Françoise  Barré-Sinoussi (2014) - On The Road Toward an HIV Cure

Thank you very much, Stefan. It's my real pleasure to start this morning session and to be here for my second time in Lindau. It's really a wonderful meeting, and I hope that all of you really will enjoy this week in Lindau. So today I decided to talk about not only my work, but the work of many people in the world trying to find a cure for HIV. It's not an easy task as you can imagine. So my first slide is just to remind you that indeed it’s more than 30 years of HIV science today. The virus was isolated at the Pasteur Institute in 1983, and you can see on this slide certainly not all the achievements that have been done over the 30 years. But, I like to show on this slide main progresses that have been done in basic research and in parallel the translation, let’s say, of this basis knowledge in tools for the benefit of patients. So in blue on this slide to be short you have the progresses that have been made in our basic knowledge on HIV. In green you have the tools that derived from those progresses. And in pink you have some success in prevention. Of course as you know we still do not have a vaccine and as you know we do not have a cure. However, we have because of our knowledge on HIV it has been able to develop a therapeutic strategy which is combined antiretroviral treatment which is capable to stop HIV replication in the infected patients. This treatment is also capable to restore at least partially immune function and at the end is capable to prevent the development of the disease AIDS. It has improved the quality of life, it prolongs the life expectancy. Even we can say today that if the treatment is started very early on, the life expectancy is almost the same as one of people that are not infected by HIV. We learnt all over the last years that the treatment is also prevention. It's capable to prevent the transmission of HIV from one infected individual on treatment to his or her partner. It has been a wonderful progress also in the access to the combined antiretroviral therapy in low and middle-income countries. This slide is reminding you that we have about 35 million people living with HIV, most of them are in sub-Saharan Africa. Fortunately this treatment, and really thanks to antiretroviral treatment, more than 4 million of deaths have been avoided. We have today around 10 million of people on treatment. This is not sufficient. As indicated on this slide, the last WHO guideline, published last year in July 2013, indicates that we have to treat earlier, that means we have around 26 million of people in need of treatment. This is a big challenge as you can imagine. So today we can say that in the field of HIV AIDS one of the first priorities is implementation: Implementation of tools to prevent new infection in uninfected people, of course using all the tools – combining the tools like education, condoms, circumcision, risk reduction, antiretroviral treatment -used as prevention today. We have also to improve testing, treating and retaining the patient into the treatment, the continuum of care. Unfortunately the cascade of continuum of care is indicating that the patients on long-term do not adhere to treatment. There is a loss. So it’s a loss which, according to the country, can be 25% to 50%. In addition we have between 30 and 50% of people that do not know that they are HIV positive - this is not acceptable today. So this is a real challenge. Among the challenges that are listed on this list you have the political willingness fighting against stigma and discrimination, which is very important if we want to improve the frequency of people going for the test. We have also key scientific challenges and priorities in HIV science today. I mentioned the biggest one, HIV discovery, of course. We are making significant progress in the field of HIV vaccine during the last years, in particular with the discovery of very potent broadly neutralising antibody, but we are not there yet. I mentioned comorbidity on long life treatment, because unfortunately long-term we can see between 8 to 15% of patients on treatments that develop what we call non-AIDS-related morbidities. And I will make a link by the way towards this challenge to the cure discovery itself. HIV cure is a very big challenge. We have a persistent infection on HAART and we have to understand how to manage to eliminate the virus, to eradicate the virus from the body. So for this challenge we need novel ideas; we need multidisciplinary collaboration; we need to have a partnership between the public and private sector; we need to have international collaboration and of course we need funding. Why do we need a cure? My first answer to that is generally because the patients are looking for it. My first thing when I met them in different countries in the world including in resource-limited settings as yet I always ask the question, “What are you expecting from us as scientists? in 80% of the cases they answer, they would like a treatment that we can stop. So that's as yet. That’s as yet, and this is exactly what Fred Verdult, a representative of people living with HIV, said to my colleague Steve Deeks in in St. Maarten in 2011. Saying to him, “Look I made a little survey in my country in Netherlands and found out that 72% of the people living with HIV are thinking it is very important for them to be cured.” And for reasons that are not exactly the same that Steve Deeks and many others were expecting, for example for them it was very important because they will not have to deal anymore with stigma; they will not be afraid anymore to infect other people. So we have to take this as a scientist into consideration. Why do we need a cure? It's because a lifelong treatment for all is unlikely to be sustainable. Of course we are all calling for universal access to antiretroviral