the problems that we are facing. And the problems are some technical and some ethical. The technical problems I’ll go fast. Many diseases are multigenic. Gone are the days that we have, you know, one gene, one disease. There are many diseases that are related to one gene. But metabolic diseases, diabetes, certainly psychiatric diseases, autism are multigenic diseases and we need to know the contribution of the genes? Malignancies are characterised by genomic instability. We discovered one mutation or 2 or 3. We start treatment and the genome keeps on mutating itself, developing resistance to the drugs. Human experimentation is very complicated and expensive. We cannot do experiments on humans like we do on mice. Mice are easy. They are one breed or several species. We turn on the light in the cage at 8 o’clock in the morning, we turn it off at 8 o’clock in the evening. We feed them with Chow Purina and they are nice and we cured millions of mice from cancer. But then the border between the mice and the human turned out to be almost unsurpassable. We are lacking at animal models especially for neurodegenerative and psychiatric diseases. Cost of developing of new drugs, especially the blockbuster era is gone. Because until now we treated hypercholesterolemia with Statins but now some of the patients don’t respond to it. And there will be one type of hyper-cholesterol and another type and another type and another type. And the market is going to be divided and the companies will have to develop more and more drugs for the same share market. So they are not happy about it. So you see that there are many technical issues. But for me at least as a human being the most bothering one is the bioethical problems of availability of genetic information because we are depositing at the hands of the doctor or of the bank or whoever the most sensitive information we do have. We believe that it’s protected from leakage. And remember this information is also predictive on your future diseases in a way and it’s awfully sensitive. And it turns out that it’s going to be impossible to protect it. You know whatever we do... A couple of Israelis working in the Broad Institute develop an algorithm to identify people by name just from snip analysis of relatives that deposited their information in Google and other data banks by names. So they know how to... It’s nothing hackers, nothing about crime, nothing about breaking the law. It’s a science paper that just came up recently. And you see genetic privacy is the ability to identify individual from their anonymous genome sequence using a clever algorithm and public data base threatens the principle of subject confidentiality. And there are people that are going even further and said: “Be prepared for the big genome leak.” So first of all we still don’t know how to deal with it. But above it, above the confidentiality lie problems that have nothing to do with confidentiality. And I think that I will not go into numerous details. I’ll just tell you a story that you all know but may not know all the implications. And this is the story of this beautiful woman, Angelina Jolie. She came up a few weeks ago telling the whole world that she has a gene, she’s a carrier of a gene called BRCA1. It happens to be an ubiquitin ligase, another element in the system that we discovered. And this mutation carries a susceptibility for both breast cancer and ovarian cancer. And she made a decision to remove her 2 breasts and in 3 months also to remove the ovaries. And it was very nice of her to do it, very courageous because it encourages other women to do it. But it really pinpoints to the main problem in my opinion of personalised medicine. First of all she left a major problem behind. And that’s the problem of her daughters. So for herself she solved the problem. Because she is married and she has daughters, adopted daughters, her own daughters. But what a 16 year old daughter or 20 years old daughter that is going to college and dating a boyfriend is going to do with the knowledge that she is a carrier or may be a carrier or that her mother is a carrier and she has the potential to be a carrier? And will she check it or won’t she check