Es ist wirklich ein Vergnügen, wieder hier in Lindau zu sein und solche wunderbaren
Begegnungen mit jungen Wissenschaftlern zu pflegen!
Was also sind Telomere und was noch wichtiger ist, warum sollte man sich darum kümmern?
Ich dachte, in der nächsten halben Stunde nehme ich Sie auf die Reise mit, die ich gemacht habe
und auf der ich mich noch immer mit vielen anderen befinde, eine Reise
vom Wimpertierchen ausgehend, eine eher unwahrscheinliche Reise, die uns zu etwas Menschlichem führt, das wir Verstand nennen.
Die allgemeine Botschaft und was aus der Reise folgt sind,
als rechte Überraschung, Implikationen zum Telomeren-Erhalt für die Gesundheit und Krankheit des Menschen.
Ich werden Ihnen also erzählen, wie ich diese Reise begonnen habe, was uns dazu veranlasste und dann alles das,
was daraus erwuchs, und es gibt natürlich Fragen, die nach wie vor zu beantworten spannend sind.
Wenn man in eine Zelle blickt, die im Begriff ist sich zu teilen und ein Bild von den Chromosomen machen würde,
die Sie hier blau sehen, würden Sie sehen, die Zelle ist im Begriff, sich zu teilen,
alle Chromosomen haben sich reproduziert, und die DNA, die ganz komprimiert ist und blau aussieht,
Sie sehen, die ist deutlich doppelt.
Am Ende jedes Chromosoms,
an jedem Ende jedes dieser reproduzierten Chromosomen, da sehen Sie ein kleines Klümpchen.
Das erhellt das Telomer.
Die Funktion des Telomer war lange Zeit eigentlich nur durch ein Klümpchen bekannt, doch funktionell war es wichtig.
Es war bekannt, dass es das Ende des Chromosoms in einer Weise
schützte, die das genetische Material schützte,
und ohne etwas, was auch immer das ist, eine schützende Struktur am Ende des Chromosoms,
könnte das Chromosom sehr instabil werden, Informationen verlieren, es könnte sogar manchmal mit seinen Enden
an anderen Chromosomen haften.
Keine guten Nachrichten!
Das Telomer war somit eine Art Kappe, die das Ende der Chromosomen abdeckt.
Dennoch gab es da ein Rätsel.
Was war dieses Klümpchen?
Wie konnten wir diese Frage beantworten?
Es erforderte, Moleküle in die Hand zu bekommen.
Hier kam das Wimpertierchen ins Spiel, denn diese kleine Kreatur,
genannt Tetrahymena thermophila ist ein schöner, einzelliger Organismus,
er leuchtet grün auf, ist aber nicht wirklich grün.
Es lebt im Wimpertierchen, der Punkt aber ist, es hat viele sehr kleine und lineare Chromosomen.
Also viele Enden je Rest der DNA.
Das ermöglichte es mir, es sehr direkt molekular zu analysieren
und ich fand heraus, gewissermaßen überrascht, dass es diese sehr einfache DNA-Sequenz gab.
Sie kodierte keine Proteine oder irgendetwas und die einfache Sequenz wurde einfach immer wieder wiederholt.
Ich zeige Ihnen gleich ein Beispiel.
Das war sehr seltsam und wir fanden dann, dies war allgemeiner, dies war nicht nur
auf diese wundervolle Kreatur begrenzt, es fand sich auch in Hefe.
Diese Arbeit führten wir mit Jack Szostak durch.
Ich arbeitete mit Jack zusammen und wir entdeckten, oh, das erweitert sich zur Hefe.
Und immer mehr Leute forschten und entdeckten das, für Eukaryoten,
die linearen Chromosomen haben, und Sie werden sich übrigens wundern, wie das bei Bakterien ist,
die sind so viel intelligenter, haben Ringchromosomen, die kümmern sich um so etwas nicht.
Wir sprechen also von den Eukaryoten, wir alle bis hinunter zum Wimpertierchen.
Das befindet sich also an jedem Ende und ist das kleine sich wiederholende Motiv, das Sie an unseren Enden sehen.
Es gibt tatsächlich sehr viel mehr als was ich gezeigt habe und tausende von DNA-Bausteinen,
der Punkt aber ist, sie bilden ein Gerüst und dieses Gerüst ist eine Schutzhülle besonders protektiver Proteine.
Dabei muss das Gerüst groß genug für die Zunahme protektiver Proteinen sein,
was sehr gut untersucht wurde.
Ich werde Ihnen gleich ein paar Namen nennen, es muss groß genug sein, einen echten Schutz zu bieten.
Nun, es musste groß genug sein.
Gut, da gab es ein weiteres Rätsel und das war wirklich sensationell, denn man wusste,
wie sich DNA replizierte, man kannte den Mechanismus seit 1970 und hier lag das wirkliche Problem.
Der schöne Mechanismus, der den ganzen Rest
der chromosomalen DNA repliziert, ist zu dumm, und kann das Ende nicht replizieren.
So ist es eben gebaut!
Wenn man das logisch zu Ende denkt, entschuldigen Sie das Wortspiel, würde man,
jedes Mal, wenn man die DNA repliziert, etwas vom Ende verlieren.
Indem sich Zellen teilen und replizieren würden
Telomere jedes Mal immer kürzer werden.
Das wäre keine gute Idee!
Tatsächlich wurde vorausgesagt, dies würde vielleicht zu einer Art Beendigung des Alterungsprozesses der Zellen führen.
Doch niemand wusste, was da vor sich ging.
Zumindest wussten wir damit, dass Telomere DNA an den Enden wiederholten, aber es gab auch
eine andere Beobachtung, dass sie, die Zahl der Wiederholungen
war tatsächlich fließender, sie nahmen zu und ab
und änderte sich an den Enden verschiedener Chromosomen.