treatment, however as I said only 10 million are on treatment today. For each 3 patients starting treatment we have 5 new cases of infection. We have only very few countries with the coverage of more than 80%. This lifelong treatment, as I mentioned, is with a difficult adherence; we have substantial stigma and discrimination fears; life expectancy is still reduced in a significant proportion of patients; and it’s a long-term cost. So we really need to think about other strategies. First of all we have to understand why - why the infection is persisting on HAART. This slide is showing you that the results, by way of different studies, trying to interrupt the treatment. And we were surprised in those studies to see a viral rebound as indicated on this slide. By looking more carefully, even if the patients who were on HAART had undetectable viral load measure by quantifying the viral RNA in the plasma, it turns out that we were able to detect HIV DNA in patient cells. So this is what we call the reservoirs. The reservoirs are the latently infected T cells. But we have also to consider that even on treatment we cannot exclude a residual low level of residual viral replication, which is related to inflammation, immune activation that remains abnormal in patients on HAART. We have to consider that latently infected cells are present in several compartments, including in the brain. We have to consider also the fact that the treatment not always penetrates very well in all of the tissues of the host. Why is it time to accelerate HIV cure research now? It's because also we have a better knowledge on HIV pathogenesis. I will not go into detail of this slide, but we certainly learned a lot over the years regarding the importance of immune activation, the importance of the persistence of infection. We know that very early on, as this slide is showing you, we have a loss of gut integrity and microbial translocations that probably play a role in abnormal immune activation and inflammation. We know that everything in this disease is decided very early on during the acute phase of infection, and the establishment of viral persistence and viral reservoir is really during this very early phase of infection. Abnormal inflammation is also starting during the early phase and infection is maintained, and both of them are interdependent. Why is it time to accelerate HIV cure research? It is also because we have a better knowledge on the molecular mechanism of HIV latency. This slide is a summary of the different mechanisms that should be considered for HIV latency, first of all as a sequestration of transcription factors but also as potential mechanism of latency. We have to consider the promoter occlusion, the convergent transcription, the defective transcription elongation factors, DNA methylation and chromatin silencing. All these mechanisms are certainly to be considered for the development of novel strategies for the future, but I must say we are still far to understand deeply all the mechanisms of latency and there is progress to be made in this area. We have a better knowledge on HIV reservoirs, which are indeed in many cell subsets and tissues. We know that the persistence and the stability of the reservoir is very long, since even after 10 years of HAART we can detect this reservoir. It was our belief that the CD4 cells that are latently infected by the virus were quite rare. The estimate was between 1/10^5 to 1/10^6 resting CD4 T cells. The very recent data indicates that indeed it's probably underestimated and we have probably more reservoir cells than we thought. What are the reservoir cells? The main reservoir is the resting central and transitional CD4 memory T cells. We have to consider the fact that the latent infection is also present in other cells like astrocytes, monocytes, myeloid lineage, hematopoietic progenitor cells as well. The compartments that contain the latently infected cells are not only the blood but the gut and genital tract, lymphoid tissue, the central nervous system. We are understanding also more and more about why the latently infected cells are persisting. We know that the cells by themselves, the CD4 cells are the long half-life CD4 cells that survive. We know today that there is a homeostatic proliferation of those cells. I explain why: we have the persistence of these latently infected cells. We have to consider immune mechanisms that maintain cells in the resting state, like for example an up-regulation of PD-1 which may contribute to HIV persistence. We are understanding also better and better the main driver of inflammation and chronic activation. I already mentioned microbial translocation but you can see on this slide that there are many other mechanisms like the altered balance of the CD4 T cells subset between T-regulatory T cell and Th17 for example; the loss of regulatory T cells; the role of viral protein like Nef, Tat or Vpx for example. The fact that other pathogens might play a role in this inflammation, like for example CMV coinfection. And this inflammation and activation is probably related to the comorbidities and ageing that we could see long-term in patients on HAART. Which kind of cure are we looking for? Generally when we are speaking about cure, we are speaking about eradication; eradication that means sterilising cure. So that means elimination of all latently infected cells. This is an almost impossible mission after what I said. However, we have one proof of concept: the Berlin patient who received a very complicated treatment bone marrow transplant from a particular donor with a mutation in the co-receptor CCF5 mutation which is present only in Caucasians. So it's not a strategy that can be used at large scale, but we cannot detect anymore the virus in different compartments of his body. Remission. Remission is probably our main goal, and it's more