it? And if she checks it and found positive, what is she going to do about the boyfriend, about the children, about her future? Well the future is not as gleam as I described it because it’s always like that the diagnostic technology is preceding our ability to treat them and to handle them. And in the future we shall be able to exchange genes. So there is a future, it’s not like it’s all doom. But there will be an intermediate period in between that we shall be in the kind of the twilight zone, that we know what we have but we still don’t know what to do about it. And let me sum it up in one single sentence and that personalised medicine penetrates into the most sensitive layer of our very existence. And that is that we don’t know the future. And we enjoy it. Because once we know the future our internal structure is shaken. Thank you very much. Applause.

Guten Morgen. Ich werde heute nicht über das Ubiquitin-System sprechen, sondern über mein neues Hobby Wir stehen noch am Anfang – das ist die Revolution der personalisierten Medizin. Wissen Sie, worum es geht? Ich werde Ihnen etwas über die technischen Einzelheiten erzählen. Hauptsächlich aber will ich Sie auf die im Weg liegenden Probleme aufmerksam machen, auf Hindernisse, technische Hindernisse, wichtiger noch: bioethische Hindernisse. Das Problem liegt natürlich in der ewigen Jugend Ist das überhaupt möglich? Wir werden hier keine Wahrsagerei betreiben. Ich kann Ihnen nur sagen, dass das menschliche Leben im 20. Jahrhundert… die Lebenserwartung ist um dreißig Jahre und mehr gestiegen. Um die Jahrhundertwende, zu Beginn des letzten Jahrhunderts, wurden die Menschen im Durchschnitt fünfzig Jahre alt. Sie starben meistens an Infektionskrankheiten. Viele starben in Kriegen, das sind ja auch Infektionskrankheiten. Wir hatten keine Antibiotika. Und innerhalb von hundert Jahren, gelang es uns durch Medizin, Wissenschaft, Technik, Verständnis, Ernährung und so weiter… Kanalisation, Sterilität, Sauberkeit… wir schafften es, die Lebenserwartung um dreißig Jahre zu steigern. Denken Sie an die alten Griechen, die Ägypter und die Römer, die vor fünftausend bis dreitausend Jahren lebten; die wurden im Durchschnitt dreißig Jahre alt. In viertausend Jahren schaffte man es also gerade mal, sich um zwanzig Jahre zu steigern, von dreißig auf fünfzig. Und dann gelang es uns in einem einzigen Jahrhundert, mit Wissenschaft, Technik und Verständnis für unsere Umwelt, weitere dreißig Jahre draufzulegen, hundertfünfzig Prozent mehr als das, was die Menschen in mehreren tausend Jahren geschafft hatten. Doch das hatte seinen Preis. Der Preis besteht darin, dass wir unter einem großen Schirm degenerativer Krankheiten sitzen. In den ersten vierzig bis fünfzig Lebensjahren geht es uns normalerweise gut. Dann lassen wir ein wenig nach. Und ich denke, es ist korrekt, all diese Krankheiten als degenerativ zu bezeichnen. Selbst Tumore sind in gewisser Weise degenerative Krankheiten; sie entstehen durch eine Degeneration des Mechanismus der Qualitätskontrolle. Bestimmte Herzgefäßerkrankungen, Erkrankungen der Nierengefäße, des Gehirns, neurodegenerative Krankheiten und so weiter Wegen der Degeneration des Immunsystems, der Störung des Immunsystems, werden wir nicht mehr mit ihnen fertig. Und wenn alte Menschen ins Krankenhaus müssen, sterben sie schnell an Komplikationen, im Winter an Grippe, an Lungenentzündung und so weiter. Für den Erfolg der Verlängerung unserer Lebensspanne zahlen wir also einen Preis. Und neue Krankheiten tauchten auf. Krebs... früher sind die Menschen auch an Krebs gestorben. Vor ein paar Wochen war in Science zu lesen, dass sogar die Neandertaler an Krebs erkrankten. Aber das waren seltene Fälle. Auch junge Menschen erkranken an Krebs, doch das geschieht selten; zwei Prozent der Tumore entfallen auf junge Menschen. Mit Tumoren müssen wir im fünften, sechsten und siebten Lebensjahrzehnt rechnen, und natürlich mit Neurodegeneration. Sie sehen also – wir zahlen einen Preis dafür. Und die Antwort auf die Frage, ob es uns gelingt, alle Krankheiten zu besiegen, kennen wir nicht. Ich bin mir nicht einmal sicher, ob das wirklich interessant ist, denn wenn wir bestimmte Krankheiten besiegen, lauern wahrscheinlich