Guten Morgen.
Ich freue mich, hier zu sein, heute Morgen in all diese strahlenden jungen Gesichter schauen zu dürfen
und zum ersten Mal die Gelegenheit zu haben, bei einem Lindauer Nobelpreisträgertreffen zu sprechen.
Ich hoffe, diese ist die erste von vielen weiteren Gelegenheiten.
Ich möchte heute Vormittag über ein neues Forschungsprojekt in meinem Labor sprechen,
das mit dem Mechanismus des Proteinabbaus zu tun hat, mit dem Protein- und dem Organellenabbau in Säugetier- und Hefezellen.
Es beginnt mit der Frage, wie eine bestimmte Zellmembran, die als Phagophormembran bezeichnet wird,
eine als Autophagosom bezeichnete Struktur ausbildet, die in Zellen,
die Stressbedingungen unterliegen, für den Austausch von Makromolekülen zuständig ist.
Die erste Folie bitte.
Dieser Prozess wurde vor vielen Jahren erstmalig in Säugetiergewebe entdeckt.
Dabei wurde festgestellt, dass Stressbedingungen einen umfassenden Proteinumsatz in der Zelle in Gang setzen.
Aber die wirklichen Erfolge, würde ich sagen, kamen mit der Entwicklung eines genetischen Ansatzes,
bei dem mit Hilfe von Bäckerhefe die als ATG-Gene bezeichneten Gene entdeckt wurden,
die für den Abbau von Organellen und zytoplasmatischen Komponenten erforderlich sind,
wenn Hefezellen eine essenzielle Stickstoffquelle entzogen wird.
Die Pionierarbeit auf diesem Gebiet leisteten Osumi, Japan, und Klionsky, der heute in Michigan tätig ist.
Lassen Sie mich zunächst zusammenfassen,
was wir inzwischen über diesen Prozess in Hefe- und Säugetierzellen wissen.
Wir wissen, dass der Prozess mit der Bildung einer Membran beginnt,
die als Phagophor-Membran bezeichnet wird und Organellen und zytoplasmatische Bestandteile umhüllt,
die für die Abgabe an das Lysosom gespeichert werden, wo sie durch Proteasen und Lipasen umgesetzt werden.
Diese Struktur, die Phagophormembran, wächst schließlich, umschließt sich selbst
und bildet dabei eine Membran mit Inhalt und einer Außenmembran aus, die dazu dient,
die Organelle durch Membranverschmelzung mit dem Lysosom ins Visier zu nehmen.
Die Innenmembran und ihr Inhalt werden dann abgebaut
und die Aminosäuren und Zucker zur erneuten Verwendung in einem neuen Programm,
das den Zellen ein Überleben unter Stressbedingungen ermöglicht, im Zytoplasma gespeichert.
Auf dem Gebiet der Autophagie gab es lebhafte Diskussionen über die Art dieser Membran und ihren Ursprung in der Zelle.
Sie ist eine wesentliche Membran und dennoch ist ihre Herkunft ziemlich mysteriös.
Die Literatur hat sich deshalb mit verschiedenen möglichen Ursprüngen beschäftigt.
Viele Forscher haben argumentiert, dass die Membran aus dem endoplasmatischen Retikulum stammt.
Andere meinen aber, dass sie aus dem Mitochondrium
oder möglicherweise aus einer Adhäsionsregion zwischen Mitochondrium und ER stammen könnte.
Und wiederum andere haben vermutet,
dass ihr Wachstum durch Membranrekrutierung aus Endosomonen, vom Golgi-Apparat und sogar aus der Plasmamembran unterstützt wird.
Der Großteil der Arbeiten in meinem Labor hat sich auf den Mechanismus des Proteinverkehrs im Sekretionsweg konzentriert.
Aber vor rund 3 Jahren erreichte mich eine Anfrage von einem wunderbaren Postdoktoranden aus Shanghai mit dem Namen Liang Ge.
Und in den Gesprächen mit Liang über potenzielle Forschungsprojekte konzentrierten wir uns dann auf diese Frage,
woher die Autophagosommembran stammt.