reasonable in my opinion. Remission that means that we will have a long-term health without any treatment, without any risk to transmit to others. And we have also proofs of concept. What are the proofs of concept? One of the first ones by the way, our natural protection against AIDS in African monkeys that do not develop AIDS as they have viral replication. They have attenuated inflammation, attenuated chronic immune activation. Bone marrow transplantation I already mentioned, the Berlin patient. We thought we will have 2 other cases with the Boston patients who received also a bone marrow transplant, however, we learnt after they stopped the treatment that unfortunately they had a relapse of HIV viremia We have HIV controllers, the people that are naturally controlling their infection: they never receive antiretroviral treatment; they have undetectable viral load, low size of reservoir; they have a very efficient suppressive CD8 response, correlated to HLA B27 and B57, so to a particular genetic background. They have also for some of them a capacity to restrict the infection of their CD4 cells and of their macrophages. Finally we have also the case of "functional" cure in very early treatment, the "Mississippi baby", probably you have heard of her from the media, she was treated 30 hours after birth, so very early on, for 18 months. Her mother stopped the treatment for 6 months, she came back and the virus was not detected anymore in the baby. In my country, in France, we, my group in collaboration with others, we identified a group of 14 patients, we have 20 patients today, treated very early on about 10 weeks during the primary infection for 3 years. They stopped the treatment. Now it's 9 years that they are without any treatment, they are doing perfectly well: They have low size of reservoir as well; they don’t have a strong CD8 suppressive response; they don’t have the same genetic background as the HIV controllers So we are trying to understand why - why these men were capable to control their infection. So that's the reason, we thought it was time at the International AIDS Society to accelerate research on HIV cure. I personally thought that the best way to go was to have a bottom-up approach and to really ask a group of scientists to work together and to define what are the main priorities to accelerate research on HIV cure. It's what we did, and we published in 2012, in Nature Review Immunology, a kind of scientific roadmap with the main priority in cure research. We can summarise them as 7 priorities which are shown on this slide: Starting from molecular and cellular and viral mechanisms of persistence that still need to be better understood; have a better understanding of tissue and cellular sources of persistent infection in animal models as well as in patients on long-term ART; to understand better the origins of immune activation and dysfunction in the presence of ART; to understand better the host and immune mechanisms that control HIV infection but still allow viral persistence; to have better assays to study and measure the reservoir; and to develop therapeutic strategies and immunological strategies to eliminate the latently infected cells in patients; and also to certainly enhance the host response to control replication. Where are we today? Can we cure HIV latency with "reactivation" drugs? Several drugs which are mentioned on this slide like NF-kappaB activators have been tried already. And the administration of the Vorinostat in a patient on HAART showed that we can reactivate the virus but indeed, when we measured recently, the size of the reservoir is the same. So it’s a little bit disappointing, I must say. So it's probably not enough. We need to ask the question: What proportion of the reservoir is susceptible to this drug? Are proteins of variants being produced on this kind of treatment? How safe is this approach? Can we cure HIV infection with immune-based therapy? We have some arguments to think that that might be the way to go. For example we know that the frequency of HIV DNA-containing resting memory cells correlates with the frequency of activated CD4 T cells. By the way we know in our patients that were treated earlier, the VISCONTI patients, that they have a very, very low level of inflammation and immune activation. We have this study with rapamycin, which reduces CCR5 expression and T cell activation and was associated with the lower size reservoir in post-renal transplant. So we have several questions that we are asking regarding immune-based therapy today. Can we enhance killing of HIV-infected cells by vaccine therapy in vivo? There is promising data like this study of Louis Picker in a macaque model, using a very highly pathogenic SIV and using as a vaccine CMV vector which is capable to induce a very high level of effector CD8 T cells in lymphoid and mucosa tissue and this study clearly showed that the CD8 response was capable to decrease the size of the reservoir in the monkey. So this is very promising. Probably... I'd like to say that regarding vaccine therapy: we have to consider also the antibodies. There is very promising data today with broadly neutralising antibodies, and I must say that the data also in macaques is very encouraging regarding the possibility from broadly neutralising antibodies to decreasing the size of the reservoirs. Finally can we cure HIV infection with allogeneic stem cell transplantation? I told you about the Boston patient - there are those gene therapies studies using for example CCR5-modified T cells that show some interesting data. But my question is whether gene modification of T cells for a cure is feasible? Can stem cells be harvested gene-modified and transplanted in a safe, effective, affordable, and scalable manner, especially in resource-limited settings? What are the barriers but new opportunities? We are very... there