neue hinter der nächsten Ecke. Momentan müssen wir im Labor die aktuellen Probleme lösen. Das war der Traum. Diesen Artikel veröffentlichte Judah Folkman von der Harvard Medical School zu Beginn der Achtzigerjahre, als er entdeckte, dass… es war bereits bekannt, aber er machte die Vorstellung, dass Tumore Blutversorgung benötigen, weithin bekannt. Das ganze Gebiet der Angiogenese erwachte zum Leben. Folkman dachte: Warum sollte man sich um einen Tumor kümmern, kümmern wir uns doch um die Blutversorgung. Sperren wir die Blutversorgung. Er investierte viel Arbeit. Doch wir werden immer noch Opfer von Krebs. Krebszellen sind sehr raffiniert. Sie kennen alle möglichen Tricks, wie man unter hypoxischen Bedingungen überlebt, wie man andere Blutgefäße entwickelt und so weiter. Es ist also nicht so einfach. Sie sehen, die Menschen starteten Großangriffe gegen schwere Krankheiten. Doch anscheinend spielt uns die Natur einen Streich. Viele Krankheiten lassen sich natürlich verhindern. Dafür spricht Einiges, wie Sie wissen – zum Beispiel Fettleibigkeit. Wenn Sie einen Spaziergang machen… typischerweise auf amerikanischen Straßen, in Europa weniger, dann sehen Sie große Kugeln herumrollen. Und die Fettleibigkeit greift nicht nur das Gefäßsystem, das Herz und das Gehirn an wurde eine enge Verknüpfung zwischen Fettleibigkeit und Krebs beschrieben. Tumore treten bei fettleibigen Personen signifikant häufiger auf. Die Verbindung wird durch Entzündung hergestellt. Heute wissen wir sicher, was der alte deutsche Pathologe Virchow nur vermutete, bevor er den Mechanismus kannte, dass es nämlich eine enge Verbindung, eine mechanische Verbindung zwischen chronischer Entzündung und Krebs gibt. In vielen Organen, die von chronischer Entzündung befallen sind, entwickelt sich später Krebs. Das ist auch der Grund dafür, warum dringend empfohlen wird In der letzten Ausgabe des Annual Review of Medicine wurde über eine bemerkenswerte Studie berichtet, wonach die chronische Einnahme von Aspirin, eines entzündungshemmenden Medikaments, das Auftreten von Darmkrebs, bei dem es sich wahrscheinlich um die zweithäufigste Krebsart in der westlichen Welt handelt, um vierzig Prozent reduziert. Vierzig Prozent! Das Experiment wurde nach der Hälfte der Zeit abgebrochen, weil die Ergebnisse derart signifikant waren, dass sich eine Fortsetzung des Experiments erübrigte. Zurück zur Fettleibigkeit. Es zeigt sich, dass Fettleibigkeit mit einer chronischen, milden subklinischen Entzündung einhergeht. Sucht man im Gewebe nach Entzündungsmediatoren, nach Interleukinen, dann findet man sie auch im Blutkreislauf. Das ist wahrscheinlich der Grund dafür, warum fettleibige Personen Tumore bekommen. Es gibt noch andere Mechanismen, die in jüngster Zeit beschrieben wurden. Doch das ist eine vermeidbare Krankheit. Ich meine, wir können sie kontrollieren. In gewisser Weise können wir argumentieren, dass auch das eine körperliche Erkrankung ist, vielleicht sogar genetisch oder familiär bedingt. Unsere Übersättigung, unser Bedürfnis nach unbegrenzten Mengen von Nahrungsmitteln mag immer noch organische Gründe haben, doch wir können sie kontrollieren. Das Gleiche gilt für das Rauchen, für jede Sucht, die unsere Lungen und Gefäße verbrennt. Viele Krankheiten können wir auch ohne Medikamente kontrollieren. Wir müssen nicht ins Labor gehen und Milliarden von Dollar in die Entwicklung neuer Arzneimittel investieren. Das sind in erster Linie verhaltensbedingte Krankheiten. Natürlich wird der Psychologe oder der Psychiater auch hier wieder argumentieren, dass verhaltensbedingte Krankheiten körperliche, organische Erkrankungen sind. Wir befinden uns also in derselben Arena, aber dennoch gibt es hier ein Element der Kontrolle, die wir anders ausüben können als bei anderen Krankheiten, wo wir das nicht können. Nun also zur Arzneimittelentwicklung, zur Revolution der personalisierten Medizin. Betrachten wir zunächst in aller Kürze ihre historischen Wurzeln. Die erste Revolution war das Zeitalter der zufälligen Entdeckungen. Die Menschen suchten nicht nach Arzneimitteln. Sie stolperten darüber. Und siehe da, überraschenderweise oder auch nicht wurden diese Medikamente zu Kassenschlagern, zu den wahrscheinlich