Akira Suzuki (2013) - Cross-Coupling Reactions of Organoboranes: An Easy Way for Carbon-Carbon Bonding

The palladium-catalyzed cross-coupling reaction between different types of organoboron compounds and various organic halides in the presence of base provides a powerful and general methodology for the formation of carbon-carbon bonds

First I’d like to express my deep appreciation to this organising committee of this meeting which kindly invited me to attend this meeting to discuss our chemistry especially with young people. Today I want to discuss a little bit about the cross coupling reaction of organoboron compound, the ways various organics electrify. Such a reaction provided us very easy way for carbon-carbon bonding. I think of course as you know the carbon-carbon bond formation reaction is a very important reaction in the organic synthesis. For such a carbon-carbon bond formation reaction usually we use the various organometal compounds with various organic halides. In the presence of transition metal the complex reaction ought to yield the expected cross-coupled product. In this type of cross coupling reaction we can use many different kinds of organometal compounds such as organolithium compound, magnesium compound. This is of course as you know guanylyl ligand. Other organometal compounds react with organic halide under such reaction condition to give this kind of carbon-carbon bond formation reaction. However, in the case of this type of reaction... As I told you we use many different kind of organometal compound but such a compound is usually very reactable. Therefore if you try such a reaction in the solvent and if in the solvent you had many smaller amount of the water as impurity, water immediately reacts with active organometal compound to decompose. Consequently in such a case we have to remove completely such, even small amount of the water in the solvent. That is a very troublesome job. On the other hand if we can use organoboron compound, carbon-boron compound, if such organoboron compound reacts this type of cross coupling reaction, that should be very good because organoboron compound is very stable towards water. So we don’t care anything about the presence of water in such solvent. But unfortunately usual organoboron compound is very inert. So this type of cross coupling reaction with organic halide in the presence of transitional metal catalyst such as palladium compound we never then expected cross coupled product. But as I told you later we found such a reaction proceed very nicely under such a condition in the presence of base. So today I’d like to tell you a little bit about this chemistry. Initially I think that is just middle of 1970 I was thinking to find nice general synthetic method of all kind of the conjugated alkadienes because of course as you know in nature we had so many, they are biologically active intermediates. Such a compound they have this kind of conjugated alkadiene. But at that time we couldn’t find any successful synthetic method of this kind of cross coupling reaction. But fortunately we found we can obtain such a compound by using cross coupling reaction between the binary boron compound and the binary halide. So not only that, we found many different kinds of organoboron compounds react with a number of organic halide under such a condition in the presence of palladium catalysed base to give all expected cross coupling product. By such a reaction we can obtain these expected cross coupled product very nicely. But today I don’t think we had... I cannot tell you all of this coupling reactions because we don’t have enough time. So today I briefly tell you about three reactions. The first one is the cross coupling reaction between binary boron compound and binary halide to give expected conjugated alkadiene. The second one is the cystic reaction of B saturated alkyl-1 compound with alkenyl-halide to give this type of compound. Finally, I like to tell you this aromatic cross-coupling reaction to give expected all kinds of biphenyl compound very nicely. So first I tell you the cross-coupling reaction of alkenylborane compound, alkenyl halide, because in this type of reaction I can point out one of the big advantages. That is of course as you know we can easily synthesise E-1 or Z-1-alkenylborane compound as indicated here. This compound we can easily obtain. For example, when you hydroborate terminal alkyne with diorganoborane such as disiamylborane, catecholborane to give this type of E-1-alkenylborane compound. In almost quantitatively leads to high isometric purity. Similarly we can obtain this Z-1-alkenylborane compound by this reaction by using the disiamylborane or dicyclohexylborane. By such a hydroboration reaction we can obtain this one. This one reacts with ... (inaudible 06:35) to give this Z-1-alkenylborane compound, again in almost quantitatively high isometric purity. Consequently if we can synthesise we can try such a stereo defined by binary boron compound with stereo defining binary halide the presence of palladium catalyst. If the reaction proceeds nicely, then we may obtain all kinds of conjugated alkadiene. But at that time so many chemists did it to find such a reaction by using this type of cross-coupling reaction but unfortunately we couldn't find any successful record in those days. That is the end of 1970s. But fortunately we found such a reaction goes on very nicely in the presence of base. So today I first discussed this type of cross-coupling reaction. But before discussing this chemistry I'd like to tell you why we considered to try such a reaction in the presence of base. Here I tell you the reaction mechanism, the cross-coupling reaction between the organic halide and organometalic compound in the presence of transition metal catalyst. Such reaction considered to proceed to the reaction pathway indicated in this slide, which involves the system. First of all oxidated variation or organic halide to this transition metal complex to give this intermediate. Next transmetalation of this compound with organometal compound. And Step B to give this diorganometal intermediate. Finally elimination of this compound may occur to give expected cross-coupling product. On the other hand as I told you organoboron compound is very inert in this type of reaction. Why in the case of organoboron compounds so inert? Initially I considered such a reason should be located at this Step B, transmetalation stage, because in the organoboron compound this CB bond is considered almost stable covering. Therefore such a covering should be difficult to contribute at this Step B transmetalation stage. If such a speculation is correct, I think we may overcome the difficulty in the clearance of ways in such a reaction. I think 1973 Haaland in Norway reported an interesting paper. According to their paper this methyl group in trimethylborane has a -4 atomic charge in 0.01 electron unit. On the other hand this tetramethylborate, this methyl group