Hmm, dies war sehr viel dynamischer!
Nun, die Verminderung konnten wir verstehen, das Wachstum, das war seltsam!
Wie auch immer, wir entschieden uns schließlich nach einer enzymatischen Aktivität zu forschen,
die DNA möglicherweise an die Enden anfügte.
Also ganz einfach, dies ist es, was Carol Greider und mir glückte:
Wir schufen ein kleines synthetisches Stück Telomer-DNA, die kleinen Bausteine, die Sie hier sehen,
und zwar von diesem Tetrahymena, das sehr viele linear Chromosomen hat, ich dachte, vielleicht verfügt es
über sehr viel von dem, was diese linearen Chromosomenenden erzeugt und
man könne die richtigen Extrakte aus diesen Zellen erhalten, und dies durch eine chemische Reaktion vornehmen,
und einfach zwei Bausteine nehmen, - beachten Sie, die Telomer-DNA ist nur von diesen beiden,
in dieser Spezies, und diese synthetische DNA könne man zum Wachsen bringen.
Als wir das ausgiebig untersuchten fanden wir, dass es eine faszinierende Sache war.
Es legte diese Nukleotide an, und tat etwas, von dem man nicht angenommen hatte, dass normale Zellen dies tun würden.
Es kopierte etwas der RNA-Sequenzinformation
in komplementäre Nukleotide, die dem DNA-Ende hinzugefügt waren. Dadurch wurde die DNA verlängert.
Diese RNA ist also sehr viel länger als diese kleine Teilsequenz,
doch die RNA ist in dieses Enzym eingebaut, das zum Teil Protein, zum Teil RNA ist.
Die RNA hilft bei der Reaktion, liefert aber auch dieses kurze Teil davon als Vorlage.
Wir sind also dabei alle diese Mechanismen zu studieren, als sich ein Glücksfall ereignete.
Aus verschiedenen Gründen ließen wir sehr präzise Mutationen der Telomerase RNA entstehen,
und es gelang uns, eine an einem bestimmten Ort zu erzeugen,
was eine Wirkung zeigte, die für uns sehr nützlich war.
Es kam beim Enzym gewissermaßen zurück und ließ es stoppen.
Das ermöglichte es uns, eine Frage zu stellen: „Was empfinden Zellen, wenn ihre Telomerase nicht gut funktioniert?“
Wir hatten im Reagenzglas Dinge vorgenommen und siehe da,
wir konnten zum Tetrahymena gehen, das, was ich Ihnen nicht gesagt habe,
ein wunderbarer Organismus ist, denn er wächst unsterblich, er teilt sich einfach ständig.
Solange man ihn richtig ernährt, freundlich mit ihm spricht, fährt er fort sich zu teilen.
Es hat, ich habe das gezeigt, relativ viel Telomerasen.
Die Telomerasen wurden etwas kürzer und länger, aber da waren sie.
Was würde nun geschehen, wenn, wir wussten es zu interaktivieren, wir dieses sehr präzise chirurgische Stilett
am Herzen des Enzyms verwendeten?
Es stoppte es.
Die Telomere wurden langsam kürzer,
es dauerte etwa 20 Zellteilungen und dann hörte die Zelle einfach auf sich zu teilen.
Unsere unsterbliche Zelle, wenn Sie so wollen, wurde eine sterbliche Zelle.
Wir hatten ihr in der Tat einen sterblichen Schlag ins Herz versetzt.
Es war nicht mehr unsterblich, das hatten wir sehr einfach bewerkstelligt, wir wussten, was wir taten,
wir mutierten die Telomerase und sie wurde sterblich.
Die Schlussfolgerung war, die Zelle benötigt viel
Telomerase, hat sie die, wird die Verkürzung balanciert.
Nun, die Verkürzung findet weiterhin statt, doch das Geleichgewicht, das man erhält, Verlängerung, wenn sie benötigt wird,
damit diese Zellen weiterleben.
Wir gehen jetzt weiter zu sehr viel mehr Arbeit für sehr viele verschiedenen Gruppen
und fassen das zusammen, von dem wir jetzt wissen, dass es sich um eine viel kompliziertere Situation handelt.
Der Kern dessen, was ich ihnen erzählt habe, halten Sie den fest, denn genau das wird
sich durch alles, was ich Ihnen erzähle, hindurchziehen, wenn wir jetzt darüber nachdenken,
im Wesentlichen von jetzt an immer in Bezug auf den Menschen.
Wir haben also die RNA-Komponenten, die haben einen Namen, hTERC.
Wir haben ein Protein, das die reverse
Transkriptase ausführt, das Kernprotein, hTERT, TERT und das ist der wichtigste Teil davon!
Was man vom Menschen kennt ist, dass dies außerordentlich kompliziert gesteuert wird.
Sie brauchen das nicht alles zu lesen, es geht nur darum, Ihnen
die Aficionados zu nennen, damit jeder molekulare Kontrollmechanismus, den Sie sich
für diese Aktion dieses Enzyms denken können, damit es mehr oder weniger aktiv wird, auch ausgeführt wird.
Telomer-Proteine selbst schützen das Telomer vor einer zu starken Telomeraseaktivität.
Sie rationieren diese ein bisschen.
Telomerase-Ebenen, wie viel Telomerase wird aus Telomerase-Genen erzeugt?
Wie viele RNA-Produkte der Telomer-Transkription, Telomer Transkription von Genen werden tatsächlich
in verschiedene gespleißte Formen gegeben?
Wie sehr werden sie in dem Enzym zusammengeführt? Und so weiter.
Gut, Sie haben eine Vorstellung davon, es ist wirklich sehr komplex, wie erfährt man, welche von diesen
sind die wirklich wichtigen im Menschen.