wichtigsten Kassenschlagern der Pharmaindustrie. Ein Beispiel ist Aspirin, das weltweit von Hunderten von Millionen Menschen eingenommen wird. Die meisten von Ihnen sind jung, aber wenn ich einen Vortrag vor einem etwas älteren Publikum halte, dann frage ich: Und viele von denen, die ihre Hand nicht heben, trauen sich bloß nicht. Aspirin ist ein altes ägyptisches Medikament, viertausend Jahre alt, aus den Rinden der Weiden, die am Ufer des Nils stehen. Wenn man die Blätter kaut, schmecken sie sehr bitter, doch schon die Ägypter wiesen in ihren Schriften darauf hin, dass das Kauen dieser Blätter Schmerzen lindert. Viele Jahre lang stand das nur in den Büchern. Der französische Chemiker Charles Gerhardt entfernte den bitteren Geschmack, indem er den Wirkstoff isolierte, er acetylierte ihn – das ist der Anfang der modernen Chemie. Das moderne Aspirin ist eine denkbar einfache Verbindung. Eine Acetylsalicylsäure. Jedes Kind kann es im Keller herstellen. Er acetylierte es also, er entfernte die Bitterkeit, konnte aber dennoch die analgetischen, die schmerzstillenden Eigenschaften bewahren. Dann kam Buchner, ein deutscher Chemiker, und so weiter. Und dann wurde es wieder vergessen, bis zu Beginn des zwanzigsten Jahrhunderts Felix Hoffmann, der bei Bayer arbeitete, einem sehr berühmten deutschen Pharmaunternehmen... sein Vater litt an Gelenkrheumatismus. Das ist eine ziemlich schwere Krankheit. Keine tödliche Krankheit, aber nicht jede schwere Krankheit muss tödlich sein. Sie lähmt die Betroffenen. Die Gelenke sind schmerzhaft entzündet. Die Patienten sind mehr oder weniger gelähmt. Sie können kein Hemd zuknöpfen. Sie können sich nicht mit einem Handtuch abtrocknen. Sie können nicht schreiben, sie können nicht essen, sie können keine Gabel und kein Messer benutzen und erst recht keine Essstäbchen. Felix Hoffmann erinnerte sich an dieses Medikament, und er sagte sich: synthetisierte es und gab seinem Vater das Medikament, ein Pulver, das er selbst synthetisch hergestellt hatte. Und siehe da, das Medikament befreite seinen Vater nicht nur von den Schmerzen, es ließ auch die Entzündungssymptome zurückgehen. Heute wissen wir – dafür gab es einen weiteren Nobelpreis für Medizin oder Physiologie Das ist fantastisch. Hoffmann wandte sich dann an die Unternehmensleitung von Bayer und überzeugte sie davon, das Medikament herzustellen. Ein neues Arzneimittel eroberte die Welt. Bis heute hat Aspirin nichts von seiner Beliebtheit eingebüßt. Wir konsumieren es Jahr für Jahr in immer größeren Mengen, da wir immer mehr Phänomene beschreiben. Es ist wahrscheinlich das erfolgreichste Medikament, das die Pharmaindustrie jemals hervorgebracht hat. Vor etwa dreißig Jahren entdeckte man, dass es die Aggregation der für die Blutgerinnung zuständigen Thrombozyten verhindert. So ziemlich alle Patienten auf der ganzen Welt, die einen Myokardinfarkt, einen Herzanfall erlitten haben um einem zweiten Infarkt vorzubeugen. Viele Menschen glauben, dass es einen Herzinfarkt von vornherein verhindern kann und nehmen es präventiv. Ich spreche über Entzündungen, und mittlerweile gibt es einen weiteren Anwendungsbereich für Aspirin Und wir sind immer noch am Anfang einer unglaublichen, wunderbaren Geschichte. Alles geschah zufällig – ägyptische Bitterkeit, kranker Vater, Keller, keine Forschung. Wahrscheinlich das billigste Medikament, das jemals hergestellt wurde. Eine weitere zufällige Entdeckung war das erste Antibiotikum, Penicillin. Sir Alexander Fleming, ein Mikrobiologe, arbeitete an Bakterien. Hier sind Bakterien, der in der Petrischale wachsende Abstrich. Er ließ die Petrischale stehen... die Geschichte ist wahr. Die Originalschale befindet sich im Britischen Museum. Er ließ die Schale offen auf dem Tisch stehen. Das waren zwei Fehler: Er ließ sie offen, und er ließ sie bei Zimmertemperatur, anstatt sie zuzudecken und auf vier Grad abzukühlen. Als er ein paar Tage später zurückkam, stellte er fest, dass die Sporen eines Pilzes, der sich in der Luft befand, auf das Nährmedium gefallen und waren und eine ganze Kolonie gegründet hatten. Doch hier bemerkte er einen Ring, der verhinderte, dass die Bakterien bis zur Grenze der Pilzkolonie wuchsen, Er vermutete, dass der Pilz ein antibiotisches Material absondert. Anti heißt gegen, bios heiß Leben. Antibiotika. Er war kein Chemiker. Er rief Sir Ernst Chain und Howard Florey zu Hilfe, und Penicillin erblickte das Licht der Welt. Und man sagte sich: „Das ist toll, Pilze sondern Antibiotika ab. Vielleicht gibt es ja noch mehr Pilze, die Antibiotika absondern.