has a -22. That means these methyl group has almost 5.5 times more electron negative than this methyl group. And also we can consider this type of tetra-coordinate organoboron compound. With this compound we can obtain their complex very easily from this triorganoborane in the presence of base. Under such a speculation we tried cross-coupling reaction between the alkenylboron compound and alkenyl halide in the presence of a tetrakis(triphenylphosphine)palladium as a catalyst. In this reaction without any base in THF, in benzene solution after 6 hours we never obtained any expected cross-coupled products. However if we added base for example look at this last reaction condition. In this case we use 1% of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and that two equivalent double sodium ethoxide and ethanol in benzene solution. In this case only after two hours we found we can obtain the expected product in 86% of product yield. In this slide I forgot to show you the isometric purity of this product. But such isometric purity is very high, usually more than 97 or about 99. That means essentially we can obtain this cross-coupled product in this reaction. Next slide shows you the representative of such a cross-coupling reaction between the alkenylborane compound and the alkenyl halide. Under these conditions we found we can obtain all expected conjugated alkadienes in high isometric purity which will be shown in parenthesis. And also we found in some case we can obtain the expected conjugated alkadienes in high product yield. For example in this reaction we can obtain this in 86% yield. This we can obtain this compound 88%, in this compound we can obtain 89%. However, when we use the Z-1-alkenylborane compound in this case, this case, this case, of course we can obtain the expected conjugated alkadiene in this compound, this compound, this compound in high isometric purity which will be shown in parenthesis. However, it is not so excellent in this case only 49%, in this case 42%, in this case 49%. So today I don’t think we have enough time to discuss the reason why. But I’ll tell you why in this type of reaction if we use the cis-Z-1-alkenyldialkoxyborane compound like here we can obtain the result. For example in this reaction when we use cis-alkenyl-disiamylborane compound by this reaction under these conditions, we can obtain the expected product in high isometric purity. But even though it’s only 49 however in this reaction if we use Z-1-alkenyl-diisopropoxyborane compound, we can obtain this compound in high isometric purity. And it is also very high, 87%. Now, we can synthesise all kinds of the conjugated alkadiene by using these types of cross-coupling reactions. After many chemists all over the world applied this reaction for the synthesis of their target products. I will show you one example. This is reported by Professor Coleman in the United States. They use this cross-coupling reaction for the synthesis of their target product, this compound. First they tried the coupling reaction of this alkenyl bromide with alkenylborane compound under these conditions then they can obtain this cross-coupled purine derivative in high product yield. Followed by the reaction of this compound under these conditions they can obtain target product. Today I cannot tell you much of this kind. Many people apply this reaction but I like to tell you one wonderful example that is reported by Professor Kishi in Harvard University in the United States. They reported this reaction in I think 1989. I think 4 or 5 years before they reported this paper I was invited to give a lecture at Harvard University. At that time Professor Kishi told me they are planning to synthesise this palytoxin. So big their natural product, very toxic natural product. According to his explanation, he’s just planning to synthesise this compound by using our cross-coupling reaction. According to his explanation they intended to synthesise two necessary compounds, this red upper component and this black lower component independently. Finally, they cross-coupled such two compound at this position using our cross-coupling reaction. Fortunately they found this compound very nicely by using our cross-coupling reaction. Here, in this slide I like to tell you a little bit about reaction mechanism of the selective synthesis by using such reaction. As I told you in the introduction initially I considered this type of alkenyl tetracoorrdinate borane compound react with alkenyl halide in the presence of palladium catalyst to give expected cross-coupled product. In order to make sure such a speculation is correct or not we tried actually this reaction. And we found we can obtain the expected conjugated alkyne but only 9%. However, when we tried same reaction using alkenyl disiamylborane compound without this methyl group. Whereas alkenyl halide in the presence of palladium catalyst and base such as sodium methoxide or sodium ethoxide, then we can obtain this expected product, very high product yield, 85% yield or 87% yield. So high product we obtained. Consequently in order to obtain some evidence of this mechanism we tried some experiment indicated under this slide. First we tried the reaction of this chloride with tetrakis(triphenylphosphine)palladium, then we can obtain this compound. Fortunately we can obtain this compound as a pure solid. We can then purify this compound by the crystallisation. Next we tried the reaction of this with sodium methoxide by Otsuka procedure and then we can obtain this alkenyl-palladium-methoxide. Again we can obtain this compound as a pure compound. Next we tried the reaction of this compound with alkenylborane compound. In this reaction without any base at room temperature even after 17 hours, we never obtained expected cross-coupling product. However, in this reaction when we added base sodium methoxide at room temperature only after hours in this case after 7 hours we never obtained the expected product. But this case only after 2 hours we can obtain expected cross-coupled product in 89% of product yield. Next we tried such a cross-coupling reaction using this compound instead of that with alkenylborane compound in this case without any base at room temperature. Only after 15 minutes we found we can obtain this expected cross-coupled product in 6% yield. If we try same reaction for one hour, this is 50 minutes... We try this reaction one hour we can obtain this expected product in almost... Consecutively, we considered in this type of cross-coupling reaction of alkenylborane compound as you can see here alkenyl palladium alkoxide this compound should be very important intermediate in this type of reaction. Consequently we considered such a reaction may proceed through reaction pathway indicated in this four step reaction. After that I proposed this mechanism in I think 1981 or ’82 for our full paper reported in GHGS. After we reported this paper two research groups, one in Spain and one in Brazil they