Sie bewirken alle etwas irgendwo.
Was man also tun muss, man muss sich die Menschen ansehen.
Hier ist es sehr wichtig, in Bezug auf den Zeithorizont zu denken,
denn Menschen, wie Sie sich erinnern, haben in vielen entwickelten Ländern weltweit eine Lebenserwartung
von etwa annähernd 80 Jahren.
Wir schauen uns unsere experimentellen Modelle an, etwa eine Maus, die lebt aber nur zwei Jahre lang.
Und eine Fruchtfliege, die hat nur etwa sechs Wochen und ein Wurm, bei dem sind es etwa drei Wochen.
Obgleich wir alle die gleichen molekularen und zellulären Bausteine in unseren Zellen haben, wie spielt sich das
im gesamten Organismus ab, in Anbetracht dieser sehr verschiedenen Zeitrahmen.
Was der kritische Anteil der begrenzenden Aspekte sein könnte,
werden diese die Gleichen von Organismus zu Organismus sein?
Ich sage Ihnen, jedes dieser Modellorganismen, die Maus, der Wurm und so weiter, die sterben nicht,
wenn sie aus Altersschwäche sterben, die sterben nicht durch kurze Telomeren.
Sie befinden sich aber in einem sehr anderen Zeitrahmen als wir, daher müssen wir unser Inneres schauen.
Glücklicherweise können wir Telomere messen, man kann Blutproben nehmen, man kann andere Proben nehmen.
Gewöhnlich nimmt man Blut, manchmal einfach Spucke, unseren Speichel, voller nützlicher Zellen, wir erhalten ein Fenster in unseren Körper.
Wir können Telomere messen und es gibt schöne Methodologien dies zu tun.
Ich werde das nicht weiter ausführen, nur so weit, man kann auf verschiedene Arten messen und gute, zuverlässige Zahlen erhalten.
Also, was haben wir gefunden?
Nun, wir begannen mit etwa 10.000 Nukleotiden, die diese Wiederholungen wert waren.
Wirklich schöne, lange Telomere, wenn wir geboren werden, wenn wir dann wirklich alt sind, sind sie etwa halb so lang.
Diese Hälfte mag Ihnen viel erscheinen,
doch in Wirklichkeit bringt das
die Zellen in ernste Gefahr, da die schützende Umhüllung nicht mehr groß genug ist.
Was dann in den Menschen geschieht, ist wirklich interessant.
Und es gab keinen realen Grund anzunehmen, dies sei der Fall,
da die Telomere sich graduell verkürzen, wenn man sich die meisten Zellarten ansieht.
Während wir ein Jahrzehnt nach dem anderen leben und die Zellen, die wir in uns tragen, genannt Seneszenz,
ein Signal, das diese zu kurzen Telomeren an die Zellen senden, „Stopp!“ sagt.
Sie teilen noch andere Dinge mit, die getan werden sollten, wovon ich Ihnen erzählen werde, aber zuallererst
beenden sie sogar die Vermehrung. Wenn es sich um einen auffüllenden Zelltyp handelt, hört dieser damit auf.
Hier war nun dieser allmähliche Prozess, der sich über Jahre erstreckt.
Ist das wie eine Kerze, die herunterbrennt und vielleicht verursacht, - die mit unserem Tod in Verbindung steht?
Das ist die Frage!
Hier war der zelluläre Teil, auf dieser Seite und was hier unten stattfand,
und hier was in unserem ganzen Leben stattfindet.
Denken Sie daran, da ist diese sehr stark regulierte Telomerase und jetzt können Sie sich vorstellen,
nun, es könnte etwas sagen, tut es aber nicht, es vollbringt eine großartige Arbeit.
Das ist für gewissen Zellen gut, da gewisse Zellen die Gewebe im Lauf des Lebens auffüllen müssen,
es ist nicht schlecht, aber nicht perfekt.
Glücklicherweise ist das in den Zelllinien, die aus unseren Keimbahnen entstehen, wirklich gut, sonst wären wir nicht hier.
Das wird also durchgehend in unseren Keimbahnen erhalten, den Sperma- und Ei-erzeugenden Zellen,
die uns alle und alle unsere Vorfahren und Nachkommen hervorbringen.
Das ist also gut, in unseren Körperzellen, in sehr vielen Zelltypen, aber ziemlich gering.
Es gibt da noch eine andere Variante, erinnern Sie sich, ich sagte, es sei komplex.
Es zeigt sich, beim menschlichen Krebs, natürlich handelt es sich dabei um Zellen die einfach weitermachen,
was sie nicht sollten.
Sie sind nicht notwendigerweise unsterblich, vermehren sich aber viel zu sehr.
Sie lieben ihre Telomerase und bringen sie wirklich auf Hochtouren.
Sie machen aber noch eine Menge anderer schlimmer Dinge, wie man das vom Krebs kennt.
Gut, da haben wir die Situation im Menschen.
Wie spielt sich das nun alles ab?
Wir wissen jetzt viel über die Konsequenzen dessen, was geschieht,
wenn man in eine Zelle sieht und etwas über Telomere wissen will.
Hier haben wir eine schöne menschliche Zelle, die unter dem
Mikroskop angesehen wird, aufgerollt innerhalb des Zellkerns sind alle Chromosomen in violett,
und außen, der Zytoplasmainhalt gefüllt, vieles davon sind die Mitochondrien, die
selbstverständlich die Kraftzentren der Zellen sind.
Wir haben hier jetzt 92 Telomere, 46 Chromosomen, 92 Telomere und so, hier ist eines.
Was im Lauf des Lebens geschieht ist, die Telomere
in den Zellen, wenn diese sich vermehren, und selbst wenn sie nur beschädigt werden, dann werden Telomere
immer kürzer und dann wird es zu kurz und das Ende ist offen.