“ Selman Waksman entdeckte Streptomycin – wieder ein Nobelpreis. Alexander Fleming selbst erhielt auch den Nobelpreis, und die Welt veränderte sich. Die Welt... heute kann man sich die Welt der Medizin ohne Antibiotika nicht mehr vorstellen. Wenn Ada kommt, werden Sie etwas von den Hindernissen erfahren, die es immer noch gibt. Sie sehen also – ein glücklicher Zufall, keine Forschung. Die zweite Generation ist die Generation der High-Throughput-Screenings. Die Macht der Chemie, Millionen von Verbindungen stehen bereit. Es gibt Bibliotheken mit Hunderttausenden von Verbindungen. Und dann macht man sich daran, sie zu testen. Man entwickelte die Gewebekultur. Tiermodelle entstanden, Zusammenarbeit zwischen Chemikern und Biologen. Es gibt Millionen von Verbindungen. Testen wir sie! Eine von ihnen gleicht dem Schlüssel, den wir zuhause vergessen haben. Wir kennen den Mechanismus nicht, doch wir vermuten, dass eine von zahlreichen Verbindungen passt. Und in der Tat entstanden von den Sechzigern bis zum ersten Jahrzehnt des neuen Jahrhunderts viele Medikamente allein durch Testen. Der Mechanismus wird dann rückwirkend aufgedeckt. Ich zeige ihnen eines, ein viele Milliarden Dollar schweres Medikament – Statine, Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese. Sie hemmen das erste Enzym auf dem biosynthetischen Pfad, den die HMG-CoA-Reduktase darstellt. Ich gehe nicht näher darauf ein. Sie reduzieren Cholesterin; dadurch verringern sie die Morbidität und schließlich die Mortalität als Folge von Herzanfall. Wir sind wieder bei den Herzanfällen. Hier sehen Sie die Ursache des Herzinfarkts, die Anreicherung von Cholesterin in dieser atheromatösen Plaque in der Koronararterie. Und wir verringern die Cholesterinbelastung der Koronararterien. Statine hat die Welt dem japanischen Pharmazeuten Akira Endo zu verdanken, der die Bibliothek der natürlichen Produkte screente. Er wählte zehntausend natürliche Produkte aus, nahm eine Probe, eine radioaktive, sehr mühsame Probe der Biosynthese von Cholesterin und suchte nach einem Produkt, das die Biosynthese von Cholesterin hemmen würde. Das war in den frühen Siebzigern, es ist also noch gar nicht so lange her. So entstanden die ersten Statine. Rasch folgten klinische Prüfungen. Mittlerweile verfügen wir über viel weiter entwickelte, über viel effektivere Generationen. Nur, damit Sie eine Vorstellung bekommen: Der im vergangenen Jahr, im Jahr 2012, mit Statinen erzielte Umsatz lag bei fast 40 Milliarden Dollar. Vierzig mal 10^9 Dollar. Nur eine Vorstellung. Umsatzmäßig ist das vermutlich der Bestseller der Pharmaindustrie. Kommen wir zur dritten, der gegenwärtigen Revolution. Ich zitiere Lee Hood, der wohl in gewisser Weise der Vater dieser Revolution ist, dieser personalisierten Revolution, die zur Revolution der vier „p“ werden sollte: personalisiert, prädiktiv... wir werden Krankheiten vorhersehen. Indem wir sie vorhersehen, können wir vielleicht einige von ihnen verhindern. Die Revolution wird außerdem partizipatorisch, also mitbestimmend. Ich werde Ihnen etwas über Mitbestimmung erzählen. Es wird Diskussionen zwischen Arzt und Patient geben, denn die Entscheidungen, die hier getroffen werden, wiegen schwer. Die alte Medizin, die alte, bevormundende Medizin, als der Arzt Gott war, die vertrauenswürdige Person im Spiel, hat ausgedient. Die Patienten wissen viel besser Bescheid, durch das Internet, durch Freunde. Die Entscheidungen betreffen ja auch das Innerste, den Kern ihrer Seele und ihres Körpers. Sie müssen am Entscheidungsfindungsprozess mitwirken. Darauf werde ich gegen Ende des Vortrags noch zurückkommen. Und alles wird zunächst auf dem menschlichen Genom basieren. Wieder geht es um den Fortschritt in der Chemie. Wally Gilbert ist hier unter uns, einer der Väter der Sequenzierung. Es begann mit der Fähigkeit, die DNA zu sequenzieren. Dann ging es weiter mit der Fähigkeit, das