are new opportunities for clinical research toward a cure. I already mentioned some of them like the direct acting anti-latency drugs, anti-inflammatory drugs But we have to keep in mind that we really want a strategy that will be affordable as I say for resource-limited settings. The future cure strategy will probably be a combined approach with these different strategies I would like to say based certainly on our basic knowledge on the mechanism of persistence. Quantifying the reservoir and tools for cure studies are really something that we have to work on. I told you the Boston patient really said to us, you don’t have the right to measure the reservoirs. We need to understand the biology of HIV persistence as well for that. We need to have a biomarker to predict the efficacy of the functional cure. We need to have those markers to evaluate the impact of any intervention on the reservoirs. And based on those biomarkers, in the future, I would not be surprised to have an approach, let's say, towards a personalised cure therapy. So I will end by saying that what we need is really an integrated strategy with all the components Remember inflammation, as it was said yesterday, inflammation is critical in many diseases We have to work also with social scientists and scientists involved in economic science. We have to work together with the stakeholders, with the donors; and it's what we did at International Society by implementing an international Advisory Board responsible for implementing and following the strategy: to make funding, of course; to have a coordination in funding; and to make sure that we have international multidisciplinary collaboration at all the levels. I'd like to say that we might be successful, I'm sure we will be successful in a remission, in a chemical remission in the future, if we work all together as we did in the very early years of HIV research. It's what we are trying to do with my co-chair of the next conference in Melbourne, Sharon Lewin. I was glad to see in Lindau the strong implication of Australia. Sharon is from Melbourne, she will be as the Director of the Peter Doherty Institute in Melbourne. And I am pleased to say that we are used, with Sharon and Steve, to organise regularly now a meeting on HIV cure before the AIDS conference. Thank you very much for your attention.

Vielen Dank, Stefan. Ich freue mich sehr darüber, diese Vormittagssitzung beginnen zu können und zum zweiten Mal hier in Lindau zu sein. Das ist eine wunderbare Tagung, und ich hoffe, Sie alle werden die Woche in Lindau genießen. Heute habe ich mich dazu entschlossen, nicht nur über meine Arbeit zu sprechen, sondern über die Arbeit vieler Menschen auf der ganzen Welt, die versuchen, ein Heilmittel gegen HIV zu finden. Wie Sie sich vorstellen können, ist das keine leichte Aufgabe. Mit meiner ersten Folie möchte ich Sie daran erinnern, dass wir heute tatsächlich schon auf über 30 Jahre HIV-Wissenschaft zurückblicken. Das Virus wurde 1983 im Institut Pasteur isoliert. Auf dieser Folie sehen Sie bei weitem nicht alle Erfolge, die in diesen 30 Jahren erzielt wurden. Ich möchte jedoch auf der Folie die wichtigsten in der Grundlagenforschung erzielten Fortschritte darstellen, und parallel dazu die, sagen wir: Umsetzung dieses Grundlagenwissens zu Instrumenten, die dem Wohl der Patienten dienen. Um es kurz zu machen: In blauer Farbe sehen Sie auf dieser Folie die Fortschritte unseres Grundlagenwissens über HIV. In grün sehen Sie die Instrumente, die auf diese Fortschritte zurückzuführen sind. Und in pink sehen einige Erfolge bei der Prävention. Natürlich haben wir, wie Sie wissen, immer noch keinen Impfstoff und auch noch kein Heilmittel. Allerdings haben wir... aufgrund unserer Kenntnisse über HIV war es möglich, eine therapeutische Strategie zu entwickeln - es handelt sich um eine kombinierte antiretrovirale Therapie, mit der die HIV-Replikation bei den infizierten Patienten gestoppt werden kann. Diese Behandlung ist außerdem in der Lage, zumindest teilweise die Immunfunktion wiederherzustellen, wodurch letztlich die Entstehung der Krankheit AIDS verhindert werden kann. Die Lebensqualität hat sich dadurch verbessert, die Lebenserwartung wurde verlängert. Heute können wir sogar sagen, dass die Lebenserwartung, wenn man mit der Behandlung sehr früh beginnt, fast ebenso hoch ist wie die der nicht von HIV infizierten Menschen. In den vergangenen Jahren haben wir gelernt, dass die Behandlung auch präventiv wirkt. Sie ist in der Lage, die Übertragung des HIV von einer infizierten Person, die behandelt wird, auf den Partner oder die Partnerin zu verhindern. Auch was den Zugang zur kombinierten antiretroviralen Therapie in Ländern mit niedrigen und mittleren Einkommen betrifft, wurden sehr schöne Erfolge erzielt. Diese Folie soll Sie daran erinnern, dass ungefähr 35 Millionen Menschen mit HIV leben, die meisten von ihnen in Afrika südlich der Sahara. Glücklicherweise konnten dank dieser antiretroviralen Behandlung mehr als vier Millionen Menschen gerettet werden. Heute befinden sich etwa zehn Millionen Menschen in Behandlung. Das ist nicht genug. Wie aus dieser Folie ersichtlich, machte die letzte, im Juli 2013 veröffentlichte WHO-Richtlinie darauf aufmerksam, dass wir früher mit der Behandlung beginnen müssen. Das bedeutet, es gibt etwa 26 Millionen Menschen, die eine Behandlung benötigen. Wie Sie sich vorstellen können, ist das eine große Herausforderung. Heute können wir sagen, dass eine der obersten Prioritäten im Bereich HIV/AIDS die Umsetzung ist, also die Einführung von Instrumenten zur Verhinderung von Neuinfektionen bei nicht infizierten Menschen, wobei natürlich heute alle Instrumente - Bildung, Kondome, Beschneidung, Risikoreduzierung, antiretrovirale Behandlung - kombiniert zur Prävention eingesetzt werden. Daneben müssen wir die Testverfahren verbessern, außerdem die Behandlung selbst und