Das Telomer hält jetzt nicht still, es spricht zu den anderen Zellen und es spricht zu seinen Mitochondrien
und drückt sie mit einem Satz signalgebender Moleküle nach unten.
Dadurch wird ihre Qualität schlechter.
Wenn Mitochondrien nicht ihre gesamte wunderbare
Energiearbeit gut ausführen, können sie anfangen zu versagen und reaktive Sauerstoff-Spezies erzeugen.
Die wirklich schlechte Nachricht ist, und teilweise eine schlechte Nachricht für Telomere,
es baut sich ein Teufelskreis auf, in dem Telomere noch kürzer werden können.
Ich habe nur eines gezeigt, aber da gibt es 92 und verschiedenartige, die können sich immer weiter verschlechtern.
Das ist für die Zelle selbst ziemlich schlecht.
Diese Dinge sind jetzt aber wie diese Zellen, diese Telomere mit offenem Ende senden Signale,
sie sind wie ein fauler Apfel in einem Fass.
Sie können jetzt andere Dinge infizieren. denn eine andere Art Signale,
die diese Teloreme mit offenem Ende, welches sehr besorgte Telomere sind,
senden, sind aus irgend einem Grund Alarmsignale,
die beinhalten, außerhalb der Zelle sekretierend zu wirken.
Dies schließt Faktoren ein, die die Entzündung steigern.
Aufgrund einer Reihe Dinge, die in diesem wundervoll komplexen Immunsystem stattfinden,
können auch reaktive Sauerstoffspezies erhöht werden.
Man hat also eine noch schlimmere Situation.
Gut, Sie können eine Zellenseneszenz mit geschädigtem Telomer sehen, und das ist keine gute Zelle.
Diese Art zellulärer Pathologie wurde gut untersucht, in Zellen und in gewissen Mausmodellen und so weiter.
Und es gibt allen Grund anzunehmen, dies würde so auch bei menschlichen Zellen weitergehen.
Wir wollen uns jetzt einmal einige der Konsequenzen ansehen, von dem, was mit der Telomerlänge geschieht.
Wir hatten das Glück an einer sehr großen Kohortenstudie teilzunehmen und wir konnten Telomerlängen
von 100.000 Menschen messen, wir beginnen also einen guten Begriff davon zu erhalten, was in der Menschheit geschieht,
zuallererst einmal in einem Teil Kaliforniens.
Als erstes schauten wir uns Telomerlängen in Speichelproben von 100.000 Menschen an.
Man bekommt eine schöne Stichprobe von Zelltypen des Körpers.
Man schaut sich mit der Zeit einen Durchschnitt an, wenn Menschen
immer älter werden, es gab für jede Person einen Zeitpunkt,
und was sich zeigte ist das, was ich Ihnen erzählt habe!
Es gab da diesen allmählichen Rückgang.
Dann sahen wir aber etwas wirklich Interessantes!
Lassen Sie mich darauf verweisen, die höchste Sterblichkeit in dieser Population findet hier statt.
Sie haben also diesen Rückgang, die höchste Sterblichkeit ist insgesamt hier.
Sie sehen aber, es gibt Menschen, die leben immer weiter.
Nun, das ist nur ein Zeitpunkt, was man aber sieht ist, je länger die Person überlebt, desto wahrscheinlicher ist es,
dass sie eine durchschnittlich längere Telomerlänge hat.
Das ist jetzt sehr, sehr interessant, weil man das bisher noch nie gesehen hatte.
Wir wiederholen, dass Männer und Frauen verschieden sind.
Wir zeigten aber, dass die Differenz, die vor dem 50sten Lebensjahr etwas geringer ist,
sich wirklich zwischen Männern und Frauen aufzuspalten beginnt.
Und nach dieser kritischen Zeit, in der die meiste Sterblichkeit,
nun die Bevölkerungssterblichkeit von beiden, diesen Anstieg zeigt.
Also, wirklich interessant.
Wir können jetzt sagen, was ist, wenn man sich fragt, ob das irgendeine Konsequenz oder einen prädikativen Wert hat.
Die DNA wurde im Jahre 2009 genommen,
die Uhr tickt also und 2012 konnte man in den Aufzeichnungen nachsehen, wer noch lebte.
Und wer schon gestorben war.
Und dann ein Beziehung hergestellt, als Funktion zu
wie die Telomere zu Beginn waren.
Und siehe da, wenn man sich die Leute im unteren Viertel ansieht und ihre Wahrscheinlichkeit
zu sterben als eins nimmt, nur als Referenz, dann findet man, jeder, dessen Telomere sich
drei Jahre zuvor in den anderen Vierteln befanden,
oder innerhalb des Dreijahreszeitraums, und man sich die Sterberate ansieht, sieht man,
oh, lange Telomere haben tatsächlich ein geringeres Risiko,
dass man sich in der Menschengruppe befindet, die innerhalb dreier Jahre starb.
Wir haben gesehen, Alter und Geschlecht haben eine deutliche Wirkung, die blaue Linie ist daher, der blaue Balken zeigt,
dies wurde bereits bereinigt.
Wir wissen aber auch, es gibt viele andere Dinge, die Sterblichkeit beeinflussen.
Viele andere Dinge beeinflussen auch die Telomerlänge.
Und wir kennen sie,
und können die Hauptursachen herausnehmen und hier ist eine lange Liste.
Wir beachteten Alter und Geschlecht, Rasse, Volkszugehörigkeit, Bildung, Zigaretten, Historie der Packungsjahre,
Gewohnheiten bei körperlicher Betätigung, Alkoholkonsum, Body-Mass-Index und so weiter, und, es bewegte sich nichts.
Das sagt Ihnen, es ist unabhängig.