gesamte menschliche Genom zu sequenzieren; im April 2000 wurde es entschlüsselt. Das war ein mehrjähriges Multimilliarden-Dollar-Projekt mit einem Genom. Mittlerweile sind wir so weit, dass wir wahrscheinlich schon in naher Zukunft für ein paar hundert Dollar in wenigen Stunden ein persönliches Genom erstellen können. Es wird ein Routine-Test. Doch es geht nicht nur um das Genom, denn die Informationen über die Krankheiten befinden sich nicht nur im Genom. Das Genom ist der Anfang. Sie befinden sich im Transkriptom, im Proteom und im posttranslationalen Proteom. Es noch viel komplizierter, der Fahrplan ist ziemlich kompliziert. Aber wenigstens kennen wir die Bestandteile des Fahrplans. Der Grund dafür, warum wir diesen Weg beschritten haben, liegt nicht nur im Fortschritt der Chemie und in der Fähigkeit, ins Innere des Genoms vorzudringen, sondern auch in der Unzufriedenheit mit einer Medizin, die so etwas wie eine Pyjama-Medizin mit Einheitsgröße war: Wir haben uns in erster Linie auf Krankheiten konzentriert. Suchte eine Gruppe von Patienten an einem bestimmten Tag den Arzt auf dann stellten wir schon bald nach dem Beginn der Behandlung fest, wie sie sich aufspalteten. Einige von ihnen reagieren überhaupt nicht auf die Behandlung. Ein paar von ihnen sprechen sogar negativ auf die Behandlung an. Und einige von ihnen sprechen gut auf die Behandlung an und werden geheilt. Zu Beginn waren sie für uns immer wieder derselbe Patient, jedenfalls waren sie sich sehr ähnlich. Ein Knoten in der Brust, keine Metastasen, es sieht gut aus. Der Knoten wird operativ entfernt. Zusätzlich wird mit Chemo- und Strahlentherapie behandelt, alles sieht gut aus. Trotzdem gehen die Patienten verschiedene Wege. Warum? Erst jetzt kommen wir darauf, warum das so ist. Weil Patient A nicht Patient B ist. Wir haben uns auf die Krankheit konzentriert; jetzt richten wir den Spiegel im Kontext des Patienten auf die Krankheit. Das ist das Wesen der Revolution. Nehmen wir zum Beispiel Brustkrebs. Man weiß, dass Brustkrebs, wie ich schon sagte, ein Knoten in der Brust sein kann. Doch jetzt beginnen wir damit, ihn molekular zu zerlegen. Bis jetzt verließ man sich auf das Glück. Hier sind also zwei Frauen, Frau A und Frau B. Man sieht, dass das Gewebe, das man Frau B entnommen hat, mit etwas eingefärbt ist, womit das Gewebe von Frau A nicht eingefärbt ist. Es handelt sich um einen mutierten Östrogen-Rezeptor. Der mutierte Östrogen-Rezeptor kann mit Tamoxifen behandelt werden. Es wäre aber sinnlos, Frau A mit Tamoxifen zu behandeln, da es ihr nicht helfen würde. Sie hat keinen mutierten Östrogen-Rezeptor. Das Gleiche gilt für den EGF-Rezeptor, den ErbB2-Rezeptor. Diese Frau kann mit Herceptin behandelt werden, das den Rezeptor, den mutierten Rezeptor, an der Oberfläche der Zelle clustert und ihn nach der Ubiquitinierung im Lysosom der Zersetzung zuführt. Wenn eine Frau keinen mutierten HER2-Rezeptor hat, ist es sinnlos, sie mit Herceptin zu behandeln. Sie sehen, wir versuchen, den Brustkrebs zu unterteilen. Es gibt nicht den Brustkrebs. Es gibt Brustkrebs mit Adressen: Progesteron-Rezeptor, Östrogen-Rezeptor, EGF-Rezeptor. Und dann gibt es die dreifach negativen, die nichts davon aufweisen. Die erweisen sich als die aggressivsten, da wir sie nicht behandeln können. Doch dafür gibt es einen Grund. Und wir sind dabei, die wissenschaftliche Gemeinschaft ist dabei, den Grund herauszufinden. Wie? Nun – eher systematisch als ziellos. Systematisch, indem wir uns die DNA vornehmen, alle Mutationen identifizieren, die Mutationen in Mutationen von Wachstumsfaktor-Rezeptoren clustern, Signalübertragungs-Mutationen, Nukleartransport-Mutationen und so weiter und diejenige Mutation identifizieren, die zum Krebs führt. Dann gehen wir – ein interdisziplinärer Ansatz – mit einem Chemiker zurück ins Labor und synthetisieren nun planvoll ein Medikament, das in das mutierte Gen passen wird. Das ist also der Fahrplan. Zuerst kommt die Identifikation. Doch zur Identifizierung dürfen wir uns nicht mit einem Brustkrebs begnügen. Wir müssen Hunderte oder Tausende von ihnen sequenzieren, um eine Karte aller Mutationen zu erhalten, die zu Brustkrebs führen. Dann sind wir in der Lage, die Unterteilung vorzunehmen. Und