reported interesting paper which supported this mechanism. According to their paper alkenylboron compound react with metal compound like sodium compound, potassium compound react with the alkenyl alkoxyboron derivatives. This compound is very big reaction with this to give this compound. So this is very important intermediate in such a cross-coupling reaction. The two research different groups support this reaction may proceed as indicated in this slide. I think I told you previously various alkenylboron compounds react with a number of organic halides in the presence of palladium catalyst base to give this compound, obtain this compound in high product yield. So next we tried the same reaction using B saturated alkylborane compound instead of B Alkenylborane compound under similar condition. But we never obtained this expected product. Why in this case we never obtained this expected product? Today I cannot tell you precisely about this reason. But I can only tell you in such a case of reaction using B saturated alkylborane compound if we use palladium catalyst, this palladium dichloride (dppf),(dppf) means (diphenylphosphino)ferrocen. If we use this compound as catalyst, coupling very nicely occurred. For example in this reaction, reaction of iodobenzene with b-oxyl-(9-BBN) under these conditions we can obtain this expected coupled product oxylbenzene in almost quantitative yield. However, if we try this reaction by using usual palladium catalyst such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium, we never obtained any expected product. That is very important to use this palladium compound in this reaction. And also we found alpha-bromonaphthalene... react with this compound under these conditions to give the expected product. And also we found not only aromatic halide, alkenyl halide singly react with this expected alkenylborane compound under similar reaction condition to give expected product. After that this reaction using the suggested alkenylborane compound they carried out, they applied for the synthesis, their target product. For example Professor Sasaki’s group they applied such a reaction using b-arkyl-(9-BBN) to synthesise polycyclic ether derivative as you can see here. First they hydroborate this olefin with (9-BBN) to give this compound. Without any isolation of purification this compound reacted with alkenyl triphorate in the presence of palladium catalyst and active base to give this cross-coupling product. Next they hydroborate this olefin by oxidation with alkenyl hydrogen peroxide they obtained this ketone. Next they tried the acetyl formation with this compound to give this polycyclic ether compound very easily by using this reaction. So Sasaki’s group synthesised many very complicated polycyclic ether marine natural products. I indicated some examples here. Without such a synthetic method it would be very difficult to synthesise this kind of complex molecule. Finally, I'd like to tell you aromatic-aromatic cross-coupling reaction. We first tried this reaction by using benzene boronic acid and this phenyl halide under these conditions. This reaction is of course as you know heterogeneous conditions. Even heterogeneous conditions give us expected this compound with high product yield. So this is synthetic method of biphenyl compound, for the synthesis of biphenyl compound. Of course as you know we can synthesise such a biphenyl compound by using Ullmann reaction. Ullmann reaction is a German professor, he discovered this reaction, Ullmann reaction about a 120 or 130 years, a long time years ago here in Germany. But by the Ullmann reaction we tried the aromatic halide with kappa powder at relatively very high reacting temperature. In the organic reaction high temperature is no good to use but in this Ullmann reaction we needed very high temperature, usually more than 200 sometimes more than 220, so high temperature we need. But anyway this is only one method of different compound. Therefore this Ullmann reaction until recently many industry used this reaction for their target product, biphenyl derivative. However, in the Ullmann reaction there’s another disadvantage that is by the Ullmann reaction we can synthesise symmetric biphenyl compounds. Left and right side is the same, this one and this one. But if we want to synthesise this asymmetric biphenyl compound in such a Ullmann reaction by using a mixture of two aromatic halides then we may obtain three mixtures of different compounds. This one, this one, this one. We never obtained these compounds selectively. On the other hand, by using our cross-coupling reaction we can, as you can see here, we can synthesise symmetric purine compound and asymmetric biphenyl compound very nicely. Therefore... I think I don’t have enough time. The university’s research group also applies such a reaction for the synthesis of biphenyl derivative. Not only their chemists are devoted in their academia, mainly chemical industry uses this coupling reaction. For example recent American Merck company produced this result on this compound, by this coupling reaction. This is very nice anti-hypertensive. If you have blood pressure high, we can take this compound, blood pressure comes down. So that is very important. Not only about the Novartis company other chemical industry. For example Novartis Company they also synthesise this Valsartan by using coupling reaction. Before in Novartis Company they obtained this compound by this way. This compound as certain material, but in this case they need 5 synthetic steps. So overall yield from this compound is very small. Therefore Novartis changed synthetic method. Instead they use our cross-coupling reaction. Only one step reaction, they can obtain this compound very high product yield, very high isometric purity. And also not only the pharmaceutical industry, you know, agro-chemical industry produce the agro-chemical. For example BASF they produce these Boscalid by this cross-coupling reaction. And also recently Bayer Company they synthesise this compound using this cross-coupling reaction. Bayer people say they produce this compound in very high productivity, very high amount. The multi-100tonne product they produce this cross-coupling reaction. And not only that recently many chemists use such aromatic-aromatic coupling reaction for the production of a liquid crystal as indicated here. Or most recently many of chemical industry applies such a reaction for the production of every day materials as indicated here. I only show this here but many industries use this cross-coupling reaction. So finally I don’t have enough time so finally I tell you advantage of acid reaction. But I never tell you this reaction, our cross-coupling reaction is one of many clean or very green chemical method for synthesis. If you feel interested in this reaction, in the near future if you try this reaction for the synthesis of your target product. I'd be very happy. Thank you very much for you kind attention.