Dies ist eine sehr heterogene Gruppe von Menschen, aber wissen Sie, die Kalifornier, hm, wissen Sie (lacht).
Also, schauen wir uns einige seriöse, nüchterne DNAs an, und sehen wir mal, ob das Gleiche zutrifft.
Dies ist die Kopenhagen Studie, Rode et al. publizierten diese tolle Arbeit in der sie 64.000 Menschen untersuchten auf
Blutzellen-Telomere, nur durchschnittliche Telomerlänge, Ausgangsdaten und dann im Laufe der Jahre sahen sie sich
einen größeren Bereich an und der Durchschnitt war etwa sieben Jahre, etwa der Zeitraum, den wir untersucht hatten.
Und sie fragten, von den vielen Menschen, die starben, zunächst wie viele, in welcher
Telomerlängen-Kategorie, wie viele starben da?
In anderen Worten, die gleiche Frage, ist das Risiko, dass Sie innerhalb dieses Zeitraums
von durchschnittlich sieben Jahren sterben, steht dieses Risiko in irgendeiner Beziehung zur Telomerlänge
bei Beginn der Analyse der Ausgangsdaten?
Und siehe da, wieder, nach Bereinigen aller
dieser vielen möglichen Variablen, die multivariat adjustiertes Modell genannt werden, das ist es,
mit Bezug auf die Kürze der Telomerlänge, da sehen Sie, die Trends sind genauso schlecht und schlechte Aussichten
in der Gruppe der Menschen zu sein, die starben, je kürzer die Telomere sind, es ist wirklich ein Trend.
Wir haben jetzt die Botschaft erhalten, wir hatten große Studien, ich denke, es ist ziemlich klar.
Verringerte Sterblichkeit, und ich zeigte Ihnen alle Ursachen, mit Bezug auf die Beobachtung, einfach durch
Beobachtung der Telomerlänge in Menschen.
Ich zeigte Ihnen die Daten der Untersuchung von Rode et al. und von anderen nicht, dass,
wenn man beginnt es in die wesentlichen tödlichen Krankheiten älterer Menschen zu unterteilten,
kardiovaskular, alle Krebserkrankungen für den Augenblick
zusammengenommen, alle diese stehen in Beziehung zur verminderten Sterblichkeit aufgrund dieser Ursachen,
und alle beziehen sich auch auf die Beobachtung des Vorhandenseins längerer Telomere.
Gut, und jetzt die gute Nachricht über längere Telomere bei einem anderen Parameter, der uns ebenfalls interessiert.
Lebensdauer ist eine Sache, wir möchten wissen wie lange, wie viele Jahre
wir ein gesundes Leben leben können, wie lang ist unsere, Zitat, Langlebigkeit bei guter Gesundheit.
In der Tat sehen Sie hier wieder eine Beziehung, hier ein paar Zahlen, der Punkt aber ist, sie stehen miteinander in Beziehung.
Hier kann man jetzt etwas anderes sehen.
Man kann sagen, gehen wir jetzt einmal den anderen Weg, wie verhält es sich mit den schlechten Nachrichten?
Wie steht es bei kürzeren Telomeren mit Krankheiten?
Sehen wir da eine Beziehung?
Und die Beziehung geht in diese Richtung, kürzere Telomere korrelieren damit, nicht nur
das Finden einer Zuordnung, sondern tatsächliche Voraussage, wie ich es sah,
ich zeigte es Ihnen, wie Sterblichkeit vorausgesagt wird, Voraussage, eine Krankheit zu bekommen, und da gibt eine ganze Gruppe
solcher Krankheiten und Sie sehen, die sind sehr
häufig Formen von Beeinträchtigungen und Krankheiten, die im Alter auftreten.
Die Aufmerksamen unter Ihnen haben etwas bemerkt, alle diese Pfeile haben doppelte Pfeilspitzen.
Bislang habe ich noch nichts zur Kausalität gesagt.
Das möchten wir gerne wissen!
Also, Genetik!
Genetik ist wunderbar, da sie uns ermöglicht, wenn wir ein Gen sehen können, wir ein Gen zuordnen können.
Besonders eines, dessen Funktionen wir kennen, wir können von Kausalität sprechen.
Ein wunderbarer Anfang wurde 2001 gemacht, Vulliamy et al. fanden heraus, wenn Menschen innerhalb einer Familie eine Mutation erbten,
was glücklicherweise selten geschieht, dann liegt die in einem Telomerase RNA Gen, erinnern Sie sich, ich sprach von hTERC,
diese RNA-Komponente der Telomerase.
Wenn Sie eine Mutation haben, die Ihre Telomerase auf
die Hälfte ihres normalen Niveaus zerlegt, da gibt es eine sehr deutliche Kausalität, wir wissen, was das hTERC bewirkt,
es ist Teil des Telomeren-Erhalts und die Menschen erhalten sehr, sehr kurze Telomere.
Der Punkt, der wirklich wichtig ist, es gibt einen deutlichen Krankheitseffekt in Bezug darauf, wie sehr sich Telomere verkürzen.
Was ich sehr bald entdeckte waren eine Vielzahl sehr interessanter Krankheiten.
sie zeigen bereits gewisse Überlappungen mit einigen der Krankheiten, die eben mit dem Alter in der Bevölkerung auftreten.
Hier bekommen wir wirkliche Kausalität, nun ist das ein bisschen extrem, diese Menschen
hier werden aller Wahrscheinlichkeit sehr viel früher sterben, und die Telomere werden immer kürzer,
klingen im Laufe der Generationen ab, da die kürzeren Telomere von einer Person zur anderen
weitergegeben werden, sie werden immer schlechter und sterben, leider, immer früher.
Die Kausalität ist also ausgesprochen deutlich, aber etwas extrem.