viele werden noch dazukommen. Es wird nicht mehr den Brustkrebs geben. Es wird Brustkrebs A, B, C, D, E, F und so weiter geben. Und jeder von ihnen hat seine eigene Behandlung. Wir wenden uns also einer ganz anderen Art von Medizin zu. Die Krankheit liegt im Kontext des Patienten. Und es geht nicht nur um Krankheiten, es geht auch um die Wirkung von Medikamenten. Sehen wir uns die Nebenwirkungen an. Tödliche Nebenwirkungen sind wohl die viert- bis sechsthäufigste Todesursache in den USA. Wenn wir einem Patienten ein Arzneimittel geben, haben wir kein Instrument, mit dem wir vorhersagen können, wie der Patient reagiert – positiv, teilweise, überhaupt nicht oder negativ. Eine nicht geringe Zahl von Patienten töten wir mit Nebenwirkungen – unschuldig, da wir kein Instrument zur Vorhersage haben. Die wahrscheinlich bemerkenswerteste Reaktion, die Sie kennen, ist die Überempfindlichkeit gegen Penicillin. Ich bin sicher, Sie wissen alle, ob Sie auf Penicillin überempfindlich sind. Aber sonst? Wissen Sie sonst noch etwas über Ihre Überempfindlichkeiten? Ich wette, dass fast niemand von Ihnen irgendetwas darüber weiß, wogegen er sonst noch überempfindlich ist. Und ich kann Ihnen sagen, dass es auf diesem Planeten keine Verbindung gibt, von Pflanzen oder von Tieren, natürlich oder menschgemacht... auf die nicht irgendjemand, der auf diesem Planeten wandelt, überempfindlich ist. Aber wie bringen wir es in Erfahrung? Wir können es nicht wissen, nur durch Versuche bringen wir es heraus, aber Versuche sind uns nicht möglich. Und dann entsteht aus leichten Nebenwirkungen wie Ausschlag oder Hautrötung, aus einem Ekzem, das überhaupt nicht schlimm ist, ein anaphylaktischer Schock. Und wir sehen die Patienten im Krankenhaus sterben. Die Macht der personalisierten Medizin wird auch das vorhersagen, da wir vorhersagen werden, welche Patienten auf das Medikament ansprechen werden. Und nur den Respondern, wie wir sie nennen, geben wir das Medikament. Alle anderen sind entweder überempfindlich oder sie sprechen überhaupt nicht darauf an. Warum sollte man ihnen das Medikament geben? Und auch dieses Geheimnis ist in unserer DNA verankert, im Transkriptom, im Proteom, im posttranslationalen Proteom und so weiter. Hier sehen Sie alle vier Reaktionen auf Medikamente, von positiv bis negativ. Wir müssen wirklich darüber Bescheid wissen; das ist kein nebensächliches Problem der Medizin. Und warum gibt es diese Unterschiede? Weil wir alle verschieden sind – wir sind groß und klein, dick und dünn, männlich und weiblich, wir leben am Südpol oder in Afrika, wir essen Weißkohl oder Schweinefleisch. Wir sind verschiedene Menschen. Und jetzt entwickeln wir endlich Instrumente dafür, wie wir uns als Individuen begreifen können. Lassen Sie mich zum Schluss kommen. Es liegt also alles im menschlichen Genom. Wir entwickeln einen Genom-Atlas und Datenbanken; alles liegt im Proteom und im Transkriptom. Lassen Sie mich abschließend auf die Probleme zu sprechen kommen, mit denen wir es zu tun haben. Einige Probleme sind technischer, andere sind ethischer Natur. Die technischen Probleme sind schnell abgehandelt – viele Krankheiten betreffen mehrere Gene. Die Zeiten sind vorbei, in denen wir... Sie wissen schon: ein Gen, eine Krankheit. Es gibt viele Krankheiten, die mit nur einem Gen verbunden sind. Doch Stoffwechselkrankheiten, Diabetes, bestimmte psychische Erkrankungen, Autismus betreffen mehrere Gene, und wir müssen wissen, welchen Beitrag die Gene jeweils leisten. Tumore zeichnen sich durch genomische Instabilität aus. Wir entdeckten eine Mutation, oder zwei oder drei. Wir beginnen mit der Behandlung; das Genom mutiert weiter und wird gegen die Medikamente resistent. Humanexperimente sind sehr kompliziert und teuer. Wir können nicht Experimente mit Menschen so wie mit Mäusen durchführen. Mäuse sind einfach. Sie sind eine Rasse oder verschiedene Arten. Um acht Uhr morgens schalten wir das Licht im Käfig an, um acht Uhr abends schalten wir es wieder aus. Wir füttern sie; sie sind süß, und wir haben schon Millionen Mäuse von Krebs geheilt. Doch es zeigte sich, dass die Grenze zwischen Mäusen und Menschen fast unpassierbar ist. Es mangelt uns insbesondere an Tiermodellen für