die weitere Behandlung des Patienten - die Kontinuität der Betreuung. Leider deutet der Rückgang bei der Kontinuität der Betreuung darauf hin, dass die Patienten langfristig die Behandlung nicht durchhalten. Das ist ein Verlust - ein Verlust, der je nach Land 25 bis 50 Prozent betragen kann. Darüber hinaus wissen zwischen 30 und 50 Prozent der Menschen nicht, dass sie HIV-positiv sind - das ist heutzutage nicht hinnehmbar. Hierin liegt eine echte Herausforderung. Zu den auf dieser Liste aufgeführten Herausforderungen zählt der politische Wille, Stigmatisierung und Diskriminierung zu bekämpfen, was sehr wichtig ist, wenn wir erreichen wollen, dass sich die Menschen häufiger testen lassen. In der HIV-Wissenschaft von heute gibt es wichtige wissenschaftliche Herausforderungen und Prioritäten. Ich habe die größte schon erwähnt - natürlich die Entdeckung von HIV. Auf dem Gebiet des HIV-Impfstoffs hatten wir in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte zu verzeichnen, insbesondere mit der Entdeckung der äußerst wirksamen breit neutralisierenden Antikörper, aber wir sind noch nicht am Ziel. Ich erwähnte Komorbidität bei einer langfristigen Behandlung - leider stellen wir fest, dass sich bei acht bis 15 Prozent der behandelten Patienten die so genannten Nicht-AIDS-definierenden Erkrankungen entwickeln. Ich werde übrigens eine Verknüpfung mit der Herausforderung der Entdeckung eines Heilmittels herstellen. Die Heilung von HIV ist eine sehr große Herausforderung. HAART ändert ja nichts an der Infektion; wir müssen verstehen, wie wir es schaffen können, das Virus zu eliminieren, das Virus aus dem Körper zu entfernen. Für diese Aufgabe bedarf es neuer Ideen; es bedarf einer multidisziplinären Zusammenarbeit; es bedarf einer Partnerschaft zwischen dem öffentlichen und dem privaten Sektor; es bedarf einer internationalen Zusammenarbeit, und natürlich bedarf es finanzieller Mittel. Warum brauchen wir überhaupt ein Heilmittel? Meine erste Antwort darauf lautet im Allgemeinen: Weil es sich die Patienten wünschen. Wenn ich mit ihnen in verschiedenen Ländern der Welt zusammentreffe, insbesondere in ressourcenknappen Gegenden, stelle ich bisher als Erstes immer die Frage: Und sie sagen...in 80 Prozent der Fälle antworten sie, sie hätten gerne eine Behandlung, die man beenden kann. Bisher ist das so. Bisher ist das eben so, und das ist genau das, was Fred Verdult, ein Vertreter von mit HIV lebenden Menschen, 2011 in St. Maarten zu meinem Kollegen Steve Deeks sagte. Er sagte: Das Ergebnis war: Und zwar aus Gründen, die nicht genau jenen entsprechen, welche Steve Deeks und viele andere erwartet hatten. Zum Beispiel wäre die Heilung für sie deshalb wichtig, weil sie dann nicht mehr mit der Stigmatisierung leben müssten, und sie müssten keine Angst mehr davor haben, andere Menschen zu infizieren. Als Wissenschaftler müssen wir das berücksichtigen. Warum benötigen wir ein Heilmittel? Weil eine lebenslange Behandlung für alle wahrscheinlich nicht nachhaltig ist. Natürlich fordern wir alle weltweiten Zugang zur antiretroviralen Behandlung, aber wie ich schon sagte: Nur zehn Millionen befinden sich heute in Behandlung. Auf drei Patienten, die mit der Behandlung beginnen, kommen fünf neue Ansteckungsfälle. Nur in sehr wenigen Ländern haben wir eine Abdeckung von mehr als 80 Prozent. Diese lebenslange Behandlung ist, wie erwähnt, schwer durchzuhalten, es gibt beträchtliche Stigmatisierungs- und Diskriminierungsängste, die Lebenserwartung ist bei einem erheblichen Teil der Patienten noch immer verkürzt, und es fallen langfristig Kosten an. Wir müssen also wirklich über andere Strategien nachdenken. Zuallererst müssen wir verstehen, warum die Infektion mit HAART fortbesteht. Diese Folie zeigt ihnen - anhand verschiedener Studien - die Resultate nach Versuchen, die Behandlung abzusetzen. Und wir waren überrascht, dass sich in diesen Studien, wie aus der Folie ersichtlich, ein viraler Rebound zeigte. Bei genauerem Hinsehen erwies es sich, dass wir selbst dann in der Lage waren, HIV-DNA in den Zellen der mit HAART behandelten Patienten nachzuweisen, wenn sich bei diesen Patienten eine Viruslast durch Quantifizierung der viralen DNA nicht nachweisen ließ. Wir nennen das die Reservoire. Die Reservoire sind die latent infizierten T-Zellen. Wir müssen aber auch berücksichtigen, dass wir selbst während einer Behandlung eine geringfügige residuale virale Replikation nicht ausschließen können - im Zusammenhang mit einer Entzündung/Immunaktivierung, die bei mit HAART behandelten Patienten nach wie vor krankhaft ist. Wir müssen berücksichtigen, dass sich latent infizierte Zellen in verschiedenen Kompartimenten befinden, auch im Gehirn. Wir müssen außerdem die Tatsache berücksichtigen, dass die Behandlung nicht immer gut in das gesamte Gewebe eindringt. Warum ist es jetzt an der Zeit, die Erforschung eines HIV-Heilmittels zu beschleunigen? Weil wir eine bessere Kenntnis von der HIV-Pathogenese haben. Auf die Einzelheiten dieser Folie will ich nicht eingehen, aber wir haben im Laufe der Jahre eine Menge über die Bedeutung der Immunaktivierung, über die Bedeutung des Fortbestehens der Infektion gelernt. Wir wissen, dass ganz zu Beginn, wie Sie aus dieser Folie ersehen, ein Verlust der Darmintegrität auftritt; außerdem mikrobielle Translokationen, die wahrscheinlich bei krankhafter Immunaktivierung/Entzündung eine Rolle spielen. Wir wissen, dass sich bei dieser Krankheit alles sehr früh entscheidet, während der akuten Phase der Infektion, und dass die Viruspersistenz ebenso wie das virale Reservoir während dieser ersten Frühphase der Infektion entsteht. Die abnormale Entzündung beginnt ebenfalls während der Frühphase, während die Infektion unabhängig davon fortbesteht. Warum ist es an der Zeit, die Erforschung des HIV-Heilmittels zu beschleunigen? Auch deshalb, weil wir besser über die molekularen Mechanismen der HIV-Latenz Bescheid