Nun befindet sich Genetik gerade im Wachsen und wuchs seit 2001,
weitere Genetik hat uns die gleiche Geschichte erzählt, hat die aber ausgemalt.
Also wiederum, erben einer seltenen Mutation, Hälfte der Telomerase-Ebene oder andere Wege, auf denen Telomer-Erhalt reduziert wird,
nicht nur eine Verringerung von Telomerase-Ebenen, sondern auch andere Möglichkeiten,
mit denen sich das reduzieren lässt, was mit dem direkten Binden von Telomer-Proteinen zu tun hat.
Was man aber sieht ist genau das, was ich Ihnen gezeigt habe, da es weltweit immer mehr Fälle gibt.
Es gibt verschiedene Familienstammbäume, die Leute finden solche Sachen und die Liste wird nun immer länger!
Es beginnt sich jetzt sogar auf neuropsychiatrische Erkrankungen auszudehnen, sehr interessant.
Es sieht wie eine wichtige Reihe von Dingen aus, die sich ereignen können, sie geschehen aber nicht alle in einem Menschen.
Es variiert, je nachdem, wieviel kürzer die Telomere in den nachfolgenden Generationen wurden.
Die Gene jedoch, und das ist nur für Spezialisten, die sich das gerne ansehen und sagen: „Ja, um welche Gene handelt es sich?“
Nun, da gibt es jetzt 11 von diesen, sechs davon sind selbst mit der Telomerase verwandt
oder mit der unmittelbaren Biogenese von Telomerase, und hier sind jetzt fünf,
die als Telomer-bindende Proteine bekannt sind.
Wir wissen also genau, was die tun, sie kümmern sich direkt um den Telomer-Erhalt.
Wir erhalten hier echte Kausalität.
Schauen wir uns also die Verbleibenden unter uns an, die das Glück hatten, nicht von
diese seltenen, wenn auch extremen informativen Mutationen betroffen zu sein.
Sie können jetzt sagen, was ist mit den gemeinsamen Allelen, die
unseren Telomer-Erhalt nur ein bisschen schädigen?
Wir hatten übrigens einen großen Bereich an Telomerlängen,
jene Mittel, die ich Ihnen beim Alter gezeigt habe, die sind viel enger als der tatsächliche
Bereich von Telomerlängen aller Altersgruppen.
Man kann aber bei hohen Zahlen Statistiken vornehmen und das ist eine schöne Studie, sich einfach einmal ansehen,
womit Gene assoziiert sind, die kürzere Telomere in der Bevölkerung haben.
Also Kausalität, weil Gene Dinge verursachen.
Das Erstaunliche war, die fünf größten Hits waren unsere alten Freunde, die bekannten Telomer Telomerase Gene.
Das war sehr deutlich, wir kennen deren Wirkung!
Und dann sagten sie, wenn man sich diese Allele ansieht,
die wirklich mit den kürzeren Telomeren verwandt sind, und dies die gewöhnlichen sind,
dann kann dies in allen möglichen Kombinationen in jedem von uns auftreten, habe wir es hier mit dem Einfluss einer Krankheit zu tun?
Da gab es, bei kardiovaskularer Erkrankung in einer bestimmten Form, der koronaren Herzkrankheit,
in der Tat etwas, wenn man die kurze Allele-Version jedem dieser Gene hinzufügte und noch ein paar mehr,
die weniger verwandt waren, sich aber in der quantitativen Analyse zeigten,
doch dieses waren die Top fünf, und wir wissen wie die wirken.
Man hätte einfach eine 21% höhere Chance, zu einer bestimmten Zeit seines Lebens
an der koronaren Herzkrankheit zu erkranken, als dies bei der Allgemeinbevölkerung der Fall wäre.
Jetzt haben wir alle sieben, hier sind fünf, plus zwei, sieben Gene, die alle schlechte Allele haben,
kombinatorisch steigt das immer weiter ab, es befindet sich also vermutlich nur in wenigen hundert Menschen.
Das kann man aber erhalten.
Die meisten von uns haben hiervon eine Mischung, denn da gibt es allerlei verschiedene Gene.
Die ist aber eine wichtige Sache, denn, noch einmal, man sagt, dass zumindest dieses kurze Telomer,
da wir wissen, was diese Gene bewirken, in der Lage sein muss,
einen Beitrag zu dieser bestimmten koronaren Herzkrankheit zu geben.
Wenn man der Logik glaubt, diese Gene folgten einer Kausalität,
und ich halte das für vernünftig, dann können wir das zu diesem Fall aussagen.
Es ist also wirklich nützlich!
Telomere bedeuten im Kontext normaler Zellen aber nicht nur gute Neuigkeiten.
Sie erinnern sich an Dr. Jekyll und Mr. Hyde, am Tag waren sie eine Person,
es war dieser nette, gute Bürger, gesittet, aber nachts war dieselbe Person ein schrecklicher
Verbrecher, gewalttätig, stimmt's?
Und Telomerase, in ihrem nächtlichen Umfeld,
wenn Sie so wollen, Krebs anfällige Zellen, die sich veränderten.
Das kann wirklich gefährlich sein!
Das konnte uns, wiederum, die Genetik sagen.
Erinnern Sie sich, ich sagte Ihnen, wenn Sie nur die Hälfte
der Telomerase haben, die Sie haben sollten, ist eines, was dadurch veranlasst wird, Krebs.
Es ist tatsächlich eine bestimmte Teilgruppe der Krebserkrankungen.
Jetzt ist eine neuere Genetik dazugekommen, und wir finden etwas anderes, sehr Interessantes,
was mit Krebs zusammenhängt.
Wenn ich jetzt wir sage, dann meine ich die gesamte Welt.
Ein bisschen zu viel, selbst etwas weniger als doppelt zu viel Expression
von Telomerase, ruft andere Krebserkrankungen hervor.