Zunächst möchte ich mich beim Organisationskomitee dieser Tagung herzlich bedanken, das mich freundlicherweise eingeladen hat, insbesondere mit jungen Leuten über unser Forschungsgebiet zu diskutieren. Ich möchte Ihnen heute etwas über die Kreuzkupplungsreaktion von Organoboranen mit verschiedenen elektrophilen organischen Verbindungen erzählen. Mit Hilfe dieser Reaktion lassen sich ganz einfach Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen erzeugen. Sie wissen sicherlich, dass es sich bei der Reaktion zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen um eine sehr wichtige Reaktion bei der organischen Synthese handelt. Für eine solche Reaktion verwenden wir für gewöhnlich unterschiedliche organometallische Verbindungen sowie verschiedene organische Halogenide. In Gegenwart eines Übergangsmetalls sollte die Komplexreaktion das erwartete Kreuzkupplungsprodukt liefern. Bei dieser Art von Kreuzkupplungsreaktion können viele verschiedene organometallische Verbindungen wie Organolithium- oder Organomagnesiumverbindungen eingesetzt werden. Das hier ist, wie Sie wissen, der Guanylylligand. Andere organometallische Verbindungen reagieren unter diesen Reaktionsbedingungen mit dem organischen Halogenid, so dass es zur Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung kommt. Wie ich bereits sagte, setzen wir viele verschiedene organometallische Verbindungen ein; diese Verbindungen sind jedoch meistens sehr reagibel. Führt man eine solche Reaktion in einem Lösungsmittel durch, das durch eine kleine Menge Wasser verunreinigt ist, reagiert das Wasser sofort mit der aktiven organometallischen Verbindung, so dass diese zerfällt. Folglich müssen wir in diesem Fall selbst kleinste Wassermenge in dem Lösungsmittel vollständig entfernen, was sehr schwierig ist. Erfolgt die Kreuzkupplungsreaktion jedoch unter Einsatz einer Organoboran-Verbindung, d.h. einer Kohlenstoff-Bor-Verbindung, ist das Vorhandensein von Wasser in dem Lösungsmittel nicht von Bedeutung, da diese Verbindung gegenüber Wasser äußert stabil ist. Leider sind Organoborane für gewöhnlich sehr inert. Daher hatten wir bei dieser Art von Kreuzkupplungsreaktion mit einem organischen Halogenid in Gegenwart eines Übergangsmetalls wie Palladium als Katalysator keineswegs ein Kreuzkupplungsprodukt erwartet. Wie ich bereits sagte, stellten wir jedoch später fest, dass eine solche Reaktion unter diesen Bedingungen in Gegenwart einer Base problemlos abläuft. Heute möchte ich Ihnen ein wenig über dieses Forschungsgebiet erzählen. Zu Beginn – ich denke, Mitte der 70er Jahren Bei Alkadienen handelt es sich, wie Sie wissen, um in der Natur häufig vorkommende, biologisch aktive Zwischenprodukte. Solche Alkadiene wollte ich synthetisieren. Es gelang uns damals jedoch nicht, ein entsprechendes Syntheseverfahren zu entwickeln. Erfreulicherweise fanden wir heraus, dass bei einer Kreuzkupplungsreaktion zwischen einer binären Borverbindung und einem binären Halogenid die gewünschte Verbindung entsteht. Doch nicht nur das: Wir stellten fest, dass viele verschiedene Arten von Organoboranen unter diesen Umständen in Gegenwart einer palladium-katalysierten Base mit organischen Halogeniden zu dem erwarteten Kreuzkupplungsprodukt reagieren. Mit Hilfe dieser Reaktion lässt sich das erwartete Kreuzkupplungsprodukt ganz leicht herstellen. Ich kann Ihnen heute aber nicht alle Kupplungsreaktionen zeigen, da wir dafür nicht genügend Zeit haben. Daher stelle ich Ihnen kurz drei Reaktionen vor. Bei der ersten handelt es sich um die Kreuzkupplungsreaktion zwischen einer binären Borverbindung und einem binären Halogenid unter Bildung des erwarteten konjugierten Alkadiens. Die zweite Reaktion ist die zyklische Reaktion einer B-gesättigten Alkyl-1-Verbindung mit einem Alkenylhalogenid, bei der dieses Produkt entsteht. Schließlich möchte ich Ihnen eine aromatische Kreuzkupplungsreaktion zeigen, deren Produkt verschiedene Biphenylverbindungen sind. Zunächst also die Kreuzkupplungsreaktion zwischen einem Alkenylboran und einem Alkenylhalogenid. Diese Reaktion besitzt den großen Vorteil, dass die Synthese der E-1- bzw. Z-1-Alkenylboran-Verbindung, wie hier dargestellt, sehr einfach ist. Hydroboriert man beispielsweise endständiges Alkyn mit