Dies beschließt das Fest der Vernunft, und der letzte Sprecher erinnert an den letzten Läufer bei einem Marathonrennen.
Vor 2 Stunden war der Lauf beendet.
Der Sieger steht fest.
Er ist auch dem letzten Vortragenden bekannt, aber er ist entschlossen, das Rennen dennoch zu beenden.
Ich werde mich versuchen daran zu erinnern, dass die Würze in der Kürze liegt.
Professor Szent, meine Damen und Herren.
Der pittoreske Begriff einer Zauberkugel wurde von Paul Ehrlich eingeführt,
um den Affekt einer aromatischen Verbindung mit einem dreiwertigen Arsen auf Parasiten zu beschreiben.
Nun werden wir eine pharmakologische Sektion der Nebennierenrinde versuchen.
Ich bin davon überzeugt, dass Methoden die Wissenschaft regieren.
Dass man allein an seinem Schreibtisch keine Chance hat.
Die Reife eines Wissenschaftszweiges hängt von den ihm zur Verfügung stehenden Methoden ab.
Der Krebsforschung geht es nicht gut, denn ihre Methoden sind ziemlich unbeholfen gewesen.
Wir suchten nach einer schnellen und einfachen Methode, um Krebs in jedem Versuchstier auszulösen.
Wir wollten dies schnell und mühelos tun.
Wir entschlossen uns, einige Monate lang danach zu suchen:
nach den wirksamsten polyzyklischen, aromatischen, karzinogenen Kohlenwasserstoffen.
Zweites würden wir nach dem empfindlichsten Gewebe von Lebewesen suchen.
Und drittens würden wir A und B kombinieren und festzustellen, welche Maximalmenge des Karzinogens ein Tier tolerieren würde.
Mir ist klar, dass die emotionale Spannung furchtbar ist - ich werde Ihnen die Antwort auf diese Fragen also schnell mitteilen.
Der wirksamste polyzyklische, aromatische karzinogene Kohlenwasserstoffe ist 7,12-Dimethylbenzanthrazen.
Im Englischen heißt er 7,12-dimethylbenzanthracene.
Lassen Sie uns dies abkürzen zu 7,12-DMBA.
Wie Sie wissen, hat dies im Chinesischen eine Bedeutung, und zwar folgende: (schreibt an die Tafel)
Die Sinologen unter den Zuhörern erkennen sofort, dass dies ‚dian‘ oder Feuer bedeutet, dies ist ‚ba‘ oder 8.
Wenn man eine Dosis DMBA verabreicht, zündet man 8 Feuer an, denn man löst 8 Krebsarten aus.
Wie macht man dies?
Man verabreicht einer erwachsenen, jungen Ratte 30 mg in Fett gelöst oral, durch einen Magenschlauch,
und schon beginnt der Krebs zu wachsen.
Der Krebs beginnt sein Wachstum innerhalb einer Stunde.
Und das ist ok.
Es ist ein wenig unbeholfen – etwas ungeschickt, eine Fütterung durchführen zu müssen.
Dies ist ein durch eine einzige Fütterung der Ratte induzierter Krebs, aber es ist etwas unbeholfen.
Also, was machte man anschließend?
Dies ist das 1968-Modell; das Modell von 1969 ist dies: Man löst den Kohlenwasserstoff in Öl.
Man homogenisiert das Öl in Wasser.
Und dann injiziert man es intravenös.
Daher hat der Krebs zu einem exakten Zeitpunkt, zu einem genau bekannten Zeitpunkt, sein Wachstum begonnen.
Und wir wissen, dass der Krebs innerhalb von 60 Minuten zu wachsen beginnt.
Denn, wenn man das empfindlichste Gewebe nimmt und es in ein anderes Tier transplantiert, dann entwickelt das Tier Krebs.
Nun, das empfindlichste Gewebe, das Biologen bekannt ist, sind die Milchdrüsen einer jungen erwachsenen Ratte.
Zwei Einflüssen gegenüber ist es am empfindlichsten: polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen und Strahlung.
Dies ist noch ein vierter Weg, durch den man DMBA durch Rechenmethoden darstellen kann.
Nun, die Wissenschaft: das sind die Menschen, die sie betreiben.
Dies ist Werner Bachmann.
Er lebte von 1901 bis 1951.
Ein kreative Chemiker, der sein Berufsleben an der Universität von Michigan verbrachte,
indem er eine Sache studierte: und zwar freie Radikale.
Er war der erste, der DMBA synthetisierte.
Wir waren viel beschäftigt und glücklich über die neue Entdeckung, wir lösten Krebs in jedem Tier aus.
Es war, was man als „sofortigen Krebs“ bezeichnen würde.
Es war zweitens do-it-yourself, und drittens war es Krebsforschung ohne Tränen, da es ein Kinderspiel war,
ohne dass Statistik eine Rolle spielte, denn sie hatte eine Erfolgsquote von 100 %.
Dies war also sehr gut.
Doch einem Wissenschaftler im Labor geht es folgendermaßen.
Alle möglichen wundervollen Dinge passieren im Labor, von denen der Wissenschaftler nichts sieht.