Sie können hier die tatsächlichen Beteiligungen sehen.
Und es gibt vollständig verschiedene Krebsarten, und sie sind nicht die häufigsten Krebserkrankungen auf der Welt.
Jetzt können Sie aber sehen, wo wir sind.
Zunächst einmal variiert Krebs.
Wir leben hier wirklich in einer Welt des Abwägens, stimmt's?
Wir befinden uns hier in prekärer Weise auf Messers Schneide, denn dies ist es, was man
erkannte, indem man sich reale Menschen und reale Krankheiten angesehen hat
und Genetik und die molekulare Grundlage von dem was stattfindet verstanden hat.
Sie werden sagen: „Nun, Telomere, einen Augenblick mal, die verursachen
alle diese Krankheiten nicht, die Krankheiten haben andere Ursachen.
Diese wird verursacht, weil das Insulin nicht richtig funktioniert,
da finden noch andere Dinge statt, das kann nicht alles wegen der Telomeren sein!“
Und dem kann ich mich nur anschließen!
Ich möchte aber den Gedanken hinstellen dass, sehen Sie sich diese Daten an!
Die stammen von den Mausmodellen, denn da ist es so deutlich, dass Telomere interagieren.
Wir haben den Gedanken besprochen, je kürzer Telomere werden,
desto mehr Zellen befassen sich mit allen möglichen schädlichen Konsequenzen, und je schwerwiegender, desto pathologischer.
In einer Maus muss man Telomerase vollständig tilgen,
wenn man dann aber Mäuse züchtet, sieht man diese abgestuften Wirkungen.
Sehen wir uns also ein Mausmodell an, bei dem wir uns nur einzelne Genmutationen ansehen,
die im Menschen eine Krankheit verursachen.
Hier sind drei.
eines ist Progerie, sehr frühes Stadium, rapide Telomerverkürzung,
Entschuldigung, frühes Stadium, schnell alternd, es hat auch Telomerverkürzung, bei Menschen.
Ein weiteres, vollkommen anders, eine Muskelschwundkrankheit.
Muskeldystrophie Duchenne, bekannte Mutation, eine weitere, vollkommen andere Krankheit, Diabetes,
in dieser Maus kein ausreichendes Insulin, einzelne Genmutation.
Also völlig verschiedene Dinge.
Bei jedem dieser Modelle nimmt man die gleichen Mutationen,
die man beim Menschen findet, fügt sie der Maus ein und in der Tat, es ist etwas enttäuschend.
Man erhält nicht alle diese Phänotypen, das Werner-Syndrom hat nicht den ganzen Phänotyp,
die Muskeldystrophie Duchenne zeigt die Skelettmuskeln, doch Menschen mit dieser Krankheit
sind an einer Herzerkrankung gestorben.
Es ahmt dies also nicht vollkommen nach!
Wir gehen das jetzt mit der Zeit durch und kopieren in das Mausmodell
eine Deletion der Telomerase.
Etwas wirklich interessantes geschieht, denn lange vor der Deletion der Telomerase
zeigt es eine eigene Wirkung, die Telomer haben nur einen Teil der Zellen gemacht,
man erhält eine Interaktion und die Werner-Syndrom Phänotypen verschlechtern sich.
Und die fangen nun an, wie die bei den Menschen auszusehen.
Die richtigen Zellen zeigen Pathologien.
Das gleiche geschieht bei diesem Milieu mit Muskeldystrophie Duchenne,
während die Telomere kürzer werden, fangen sie an, Herzprobleme zu haben.
Und jetzt das Gleiche, Diabetes, Teil Insulinmangel, der verschlechterte sich immer mehr und
die Diabetessymptome verschlimmerten sich.
Gut, im Grunde haben wir Mäuse in kleine pelzige Menschen verwandelt!
Indem wir Telomerase entfernt und diesen Hintergrund geschaffen haben.
Also, Wechselwirkungen zwischen Telomeren und Krankheit, wir können das in diesen Mausmodellen sehen.
Jetzt möchte ich Ihnen sagen, dass nicht alles auf Gene hinausläuft,
tatsächlich weiß man seit Langem, dass etwas, von dem man annimmt, es sei völlig anders,
was vom Verstand her kommt, etwas ist, das eine Wirkung auf Telomere hat.
Auf Krankheiten, ein gutes Beispiel ist die Herzerkrankung.
Wir und andere fingen also damit an, dies zu studieren und wir fanden einige Wirkungen auf den Telomeren-Erhalt.
Die Liste ist riesig, ich zeige Ihnen nur diese riesige Liste von all diesen Dingen, schrecklichen Dingen,
die im Leben von Menschen geschehen, die wirklich dagegenhalten,
denn es ist die Länge der Exposition, die häufig ein quantitativer Prädikator ist, oder die Dauer,
Dauer und Ausmaß, Länge von
Es sagt quantitativ voraus wie kurz Telomere sind.
Also, wir glauben, da ist eine echte Kausalität.
Wir wissen, dass chronischer Stress
Hat eine Wirkung auf die Krankheit, doch etwas, was es ausführt ist, es reduziert den Telomer-Erhalt.
Also, wird die große Frage sein:
„Wieviel hiervon hat wirklich einen Bezug zu der Krankheit, und was kann man dagegen tun?"
Und warum sollte einen das kümmern?
Das ist alles sehr statistisch.
Und jetzt möchte ich mit etwa wirklich Bemerkenswertem enden.
Das ist: Menschen mit Blasenkrebs, und man sieht sich eine Wechselwirkung zwischen etwas an,
von dem Sie sicher nie geträumt haben, dass Sie es ansehen werden, wenn man sich fragt, welche Überlebenschancen ein Blasenkrebspatient hat.