wissen. Diese Folie enthält eine Zusammenfassung der verschiedenen Mechanismen, die im Rahmen der HIV-Latenz zu berücksichtigen sind - zunächst als Ausschluss von Transkriptionsfaktoren, aber auch als potentieller Mechanismus der Latenz. Wir müssen den Verschluss des Promotors berücksichtigen, die konvergente Transkription, die defekte Transkription, Elongationsfaktoren, DNA-Methylierung und Chromatin Silencing. All diese Mechanismen sind natürlich bei der Entwicklung neuer Strategien für die Zukunft zu berücksichtigen. Ich muss aber sagen, dass wir noch weit davon entfernt sind, alle Latenzmechanismen wirklich zu verstehen; auf diesem Gebiet liegt noch ein weiter Weg vor uns. Besser Bescheid wissen wir über HIV-Reservoire, die in vielen Zell-Subpopulationen und Geweben zu finden sind. Wir wissen, dass Persistenz und Stabilität des Reservoirs sehr langlebig sind, da wir dieses Reservoir selbst nach einer zehnjährigen HAART-Behandlung immer noch nachweisen können. Wir waren der Ansicht, dass die vom Virus latent befallenen CD4-Zellen selten sind - die Schätzungen reichten von 1*10^5 bis 1*10^6 ruhenden CD4-T-Zellen. Die jüngsten Daten weisen indes darauf hin, dass ihre Menge wahrscheinlich unterschätzt wurde und es wohl mehr Reservoirzellen gibt als wir dachten. Was sind diese Reservoirzellen? Das Hauptreservoir besteht aus den ruhenden Zentralzellen und den transitionalen CD4-T-Gedächtniszellen. Wir müssen die Tatsache berücksichtigen, dass die latente Infektion auch andere Zellen befällt, etwa Astrozyten, Monozyten, Myeloidlinien und hämatopoetische Vorläuferzellen. Bei den Kompartimenten, welche die latent infizierten Zellen enthalten, handelt es sich nicht nur um das Blut, sondern auch um den Darm und den Genitaltrakt, Lymphgewebe, das zentrale Nervensystem... Wir verstehen auch immer besser, warum die latent infizierten Zellen so hartnäckig sind. Wir wissen, dass die Zellen selbst, dass diejenigen Zellen, die überleben, die CD4-Zellen mit den langen Halbwertszeiten sind. Wir wissen heute, dass sich diese Zellen homöostatisch ausbreiten. Ich erkläre auch, warum: Wir sehen die Persistenz dieser latent infizierten Zellen. Wir müssen Immunmechanismen in Betracht ziehen, welche die Zellen im ruhenden Zustand belassen, wie zum Beispiel eine Hochregulierung von PD-1, die zur HIV-Persistenz beitragen könnte. Auch die Hauptursache von Entzündungen und chronischer Aktivierung verstehen wir immer besser. Mikrobielle Translokation habe ich schon erwähnt, doch auf dieser Folie können Sie sehen, dass es noch viele andere Mechanismen gibt, wie zum Beispiel das gestörte Gleichgewicht zwischen der Subpopulation von CD4-T-Zellen, den regulatorischen T-Zellen, und den Th17-Zellen; der Verlust von regulatorischen T-Zellen; die Rolle von viralen Proteinen wie Nef, Tat oder Vpx. Die Tatsache, dass für die Entzündung andere Pathogene eine Rolle spielen könnten, zum Beispiel eine CMV-Koinfektion. Und diese Entzündung bzw. Aktivierung hängt wahrscheinlich mit den Komorbiditäten und dem Alterungsprozess zusammen, die wir langfristig bei mit HAART behandelten Patienten beobachten könnten. Welche Art von Heilung schwebt uns vor? Wenn wir von Heilung sprechen, dann sprechen wir im Allgemeinen von Eradikation; Eradikation bedeutet sterilisierende Heilung. Das wiederum heißt: Eliminierung aller latent infizierten Zellen. Nach allem, was ich gesagt habe, ist das eine fast unmögliche Mission. Es gibt allerdings einen Machbarkeitsnachweis: den Berlin-Patienten, der einer sehr komplizierten Behandlung unterzogen wurde - einer Knochenmarktransplantation von einem besonderen Spender mit einer Mutation des Korezeptors CCF5. Diese Mutation gibt es nur bei Weißen, weshalb das keine in großem Maßstab einsetzbare Strategie ist. Aber wir können das Virus in den verschiedenen Kompartimenten seines Körpers nicht mehr nachweisen. Remission. Remission ist wohl unser Hauptziel, und meiner Ansicht nach ist es auch das vernünftigere. Remission bedeutet, es gibt eine lange gesunde Phase ohne Behandlung, ohne das Risiko der Übertragung auf Andere. Und auch hier gibt es Machbarkeitsnachweise. Was hat es mit diesen Machbarkeitsnachweisen auf sich? Einer der ersten ist der natürliche Schutz vor AIDS bei afrikanischen Affen, die kein AIDS bekommen - es gibt virale Replikation, die Entzündung ist schwächer, ebenso die chronische Immunaktivierung. Knochenmarktransplantation habe ich schon erwähnt, der Berlin-Patient. Wir dachten schon, wir hätten zwei weitere Fälle - die Boston-Patienten, die ebenfalls eine Knochenmarktransplantation erhielten. Nachdem sie die Behandlung abgesetzt hatten, erfuhren wir aber leider, dass sie einen Rückfall erlitten hatten, die HIV-Viräme war zurückgekehrt - daraus haben wir übrigens gelernt, dass die Technik, die uns zur Messung des viralen Reservoirs zur Verfügung steht, bei weitem nicht ausreicht. Es gibt die HIV-Kontrolleure, jene Menschen, die ihre Infektion auf natürliche Weise in Schach halten: Sie werden niemals antiretroviral behandelt; die Viruslast ist nicht nachweisebar, das Reservoir ist klein; sie verfügen über eine äußerst effiziente suppressive CD8-Reaktion, die mit HLA B27 und B57 korreliert, also mit einem besonderen genetischen Hintergrund. Einige von ihnen verfügen außerdem über die Fähigkeit, die Infektion ihrer CD4-Zellen und ihrer Makrophagen einzuschränken. Schließlich gibt es den Fall einer "funktionalen" Heilung bei einer sehr frühen Behandlung - das Mississippi-Baby, das Sie wahrscheinlich aus den Medien kennen. Das Mädchen wurde schon 30 Stunden nach der Geburt behandelt, also sehr früh, und dann 18 Monate lang. Ihre Mutter setzte die Behandlung für sechs Monate ab; danach kam sie zurück, und das Virus konnte in ihrem Baby nicht mehr nachgewiesen werden. In meinem Land, in Frankreich, stellten wir - meine Gruppe in Zusammenarbeit mit anderen - eine Gruppe von 14 Patienten zusammen; heute