Ich denke, dass Wissenschaftler im Labor sehr gut darin sind, Experimente auszudenken,
und nicht gut darin, das zu beobachten, was um sie herum geschieht.
Dies ist nicht die Venus von Milo.
Dies ist eine Ratte, die vor 50 Tagen eine massive intravenöse Injektion mit DMBA erhalten hat.
Eine große tolerable Dosis nennen wir eine Pulsdosis, da sie zu einer bestimmten Sekunde in das Blut eingeführt wird.
Vor 50 Tagen wurde dieses Tier injiziert, und hier sieht man 4 der 8 Feuer, die ausgelöst wurden.
Wir haben dies untersucht.
Und die Sache mit dem Krebs, das ist ihn zu heilen, nicht wahr?
Wir taten dies, und schauten uns diese Dinge an.
Doch eines Tage stellten wir fest, dass diese Tiere sehr große Nebennieren hatten, die sehr hart waren.
Und wir dachte uns: nun ja, das ist ja großartig - ein Krebs der Nebenniere.
Doch wir nahmen eine Sektion der Nebenniere vor und stellten fest,
dass das Innere der Nebennieren dieser Tiere, die DMBA bekommen hatten, sich versteinert hatte.
Und wie häufig kam das vor?
Mit einer Häufigkeit von 100 %.
Und seit wann war dies schon so?
Seit der Zeit der Pulsdosis.
Es hatte 3 Monate gedauert, bis wir dies bemerkten.
Also dachten wir uns, dass wir besser die invariable Wirkung, die selektive Zerstörung, die Zauberkugel des DMBA studieren,
und zwar der mittleren Schicht der Nebennierenrinde.
Biochemisch betrachtet, besteht die Nebenniere aus 3 Schichten: der äußeren Schicht, der Glomerulosa,
der mittleren Schicht, der Fasciculata oder Reticularis, und der inneren Schicht, der Medulla.
Nun, dies alles sind sehr lange und komplizierte Namen, und der Verstand ist kein Fass ohne Boden.
Wir prägen uns diese Namen auf folgende Weise ein: einer der größten Chemiker unserer Zeit ist Guy Frederic Marrian.
Wir geben ihm einen zusätzlichen Namen, den er nicht hat: Richard.
Dadurch wird er zu Guy Frederic Richard Marrian.
Töten wir Frederic und Richard, dann bleibt Guy Marrian am Leben.
So machen wir das.
Dies ist die Nebennierenrinde der Ratte.
Und das Blut tritt in die äußere Schicht der Glomerulosa ein.
Und dann tritt es seinen langsamen Abstieg die chromatografischen Säulen hinunter zur Medulla an.
Die mittlere Schicht ist dieser große Bereich.
Sie ist das, was durch DMBA zerstört wird.
Die mittlere Schicht besteht dann aus den chromatografischen Säulen, die das Blut tragen, und aus Hormon absondernden Zellen.
Und wenn man entweder das eine oder das andere zerstört – man kann entweder die chromatografischen Säulen
oder die Hormone absondernden Zellen zerstören – wenn man das eine oder andere zerstört, dann sterben beide.
Und das führt zur Apoplexie der Nebenniere.
Dies ist ein großartiges, lebhaftes Schauspiel der Natur, das an rote Lichter im Dunkeln erinnert.
Die chromatografischen Säulen sind mit sinusförmigem Epithel ausgekleidet, das bestimmte Materialien phagozytieren kann.
Dies ist eine Darstellung der Auskleidung der chromatografischen Säulen.
Thoriumdioxid wurde injiziert, und es wurde aufgenommen.
Und dies sind kleine Spiegel, die das Licht reflektieren und die zeigen,
dass diese ein sinusförmiges Epithel ist, das Partikel phagozytieren kann.
Dies ist die Wirkung einer Nebennierenapoplexie.
Vor drei Tagen wurde DMBA injiziert.
Und 24 Stunden lang ist nichts passiert.
Und dann blutet die Nebenniere nach 30 Stunden – hier die Kontrolle.
Hier sehen wir die drei Schichten der Nebenniere.
Die äußere Schicht mit den anastomisierenden Kapillaren, in denen das Aldosteron gebildet wird.
Hier ist eine der chromatografischen Säulen, die noch offen ist – die anderen sind abgestorben.
Und hier ist die Nebennierenapoplexie, die an rote Lichter im Dunkel erinnert.
Histologie.
Die Außenschicht ist perfekt und unbeschädigt.
Die Medulla ist perfekt und unbeschädigt.
Die mittlere Schicht wurde von der Zauberkugel zerstört, das heißt (schreibt an die Tafel).
Und hier am 9. Tag sehen Sie die Nebennieren-Medulla.
Und sie sehen hier, dass sich die Nebennierendrüse in Stein verwandelt hat.
Dies ist ein dauerhaftes Merkmal.
Der Stein in der Mitte der Nebennierenkalzifikation ist nekrotisches Gewebe – dies ist das nekrotische Gewebe.
Dies sind Nebennieren von 6 Ratten.