Eine Interaktion der kurzen Telomere in den Blutzellen, den normalen Blutzellen mit Depression.
Depression ist ziemlich verbreitet.
Man nahm also etwas Einfaches in dieser schönen Studie vor, die teilten die Menschen
zum Zeitpunkt ihrer Diagnose auf, natürlich hatte sich der Blasenkrebs bereits jahrelang entwickelt.
An dem Punkt, an dem er klinisch diagnostiziert wurde, und man sagte, dass die Person Depressionen hat,
aber keine kurzen Telomere oder kurze Telomere und keine Depression, oder nichts von beidem,
kurze Telomere oder Depression, oder hatten sie beides.
Dies sagt aus, die Studie war richtig angelegt, diese Gruppe des Arztes Anderson in Houston, Texas,
ich zeige sie Ihnen in einem Bild.
Hier sind sehr viele Menschen!
Sie hatten mehr als 400 Menschen.
Es waren Menschen von unterschiedlichster Art und alle hatten Blasenkrebs.
Bei der Diagnose fielen sie jeweils unter eine dieser Kategorien.
Entweder mit Depression und kürzeren Blutzellen-Telomeren, oder keins von beidem oder beides.
Nach zweieinhalb Jahren, wenn man nur Depressionen hatte, oder man hatte nur kurze Telomere, oder keines von beidem,
dann machte das statistisch gesehen tatsächlich einen Unterschied.
Also so viele Menschen lebten nach zweieinhalb Jahren nicht mehr unter uns, sie starben innerhalb dieser zweieinhalb Jahre.
Wenn man beides hatte, dann war dem so!
Das ist also der große Unterschied, mehr als die Hälfte!
Und jetzt fünf Jahre, das ist beim Krebs eine sehr kritische Zeit.
Hatte man jetzt nur eines davon, natürlich starben immer mehr Menschen, entweder Depression
oder kurze Telomere, oder keines von beidem, dann bleibt sich das etwa gleich.
Wer aber beides hatte, da waren alle gestorben.
Das beginnt nun klinisch signifikant zu sein, und ich glaube, was Sie sich hier abspielen sehen ist,
es geht im Grunde um die Wechselwirkungen.
Also Wechselwirkungen zwischen verschiedensten Faktoren.
Wir haben viele stress-ähnliche und andere Situationen beobachtet,
Dinge die Telomere kürzen.
Es wurden Dinge beobachtet, die Telomere verlängern.
Worum es wirklich geht ist herauszufinden, welches dieser Dinge, quantitativ,
tatsächlich, in echten, geeigneten Studien, die nicht nur schauen, sondern wirklich in Versuchs-ähnlichen Anordnungen prüfen,
welches dieser Dinge, und es werden mehr werden, tatsächlich
den Telomer-Erhalt verbessern kann.
Und es muss dieses richtige Gleichgewicht haben, denn, erinnern Sie sich, wenn man es zu weit treibt, steigt das Krebsrisiko,
bei bestimmten Krebsarten.
Das muss also wirklich, sehr gut abgestimmt sein und vermutlich wird Psychologie dabei von Bedeutung sein.
Also was ich getan habe ist, ich sagte, es gibt verschiedenste Eingaben bei der Telomerverkürzung
und wie sehr es verkürzt wird ist wirklich eine sehr komplexe Angelegenheit.
Man kann das aber alles messen und sehen, was diese Telomerverkürzung ist,
und man kann die quantitativen Beziehungen, Zuordnungen sehen.
Und wie ich Ihnen gezeigt habe, der Aspekt davon ist, der die Kausalität repräsentiert,
und natürlich gibt es eine Menge weitere Kausalitäten, welche auch alle miteinander interagieren,
doch wir glauben, wir haben diese Art von Rahmenbedingungen, bei denen man sagen kann,
hier ist etwas im Leben wandelbares, man sieht, es beeinflusst viele Dinge,
neben Genen und es trägt zumindest teilweise zur den sehr verbreiteten Alterskrankheiten bei,
die unter den Menschen eine so große Erkrankungsrate ausmachen.
Es ist nur eine ausführliche Art das zu sagen, was ich Ihnen in einem Diagramm gezeigt habe.
Also, Telomer-Erhalt ist wichtig, und es gibt etwas anderes, von dem wir jetzt annehmen,
dass es zu den Alterserkrankungen beiträgt.
Ich möchte am Ende damit schließen: Die Reise begann mit Neugierde,
man muss immer gewillt sein mit Gedanken zu spielen, man muss
über Hintergrundwissen verfügen, um alle diese Entdeckungen zu machen, nicht nur im Wimpertierchen-Organismus, sondern bei Menschen.
Man braucht wunderbare Mitarbeiter, also das bedeutet mit Menschen zusammenzuarbeiten,
in einer Forschungsumgebung arbeiten, in der dies ermöglicht wird.
Ich bin also unglaublich dankbar, dass mir diese Reise möglich war, und der
Wissenschaftsgemeinschaft, die ist so wichtig.
Ich lebe in der Bay Area, in San Francisco, doch meine Kollegen sind überall.
Diese Reise begann, indem man unter Wasser nachsah, und ich dachte, ich ende mit dieser so wunderschönen
Grafik, einer Fotografie, die da draußen, wo ich geboren wurde, in Tasmanien, Australien, aufgenommen wurde.
Es ist das Ufer bei Nacht und schöne Einzeller,
die im Meer leben, die unter Wasser leben, so wie das Tetrahymena.
Diese schönen Organismen werden hier erleuchtet gezeigt und, natürlich, die Wunder, die sie
Ihnen zeigen können sind vermutlich so wunderbar, wie die Wunder, die Sie sehen können,
wenn Sie hinaus ins Weltall schauen.
Ich danke Ihnen.
(Applaus)