haben wir 20 Patienten...wir behandelten sie sehr frühzeitig, in den ersten zehn Wochen nach der Primärinfektion und dann drei Jahre lang. Sie setzten die Behandlung ab. Jetzt sind sie schon seit neun Jahren ohne jede Behandlung, und es geht ihnen ausgezeichnet. Ihr Reservoir ist ebenfalls klein. Ihre suppressive CD8-Reaktion ist nicht sehr stark; sie haben also nicht den gleichen genetischen Hintergrund wie die HIV-Kontrolleure - ihr genetischer Hintergrund, HLA-B35, wird sogar im Allgemeinen mit einem schnellen Fortschreiten der Krankheit in Verbindung gebracht. Wir versuchen zu verstehen, warum das so ist - warum diese Männer in der Lage sind, ihre Infektion zu kontrollieren. Das ist der Grund dafür, weshalb es unserer Ansicht nach an der Zeit ist, bei der International AIDS Society auf eine Beschleunigung der HIV-Heilungsforschung zu drängen. Ich persönlich bin der Meinung, dass die beste Vorgehensweise darin besteht, einen "Bottom-up"-Ansatz zu verfolgen und eine Gruppe von Wissenschaftlern darum zu bitten, zusammenzuarbeiten und zu definieren, worin für sie die Hauptprioritäten einer Beschleunigung der HIV-Heilungsforschung liegen. Das haben wir auch gemacht, und im Jahr 2012 veröffentlichten wir in Nature Review Immunology so etwas wie eine wissenschaftliche Roadmap mit den Hauptprioritäten bei der Heilungsforschung. Wir können sieben Prioritäten benennen, die auf dieser Folie dargestellt sind: Beginnend mit molekularen, zellulären und viralen Persistenzmechanismen, die wir immer noch nicht gut genug verstehen. Dann ein besseres Verständnis von den Gewebe- und Zellquellen einer persistenten Infektion sowohl bei Versuchstieren als auch bei Patienten, die langfristig mit ART behandelt werden; ein besseres Verständnis von den Ursprüngen der Immunaktivierung und -dysfunktion bei der Behandlung mit ART; ein besseres Verständnis von den Wirts- und Immunmechanismen, die eine HIV-Infektion trotz viraler Persistenz kontrollieren; bessere Proben zur Untersuchung und Messung des Reservoirs; die Entwicklung therapeutischer immunologischer Strategien zur Eliminierung der latent infizierten Zellen in den Patienten; und natürlich die Verbesserung der Wirtsreaktion zur Kontrolle der Replikation. Wo stehen wir heute? Können wir HIV-Latenz mit "Reaktivierungs"-Medikamenten heilen? Verschiedene, auf dieser Folie stehende Medikamente wie etwa NF-kappaB-Aktivatoren, wurden bereits getestet. Und die Behandlung eines HAART-Patienten mit Vorinostat hat gezeigt, dass wir das Virus reaktivieren können - als wir allerdings vor kurzem die Größe des Reservoirs maßen, war sie unverändert. Ich muss sagen, das ist ein bisschen enttäuschend. Es reicht also wahrscheinlich nicht. Wir müssen uns die Frage stellen: Welcher Teil des Reservoirs spricht auf dieses Medikament an? Werden bei dieser Art von Behandlung Proteine oder Virionen produziert? Wie sicher ist diese Methode? Können wir die HIV-Infektion mit einer immunbasierten Therapie heilen? Einige Gesichtspunkte sprechen dafür, dass dies der richtige Weg sein könnte. Wir wissen zum Beispiel, dass die Häufigkeit der ruhenden Zellen, die HIV-DNA enthalten, mit der Häufigkeit aktivierter CD4-T-Zellen korreliert. Übrigens wissen wir, dass die Entzündungen und die Immunaktivierung bei unseren früh behandelten Patienten, den VISCONTI-Patienten, sehr geringfügig sind. Es gibt diese Studie mit Rapamycin, das die CCR5-Expression ebenso wie die T-Zellen-Aktivierung reduziert und mit den kleineren Reservoiren nach Nierentransplantationen in Verbindung gebracht wurde. Es gibt also verschiedene Fragen, die sich uns heute im Hinblick auf die immunbasierte Therapie stellen. Können wir die Abtötung HIV-infizierter Zellen durch Impftherapien in vivo verbessern? Es gibt vielversprechende Daten wie etwa diese Studie von Louis Picker an einem Makaken. Er setzt ein in hohem Maße pathogenes SIV ein, und als Impfstoff verwendet er einen CMV-Vektor, der in der Lage ist, CD8-T-Effektorzellen in großen Mengen in das Lymph- und Schleimhautgewebe einzubringen. Diese Studie hat deutlich gezeigt, dass die CD8-Reaktion in der Lage ist, das Reservoir im Affen zu verkleinern. Das ist also sehr vielversprechend. Wahrscheinlich...Ich möchte noch Folgendes zur Impftherapie sagen: Wir dürfen auch die Antikörper nicht vergessen. Heute gibt es sehr vielversprechende Daten über breit neutralisierende Antikörper, und ich muss sagen, dass auch die Daten der Makaken sehr ermutigend sind, was die Möglichkeit einer Verkleinerung des Reservoirs durch breit neutralisierende Antikörper betrifft. Und schließlich - können wir die HIV-Infektion durch allogene Stammzellentransplantation heilen? Ich habe Ihnen vom Boston-Patienten erzählt - es gibt Gentherapiestudien, zum Beispiel mit CCR5-modifizierten T-Zellen, die einige interessante Daten hervorbringen. Meine Frage geht aber dahin, ob die Genmodifizierung von T-Zellen als Therapie machbar ist? Können Stammzellen genmodifiziert gewonnen und auf sichere, effektive, kostengünstige und skalierbare Art und Weise transplantiert werden, insbesondere in ressourcenknappen Gegenden? Welche Hindernisse gibt es? Welche neuen Möglichkeiten? Wir sind sehr...es gibt neue Möglichkeiten einer klinischen, auf Heilung gerichteten Forschung. Einige davon habe ich bereits erwähnt, etwa die direkt wirkenden Antilatenz-Medikamente, entzündungshemmende Medikamente - derzeit laufen Studien; therapeutische Impfung und Zelltherapie. Wir müssen aber immer im Auge behalten, dass wir unbedingt eine Strategie brauchen, die man sich in ressourcenknappen Gegenden leisten kann. Die Heilungsstrategie der Zukunft ist wahrscheinlich ein aus diesen verschiedenen Strategien kombinierter Ansatz sicherlich basierend auf unserem Grundwissen über den Mechanismus der Persistenz. Studien über die Quantifizierung des Reservoirs und über Mittel zur Heilung sind sicherlich etwas, woran wir arbeiten müssen. Der Boston-Patient