Jede von ihnen erhielt vor 9 Tagen eine Pulsdosis.
Und dieser Stein bedeutet, dass dieses Tier vor x Tagen DMBA oder einer verwandten Substanz ausgesetzt wurden.
Diese Anfälligkeit der Nebennierendrüse ist ACTH-abhängig.
Sie kann durch eine Mahlzeit verursacht werden – nämlich durch 30 mg 7,12-DMBA – oder durch eine Injektion.
Jungtiere tolerieren mehr davon als ältere Tiere.
Das Jungtier erhielt im Alter von 25 Tagen 30 mg und mit 45 Tagen 30 mg:
nach 24 Tagen kam es zu keiner Nebennierenapoplexie, nach 45 Tagen zu 10 von 10.
Aber: das Hormon, wovon dies abhängt, ist Kortikotropin.
Man beginnt nach 21 Tagen bei einem dieser Tiere und gibt vier Tage lang Kortikotropin.
Dann eine einzelne Fütterung mit dem kortikolytischen Wirkstoff, und dann kommt es zu einer Nebennierenapoplexie.
Wir waren also an diesen Beobachtungen interessiert, die wirklich kinderleicht waren.
Alles, was man wissen muss ist: kann man den Unterschied zwischen Rot und Weiß feststellen?
– Wenn man farbenblind ist, sollte man ein anderes Experiment wählen.
Hier haben wir die beiden Paare.
Dies ist eine wunderbare Sache.
Dies ist eine räumliche Beziehung.
Dies sind Thymin und Adenin.
Und eins macht eine kleine Box, um diese Basenpaare zu umgeben.
In diese kleine Box passt 7,12-Dimethylbenzanthrazen.
Es hat dieselbe räumliche Größe wie die Basenpaare Guanin-Cytosin oder Adenin-Thymin.
Diese kleine Box ist also eine einfache Methode, um räumliche Beziehungen zu beurteilen.
Hier ist die Box der Pandora noch einmal, die konstruiert ist, diese Basenpaare aufzunehmen.
Und hier hinein passt Kortisol sehr gut.
Hier sehen wir also 3 Dinge, die in diese Box passen: die Basenpaare,
die wirksamsten polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe
und die aktiven Sexualhormone und kortikotrophen Hormone.
Dies ist das Dimethylbenzanthrazen.
Und Boylan fand heraus, dass es sehr leicht eine Hydroxylierung durchmacht.
Dieser höchst wirksame, krebserregende Stoff unterscheidet sich von den meisten polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen.
Sie durchlaufen die Hydroxylierung in der Ringstruktur.
Doch 7,12 durchläuft die Hydroxylierung vorzugsweise in den Methylgruppen.
um 7-Hydroxymethyl-12-Methylbenzanthrazen oder 12-Hydroxymethyl-7-Methylbenzanthrazen oder 7,12-Dihydroxybenzanthrazen zu bilden.
Nur dies zerstört die Nebennierenrinde; diese zerstören die Nebennierenrinde der Ratte nicht.
In diesem Bereich muss man manchmal die Formel umdrehen, wenn man Fortschritte machen will.
Und das ist es, was hier geschehen ist.
Dies ist das mit Kortisol verwandte 7-Hydroxymethyl-12-Methylbenzanthrazen,
und wie Sie sehen, besteht hier eine beträchtliche Ähnlichkeit.
Dies ist krumm und dies ist flach.
Dies ist nicht krebserregend.
Dies ist ein schwaches Karzinogen.
Mit Ausnahme von Hydroxymethyl ist es der stärkste bekannte Krebserreger.
Nun kennen wir die Molekülstruktur des kortikolytischen Kohlenwasserstoffs.
Es sind Derivate von Benzanthrazen.
Es ist vorgeschrieben, dass sich in Position 12 eine Methylgruppe befindet.
Es ist ebenfalls vorgeschrieben, dass sich in Position 7 ein zusätzliches Alkyl oder eine Hydroxyalkyl-Gruppe befindet.
Dies ist ein bifunktionaler Effekt einer der Funktionen,
nämlich dass sich in der Position 12 eine Methylgruppe befinden muss, mit einer Äthylgruppe geht es nicht.
Es muss Methyl sein.
Wir haben hier einen beträchtlichen Spielraum.
Beispielsweise haben wir mit den folgenden Gruppen ...
Diese Derivate werden in unserem Labor mit einem Methylgruppen-7,12-DMBA synthetisiert.
Dieses ist kortikolytisch.
7-Hydroxymethyl, 12-Methyl (kortikolytisch), 7-Formyl-12-Methyl.
Wir werden in der nächsten Minute annehmen, dass alle diese Gruppen Derivate von 12-Methylbenzanthrazen sind:
1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, n-Propyl, 1-Hydroxy-n-Propyl.
Die kortikolytischen Wirkstoffe, die selektiv ... die die Nebennierenrinde massiv zerstören,
bestehen aus Derivaten von Benzanthrazen.
12-Methylbenzanthrazen mit einem Sauerstoff … (Ende der Aufzeichnung).