neurodegenerative und psychische Krankheiten. Die Kosten der Entwicklung neuer Medikamente, zumal die Ära der Kassenschlager vorbei ist. Bisher behandelten wir die Hypercholesterinanämie mit Statinen, aber jetzt sprechen einige Patienten nicht mehr darauf an. Und es wird eine Art von Hypercholesterinanämie geben und eine andere und noch eine andere und noch eine andere... der Markt wird sich teilen; die Unternehmen werden immer mehr Medikamente für denselben Marktanteil entwickeln müssen. Darüber sind sie gar nicht erfreut. Sie sehen also, dass es viele technische Probleme gibt. Doch das Problem, das jedenfalls mir als Menschen die größten Sorgen bereitet, ist das bioethische Problem der Verfügbarkeit von genetischen Informationen: Die sensibelsten Daten, die wir haben, vertrauen wir einem Arzt, einer Datenbank oder wem auch immer an. Wir glauben, dass sie dort sicher sind. Denken Sie daran: Diese Informationen geben in gewisser Weise Aufschluss über ihre künftigen Krankheiten; sie sind über die Maßen sensibel. Und wie sich herausstellt, sind sie unmöglich zu schützen. Was immer wir auch tun... ein paar Israelis, die im Broad Institute arbeiten, entwickeln einen Algorithmus zur namentlichen Identifizierung von Personen allein durch die Schnittanalyse von Verwandten, die ihre Daten bei Google und anderen Datenbanken namentlich hinterlegt haben. Sie wissen, wie man... das sind keine Hacker, es geht nicht um Verbrechen, um Gesetzesverstöße. Es ist nur eine wissenschaftliche Abhandlung, die vor kurzen erschienen ist. Sehen Sie hier: „Genetische Privatsphäre – die Fähigkeit, Personen anhand ihrer anonymen Genomsequenz mittels eines klugen Algorithmus und öffentlicher Datenbanken zu identifizieren, gefährdet den Grundsatz der Vertraulichkeit persönlicher Daten.“ Manche gehen sogar noch weiter und sagen: „Machen Sie sich auf das große Genomleck gefasst.“ Wir wissen immer noch nicht, wie wir damit umgehen sollen. Doch jenseits davon, jenseits der Vertraulichkeit, liegen Probleme, die nichts mit Vertraulichkeit zu tun haben. Ich denke, ich werde nicht zu sehr ins Detail gehen. Ich erzähle Ihnen nur eine Geschichte, die Sie alle kennen, aber Sie kennen vielleicht nicht alle daraus resultierenden Folgen. Es ist die Geschichte dieser schönen Frau, Angelina Jolie. Vor einigen Wochen erzählte sie der ganzen Welt, dass sie Trägerin eines Gens namens BRCA1 ist. Das ist eine Ubiquitin-Ligase, ein weiteres Element in dem von uns entdeckten System. Diese Mutation führt zur Anfälligkeit sowohl für Brustkrebs als auch für Eierstockkrebs. Sie entschied sich dafür, beide Brüste und in drei Monaten auch die Eierstöcke entfernen zu lassen. Das war eine sehr gute, sehr mutige Tat, denn sie ermutigt andere Frauen, es ihr gleichzutun. Aber sie zeigt auch deutlich das Hauptproblem auf, das die personalisierte Medizin meiner Ansicht nach hat. Zunächst einmal – ein großes Problem ließ sie unbeachtet, nämlich das ihrer Töchter. Für sich selbst hat sie das Problem gelöst, denn sie ist verheiratet und hat Töchter, adoptierte Töchter und eigene. Aber eine sechzehn- oder zwanzigjährige Tochter, die aufs College geht und sich mit ihrem Freund trifft oder dass ihre Mutter eine Trägerin und sie eine potentielle Trägerin ist? Wird sie sich testen lassen oder nicht? Und wenn sie sich testen lässt und der Test positiv ausfällt – wie steht sie dann zu ihrem Freund, zu Kindern, zu ihrer Zukunft? Nun, die Zukunft ist nicht ganz so düster, wie ich sie dargestellt habe, denn es ist immer so, dass die Diagnosetechnik unseren Fähigkeiten, die Krankheiten zu behandeln und damit umzugehen, einen Schritt voraus ist. In der Zukunft werden wir in der Lage sein, Gene auszutauschen. Es gibt als eine Zukunft, es droht nicht nur Unheil. Doch es wird eine Übergangszeit geben, in der wir uns in einer Art Spannungsfeld bewegen werden: Wir wissen, was wir haben, aber wissen noch nicht, was wir damit anstellen sollen. Lassen Sie es mich in einem Satz zusammenfassen: Personalisierte Medizin dringt in die sensibelste Schicht unserer Existenz ein – und die Zukunft kennen wir nicht. Das ist ja das Gute daran. Denn wenn wir erst einmal die Zukunft kennen, ist unsere innere Struktur erschüttert. Vielen Dank. Beifall.