einem Diorganoboran wie Disiamylboran oder Catecholboran, entsteht isometrisch hochreines E-1-Alkenylboran in fast quantitativer Ausbeute. Auch Z-1-Alkenylboran lässt sich in dieser Reaktion herstellen. Durch Hydroborierung mit Disiamylboran oder Dicyclohexylboran entsteht diese Verbindung. Sie reagiert mit tertiärem Butyllithium zu isometrisch hochreinem Z-1-Alkenylboran in fast quantitativer Ausbeute. Bei ordnungsgemäßem Ablauf der Reaktion könnten sich folglich mit Hilfe einer stereodefinierten binären Borverbindung und eines stereodefinierten binären Halogenids in Gegenwart eines Palladiumkatalysators alle Arten konjugierter Alkadiene synthetisieren lassen. Damals versuchten zahlreiche Chemiker ihr Glück mit Hilfe der Kreuzkupplungsreaktion, doch leider existierten bis Ende der 70er Jahre keine Veröffentlichungen, die einen diesbezüglichen Erfolg verbuchen konnten. Erfreulicherweise stellten wir fest, dass diese Reaktion in Gegenwart einer Base problemlos abläuft. Ich möchte daher heute zunächst diese Kreuzkupplungsreaktion vorstellen, Ihnen zuvor aber erklären, warum wir erwogen, die Reaktion in Gegenwart einer Base durchzuführen. Hier sehen Sie den Reaktionsmechanismus, die Kreuzkupplungsreaktion zwischen dem organischen Halogenid und der organometallischen Verbindung in Gegenwart des Übergangsmetall-Katalysators. Diese Reaktion läuft vermutlich entsprechend dem auf dieser Folie dargestellten Reaktionsweg ab. Zunächst erfolgt eine schrittweise oxidative Anlagerung des organischen Halogenids an den Übergangsmetallkomplex, so dass dieses Zwischenprodukt entsteht. Anschließend wird diese Verbindung mit der organometallischen Verbindung transmetalliert. In Schritt B entsteht dann dieses dimetallorganische Zwischenprodukt. Zum Schluss erfolgt die reduktive Eliminierung der Verbindung, so dass das erwartete Kreuzkupplungsprodukt entsteht. Die Organoboran-Verbindung ist jedoch, wie ich bereits erwähnt habe, bei dieser Reaktion äußerst inert. Warum ist das so? Zunächst vermutete ich den Grund hierfür in der Transmetallierung von Schritt B, da es sich bei dieser CB-Bindung in dem Organoboran um eine stabile kovalente Bindung handelt, die an der Transmetallierung in Schritt B kaum beteiligt ist. Trifft das zu, ließe sich diese Schwierigkeit überwinden, indem man den Ablauf der Reaktion klärt. demzufolge diese Methylgruppe in Trimethylboran eine Atomladung von -4 in 0,01 Elektroneneinheiten aufweist. Diese Methylgruppe dagegen besitzt eine Atomladung von -22. Das bedeutet, dass diese Methylgruppe beinahe 5,5 Mal so elektronegativ ist wie diese Methylgruppe. Mittels dieser tetra-koordinierten Organoboran-Verbindung lässt sich der Komplex in Gegenwart einer Base problemlos aus dem Triorganoboran gewinnen. Ausgehend von dieser Vermutung führten wir eine Kreuzkupplungsreaktion zwischen der Alkenylboran-Verbindung und dem Alkenylhalogenid in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium als Katalysator durch. Ohne Base kam es nach sechs Stunden in THF bzw. einer Benzollösung nicht zur Bildung des erwarteten Kreuzkupplungsproduktes. Setzten wir jedoch – wie hier in der untersten Reaktion zu sehen – 1 Mol-% Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und zwei Äquivalente 2M Natriumethoxid und Ethanol in Benzollösung zu, erhielten wir nach zwei Stunden das erwartete Produkt in einer Ausbeute von 86%. Auf dieser Folie habe ich vergessen, die isometrische Reinheit des Produktes anzugeben. Sie liegt sehr hoch bei meist 97 bis 99%, was bedeutet, dass bei dieser Reaktion das Kreuzkupplungsprodukt entsteht. Die nächste Folie zeigt eine Kreuzkupplungsreaktion zwischen der Alkenylboran-Verbindung und dem Alkenylhalogenid. Auch hier stellten wir fest, dass wie erwartet konjugierte Alkadiene mit hoher isometrischer Reinheit (in eckigen Klammern angegeben) entstanden. Wir stellten zudem fest, dass wir die erwarteten konjugierten Alkadiene in einigen Fällen in sehr hoher Ausbeute erhielten. In dieser Reaktion liegt die Ausbeute z.B. bei 86%, hier bei 88% und hier bei 89%. Bei Verwendung der Z-1-Alkenylboran-Verbindung in diesen drei Reaktionen erhalten wir diese drei konjugierten Alkadiene mit hoher isometrischer Reinheit (in eckigen Klammern angegeben). Die Ausbeute liegt