sagte zu uns: Sie haben nicht das richtige Werkzeug zur Messung des Reservoirs. Hierfür müssen wir auch die Biologie der HIV-Persistenz verstehen. Wir brauchen Biomarker, um Prognosen über die Wirksamkeit der funktionellen Heilung treffen zu können. Wir brauchen diese Marker zur Beurteilung der Auswirkung von Interventionen am Reservoir. Und ich wäre ich nicht überrascht, wenn uns künftig basierend auf diesen Biomarkern die Methode einer personalisierten Heilungstherapie zur Verfügung stünde. Abschließend möchte ich sagen, dass wir eine integrierte Strategie mit all diesen Komponenten benötigen - Grundlagenforschung, klinische Forschung, alles zusammen; doch wir müssen auch mit anderen Fachrichtungen zusammenarbeiten. Denken Sie an Entzündungen; wie gestern ausgeführt wurde, sind Entzündungen bei vielen Krankheiten von entscheidender Bedeutung. Wir müssen also mit anderen Fachrichtungen zusammenarbeiten. Wir müssen auch mit Sozialwissenschaftlern und Wirtschaftswissenschaftlern zusammenarbeiten. Wir müssen mit den Wirtschaftsbeteiligten zusammenarbeiten, mit den Spendern. Das haben wir bei der International Society beherzigt; wir bildeten einen internationalen Beirat, der für die Umsetzung und Verfolgung dieser Strategie zuständig ist: Mittel beschaffen natürlich; die Beschaffung der Mittel koordinieren und sicherstellen dass wir auf allen Ebenen international und multidisziplinär zusammenarbeiten. Ich möchte sagen, dass wir Erfolg haben können. Ich bin sicher, dass wir mit einer Remission, einer chemischen Remission erfolgreich sein werden, wenn wir alle zusammenarbeiten, so wie wir das in den ersten Jahren der HIV-Forschung getan haben. Das ist es, was wir zusammen mit Sharon Lewis, die mit mir zusammen die nächste Konferenz in Melbourne leiten wird, erreichen wollen. Mit Freuden habe ich in Lindau den starken australischen Einfluss wahrgenommen. Sharon ist aus Melbourne, sie wird Direktorin des Peter Doherty Institute in Melbourne. Und ich freue mich Ihnen mitteilen zu können, dass wir mittlerweile zusammen mit Sharon und Steve vor der AIDS-Konferenz regelmäßige Tagungen zur HIV-Heilung veranstalten. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Françoise Barré-Sinoussi (2014)

On The Road Toward an HIV Cure

Françoise Barré-Sinoussi (2014)

On The Road Toward an HIV Cure

Abstract

Since the first cases of AIDS in 1981 and the identification of its etiological agent in 1983, much progress has been made in both the development of tools to prevent and treat HIV infection and the access to these tools. In particular, the wide array of antiretroviral treatments that now exists has considerably transformed the face of the infection from a lethal disease to a chronic condition. Today, thanks to unprecedented international efforts, the more than 10s of millions of people living with HIV have access to these life-saving treatments in resource-limited countries.
However, the sustainability of these life-long therapies is a real challenge both for the patients who have to meticulously take them each day and for the global economy considering their cost. Indeed, these antiretroviral treatments are not curative as HIV latently persists in reservoir cells and in many compartments of the host.
Novel therapeutic strategies that would cure HIV infection or at least induce a sustainable remission in patients without the need to further take medication are thus an absolute necessity. The increased knowledge of HIV reservoirs and of the mechanisms of persistence as well as reports of proof of concept studies, have generated great optimism in the scientific community, which now believe that sustainable remission of HIV infection is an achievable goal.
In 2010, the International AIDS Society launched the “Towards an HIV Cure” initiative with the aim to mobilize the scientific community and accelerate research on this topic, which has since then become a priority in the HIV science agenda.


RECOMMENDED READINGS

1. Towards an HIV cure: a global scientific strategy.
International AIDS Society Scientific Working Group on HIV Cure, Deeks SG, Autran B, Berkhout B, Benkirane M, Cairns S, Chomont N, Chun TW, Churchill M, Di Mascio M, Katlama C, Lafeuillade A, Landay A, Lederman M, Lewin SR, Maldarelli F, Margolis D, Markowitz M, Martinez-Picado J, Mullins JI, Mellors J, Moreno S, O'Doherty U, Palmer S, Penicaud MC, Peterlin M, Poli G, Routy JP, Rouzioux C, Silvestri G, Stevenson M, Telenti A, Van Lint C, Verdin E, Woolfrey A, Zaia J, Barré-Sinoussi F.
Given the limitations of antiretroviral therapy and recent advances in our understanding of HIV persistence during effective treatment, there is a growing recognition that a cure for HIV infection is both needed and feasible. The International AIDS Society convened a group of international experts to develop a scientific strategy for research towards an HIV cure. Several priorities for basic, translational and clinical research were identified. This Opinion article summarizes the recommendations of the group to funding agencies and to the international community.
Nat Rev Immunol. 2012 Jul 20;12(8):607-14.

2. HIV cure research: Advances and prospects.
Passaes CP, Sáez-Cirión A.

Thirty years after the identification of HIV, a cure for HIV infection is still to be achieved. Advances of combined antiretroviral therapy (cART) in recent years have transformed HIV infection into a chronic disease in patients on cART. However, in spite of this favorable outcome, cART is not curative and patients are at risk of developing non-AIDS malignancies. Moreover, universal access to cART is still restricted by financial obstacles. This review discusses the most recent strategies that have been developed in the search for an HIV cure and to improve life quality of people living with HIV.
Virology. 2014 Apr; 454-455C:340-352.

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