jedoch teilweise nur bei 49%, 42% bzw. 49%. Die Gründe hierfür kann ich Ihnen zwar heute aus Zeitmangel nicht erläutern, ich möchte Ihnen aber erklären, warum wir bei Verwendung der cis-Z-1-Alkenyldialkoxyboran-Verbindung in dieser Reaktion die genannten Resultate erhalten. Wird bei dieser Reaktion unter diesen Bedingungen cis-Alkenyldisiamylboran eingesetzt, erhält man das erwartete Produkt mit hoher isometrischer Reinheit, wobei die Ausbeute nur bei 49% liegt. Bei Verwendung von Z-1-Alkenyldiisopropoxyboran ist die isometrische Reinheit des Produktes ebenfalls sehr hoch, die Ausbeute liegt allerdings bei 87%. Mit Hilfe dieser Kreuzkupplungsreaktionen lassen sich alle möglichen konjugierten Alkadiene erzeugen. Chemiker auf der ganzen Welt setzen diese Reaktion seitdem für die Synthese ihrer Zielprodukte ein. Ich gebe Ihnen ein Beispiel hierfür. Diese Folie stammt von Professor Coleman aus den USA. Dort verwendete man die Kreuzkupplungsreaktion für die Synthese dieser Verbindung. Zunächst führte man unter diesen Bedingungen eine Kupplungsreaktion zwischen einem Alkenylbromid und einem Alkenylboran durch und erhielt dieses kreuzgekuppelte Purin-Derivat in hoher Produktausbeute. Dieses wurde anschließend unter diesen Bedingungen mit dieser Verbindung umgesetzt, so dass das Zielprodukt entstand. Ich kann darauf heute aber nicht näher eingehen. Unsere Reaktion kommt mittlerweile häufig zur Anwendung. Ich möchte Ihnen hierfür ein schönes Beispiel geben. Professor Kishi von der Harvard University in den USA veröffentlichte im Jahr 1989 diesbezüglich ein Paper. Vier oder fünf Jahre zuvor war ich eingeladen worden, an der Harvard University einen Vortrag zu halten. Damals erzählte mir Professor Kishi, dass er die Synthese von Palytoxin, einem äußerst toxischen Naturprodukt plane. Er gab an, diese Verbindung mit Hilfe unserer Kreuzkupplungsreaktion synthetisieren zu wollen. Zu diesem Zweck wolle er die beiden notwendigen Verbindungen – die obere rote und die untere schwarze Schließlich führte er unter Anwendung unserer Kreuzkupplungsreaktion die Kreuzkupplung dieser beiden Verbindungen in dieser Position durch und erhielt erfreulicherweise problemlos dieses Produkt. Anhand dieser Folie möchte ich Ihnen den Reaktionsmechanismus der selektiven Synthese bei dieser Reaktion etwas näher erläutern. Wie ich bereits in meiner Einführung erwähnt habe, ging ich zunächst davon aus, dass diese tetra-koordinierte Alkenylboran-Verbindung mit dem Alkenylhalogenid in Gegenwart eines Palladiumkatalysators zu dem erwarteten Kreuzkupplungsprodukt reagiert. Um herauszufinden, ob diese Vermutung richtig ist, führten wir diese Reaktion durch und stellten fest, dass das konjugierte Alkyn entstand, jedoch nur in einer Ausbeute von 9%. Als wir dieselbe Reaktion jedoch mit Alkenyldisiamylboran ohne diese Methylgruppe und einem Alkenylhalogenid in Gegenwart des Palladiumkatalysators und einer Base (Natriummethoxid bzw. Natriumethoxid) durchführten, erhielten wir das erwartete Produkt in einer sehr hohen Ausbeute von 85% bzw. 87%. Um Belege für diesen Mechanismus zu finden, führten wir daher das hier unten dargestellte Experiment durch. Zunächst setzten wir nach dem Fitton-Verfahren Chlorid mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium um, so dass diese Verbindung als reiner Feststoff entstand. Diesen reinigten wir zunächst mittels Kristallisation und setzten ihn anschließend nach dem Otsuka-Verfahren unter Verwendung von Natriummethoxid um, wobei wir dieses Alkenylpalladiummethoxid, ebenfalls als reine Verbindung, erhielten. Als Nächstes erfolgte die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Alkenylboran ohne Verwendung einer Base bei Raumtemperatur über 17 Stunden. Dabei entstand kein Kreuzkupplungsprodukt. Als wir Natriummethoxid bei Raumtemperatur erst nach mehreren Stunden, in diesem Fall sieben Stunden zusetzten, entstand ebenfalls kein Produkt. Nach Zugabe dieser Base nach nur zwei Stunden erhielten wir aber das erwartete Kreuzkupplungsprodukt in einer Ausbeute von 89%. Anschließend führten wir die Kreuzkupplungsreaktion mit einem Alkenylboran und dieser anstelle von dieser Verbindung ohne Einsatz einer Base bei Raumtemperatur durch. Nach nur 15 Minuten entstand das erwartete Kreuzkupplungsprodukt in einer Ausbeute von 66%. Erfolgte die Reaktion über eine Stunde, erhielten wir das erwartete Produkt in fast quantitativer Ausbeute. Wie Sie sehen, ist Alkenylpalladiumalkoxid in dieser Kreuzkupplungsreaktion der Alkenylboran-Verbindung also ein sehr wichtiges Zwischenprodukt. Wir gingen nun davon aus, dass die Reaktion entsprechend dem angegebenen Reaktionsweg in vier Schritten abläuft. Daraufhin veröffentlichte ich diesen Mechanismus 1981 oder 1982 in einem Paper bei GHGS. In Anschluss daran publizierten zwei Forschungsgruppen aus Spanien und Brasilien ein interessantes Paper, das diesen Mechanismus bestätigte. Laut diesem Paper reagierte eine Alkenylboran-Verbindung mit einer Metallverbindung, z.B. einer Natrium- oder Kaliumverbindung zu Alkenylalkoxyboran-Derivaten. Diese Verbindung reagierte hiermit zu diesem Produkt. Die Verbindung ist also in der Kreuzkupplungsreaktion ein sehr wichtiges Zwischenprodukt. Die beiden Forschungsgruppen bestätigten, dass die Reaktion wie auf dieser Folie dargestellt abläuft. Ich glaube, ich habe vorhin bereits erwähnt, dass verschiedene Alkenylboran-Verbindungen mit organischen Halogeniden in Gegenwart eines Palladiumkatalysators zu dieser Verbindung in hoher Produktausbeute reagieren. Als Nächstes führten wir daher dieselbe Reaktion unter ähnlichen Bedingungen unter Verwendung eines B-gesättigten Alkylborans anstelle eines B-gesättigten Alkenylborans durch, wobei es nicht zur Bildung des erwarteten Produktes kam. Warum entstand das Produkt in diesem Fall nicht? Ich kann Ihnen zum aktuellen Zeitpunkt den genauen Grund hierfür nicht nennen. Wird eine B-gesättigte Alkylboran-Verbindung verwendet, läuft die Reaktion bei Einsatz eines Palladiumkatalysators Auch bei der Reaktion von Jodbenzol und B-Oxy-(9-BBN) unter diesen Bedingungen erhält man das erwartete Kupplungsprodukt Oxylbenzol in fast quantitativer Ausbeute. Bei Durchführung der Reaktion mit einem gewöhnlichen Palladiumkatalysator wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium entstand das erwartete Produkt jedoch nicht. Es ist also sehr wichtig, diese Palladiumverbindung bei der Reaktion einzusetzen. Wir stellten weiterhin fest, dass alpha-Bromnaphthalin unter diesen Bedingungen mit der Verbindung zu dem erwarteten Produkt reagiert. Zudem zeigte sich, dass nicht nur aromatische Halogenide, sondern auch Alkenylhalogenide unter ähnlichen Bedingungen mit der Alkenylboran-Verbindung zu dem erwarteten Produkt reagieren. Daraufhin erfolgte die Synthese des Zielproduktes unter Verwendung der vorgeschlagenen Alkenylboran-Verbindung. Professor Sasakis Gruppe setzte, wie Sie hier sehen, zur Synthese polyzyklischer Etherderivate in der Reaktion B-Arkyl-(9-BBN) ein. Zunächst erfolgte eine Hydroborierung des Olefins mit 9-BBN, so dass diese Verbindung entstand. Ohne Isolierung oder Reinigung wurde die Verbindung mit Alkenyltriphorat in Gegenwart des Palladiumkatalysators und einer aktiven Base zu dem Kreuzkupplungsprodukt umgesetzt. Nach Hydroborierung des Olefins und Oxidation mit Alkenylwasserstoffperoxid entstand dieses Keton. Anschließend erfolgte die Acetalbildung mit Hilfe dieser Verbindung, dabei entstand diese polyzyklische Etherverbindung. Sasakis Gruppe synthetisierte auf diese Weise zahlreiche sehr komplizierte polyzyklische Etherverbindungen (marine Naturprodukte). Einige davon sehen Sie hier. Ohne dieses Syntheseverfahren wäre die Herstellung dieser Komplexmoleküle sehr schwierig. Zum Schluss möchte ich Ihnen noch die Kreuzkupplungsreaktion zwischen zwei aromatischen Verbindungen erläutern. Wir führten die Reaktion zunächst unter diesen Bedingungen mit Benzolboronsäure und einem Phenylhalogenid durch. Selbst unter heterogenen Bedingungen entstand die erwartete Verbindung in hoher Produktausbeute. Das ist also das Syntheseverfahren zur Herstellung von Biphenylverbindungen. Wie Sie wissen, lassen sich Biphenylverbindungen natürlich auch mit Hilfe der Ullmann-Reaktion synthetisieren. Prof. Ullmann, ein Deutscher, hatte diese Reaktion vor etwa 120 oder 130 Jahren entdeckt. Bei der Ullmann-Reaktion wird das aromatische Halogenid mit Kupferpulver bei einer relativ hohen Reaktionstemperatur umgesetzt. Bei organischen Reaktionen sind hohe Temperaturen nicht von Vorteil; die Ullmann-Reaktion benötigt jedoch sehr hohe Temperaturen von meist mehr als 200, zuweilen sogar mehr als 220 Grad. Bis vor kurzem wurde die Ullmann-Reaktion in der Industrie zur Herstellung von Biphenyl-Derivaten eingesetzt. Die Ullmann-Reaktion weist aber noch einen anderen Nachteil auf d.h. Verbindungen, deren linke und rechte Seite identisch sind. Will man in der Ullmann-Reaktion durch Mischen zweier aromatischer Halogenide asymmetrische Biphenyl-Verbindungen erzeugen, erhält man eine Mischung dieser drei Verbindungen, d.h. die Verbindungen lassen sich nicht selektiv herstellen. Mit Hilfe unserer Kreuzkupplungsreaktion kann man, wie Sie hier sehen können, jedoch ganz leicht symmetrische Purinverbindungen und asymmetrische Biphenylverbindungen herstellen. Leider läuft mir die Zeit davon. Auch die universitären Forschungsgruppen wenden unsere Reaktion für die Synthese von Biphenyl-Derivaten an. Die Reaktion findet jedoch nicht nur in der Forschung Anwendung, sondern wird vor allem in der chemischen Industrie eingesetzt. Die amerikanische Firma Merck stellt beispielsweise mit Hilfe der Kupplungsreaktion diesen Blutdrucksenker her. Die Reaktion ist also von großer Bedeutung. Auch bei anderen Pharmafirmen kommt die Reaktion zur Anwendung. Das Unternehmen Novartis in Basel stellt seinen Wirkstoff Valsartan heute mit Hilfe der Kupplungsreaktion her. Früher sah die Syntheseroute so aus; Sie sehen hier den Ausgangsstoff. Sie umfasste fünf Schritte, so dass die Gesamtausbeute der Verbindung sehr gering war. Aus diesem Grund stieg Novartis auf unser Syntheseverfahren um und setzt heute die Kreuzkupplungsreaktion ein, die nur aus einem Schritt besteht und bei der man die Verbindung in sehr hoher Produktausbeute und mit äußerst hoher isometrischer Reinheit erhält. Neben der pharmazeutischen Industrie wendet auch die agrochemische Industrie diese Reaktion an. BASF stellt z.B. sein Produkt Boscalid auf diese Weise her. Seit kurzem synthetisiert auch die Firma Bayer diese Verbindung unter Anwendung unserer Kreuzkupplungsreaktion. Nach Angaben von Bayer lässt sich das Reaktionsprodukt in einer sehr hohen Ausbeute von mehreren hundert Tonnen gewinnen. Darüber hinaus verwenden Chemiker seit kurzem diese Kupplungsreaktion zwischen zwei aromatischen Verbindungen auch für die hier dargestellte Erzeugung von Flüssigkristallen, und die chemische Industrie stellt damit OLED-Materialien her. Das sind lediglich Beispiele, die Reaktion wird in den verschiedensten Industriezweigen genutzt. Da ich nicht mehr viel Zeit habe, möchte ich Sie zum Schluss noch darauf aufmerksam machen, dass es sich bei der Kreuzkupplungsreaktion um ein sehr sauberes, d.h. „grünes“ Syntheseverfahren handelt. Wenn Sie sich für diese Reaktion interessieren und sie demnächst zur Synthese Ihres Zielproduktes anwenden, würde ich mich sehr freuen. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Akira Suzuki (2013)

Cross-Coupling Reactions of Organoboranes: An Easy Way for Carbon-Carbon Bonding

Akira Suzuki (2013)

Cross-Coupling Reactions of Organoboranes: An Easy Way for Carbon-Carbon Bonding

Abstract

The palladium-catalyzed cross-coupling reaction between different types of organoboron compounds and various organic halides in the presence of base provides a powerful and general methodology for the formation of carbon-carbon bonds. The (sp3)C-B compounds (alkylboron compounds) and (sp2)C-B compounds (such as aryl- and 1-alkenylboron derivatives) readily cross-couple with organic electrophiles to give coupled products selectively in high yields. Recently, the (sp)C-B compounds (1-alkynylboron derivatives) have been also observed to react with organic electrophiles to produce expected cross-coupled products. Such coupling reactions offer several advantages:

As one of defects of the reaction, one would point out the use of bases. However, we could overcome the difficulty by using suitable solvent systems and adequate bases. Consequently, these coupling reactions have been actively utilized not only in academic laboratories but also in industrial processes.

In this lecture, the overview of the coupling reaction will be discussed.

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