Und als Liang dann die Tätigkeit in meinem Labor aufnahm, dachte er sich eine wirklich interessante Strategie darüber aus,
wie Biochemie zur Identifizierung des Ursprungs dieser Organelle eingesetzt werden könnte.
Ich möchte Ihnen zunächst die entscheidende kovalente Molekülreaktion erklären,
auf die er sich in seiner Untersuchung konzentriert hat.
Das ist die Bindung eines Lipids mit der Bezeichnung Phosphatidylethanolamin
an eine kovalente Bindung an Glycin am C-Terminus eines rein cytosolischen Proteins in Säugetierzellen mit der Bezeichnung LC31.
Durch die Arbeit von Osumi in Japan, der eine Reihe von ATG-Genen charakterisierte,
die ähnlich auf die E1-, E2-, E3-Ereigniskaskade reagieren, was die Übertragung von Ubiquitin auf Proteine ermöglicht,
die durch Abbau im Zytoplasma umgesetzt werden, wissen wir etwas über die Biochemie dieser Verbindung mit Phosphatidylethanolamin.
Dasselbe Programm führt über die letzte Aktion dieses Komplexes zur Umwandlung von LC3
in eine lipidierte Spezies und seine Verankerung an der Phagophormembran,
eine der sehr wenigen einzigartigen Bestandteile des Phagophors, die in seiner Diagnostik verwendet werden können.
Wir können dieses Ereignis jetzt in Säugetier-Zellkulturen verfolgen, weil die Lipidierung von LC3 zu einem Protein führt,
das auf einem SDS-Gel schneller migriert.
Unmittelbar zu Beginn der Unterversorgung wandert der Großteil des LC3 auf diesem Gel langsam.
Innerhalb von 30 Minuten gehört der Großteil dann zu dieser schneller wandernden Spezies.
Und wenn sich das Protein in der Membran eingenistet hat, sammelt es sich auf der konkaven Fläche der Membran,
sodass – wenn das Phagophor sich selbst abkapselt – schließlich ein Großteil des lipidierten LC3 an das Lysosom abgegeben wird.
Und wie Sie hier sehen können, wird es in den nächsten Stunden des Entzugsprozesses abgebaut.
Liang wollte dieses Ereignis in vitro reproduzieren und insbesondere die Bedingungen wiederherstellen,
die eine Umwandlung von LC3 in seine lipidierte Spezies in einem Phagophor ermöglichen würden,
das in einem aus löslichen Proteinen und Membranen bestehenden Extrakt heranreifte.
Und bereits kurz nach Aufnahme seiner Tätigkeit in meinem Labor gelang ihm das folgende Experiment:
Er nahm Membranen von der embryonalen Fibroblasten-Zelllinie einer Maus
mit Knock-out eines der essenziellen Lipidierungsgene, nämlich ATG5.
Dies ist ein frühembryonales letales Ereignis in der Maus.
Die Embryonen können aber entnommen und daraus Fibroblasten gezüchtet werden.
Dieses embryonalen Fibroblasten wachsen im Labor bestens,
sind aber absolut unzulänglich in der Lipidierung von LC3 und in einer sehr frühen Phase des autophagen Prozesses gestört.
Er entnahm Membranen aus einem leichten ATG5-Zelllysat und mischte die Membranen mit Cytosol aus normalen Zellen,
die unter Bedingungen, die zur Autophagie führen, ausgehungert worden waren.
Die Inkubation dieser Mischung mit ATP resultierte in der Erzeugung einer Spezies,
bei der es sich nach Migrations- und anderen Kriterien um authentisch lipidierte LC3 handelt.
Dies geschah unabhängig davon,
ob das Cytosol von embryonalen Fibroblasten der Maus oder aus einer humanembryonalen Nierenzellenlinie entnommen wurde.
Wenn das C-Terminus-Glycin, an dem das Phosphatidylethanolamin gebunden ist, zu Alanin mutiert,
wird diese Reaktion komplett verhindert.
Bei dieser Reaktion, die zwar das authentische Lipidierungsereignis wiederherzustellen scheint,
könnte es sich auch einfach um eine Lipidierung ohne die übergreifenden Steuerungselemente handeln,
die eingebracht werden, wenn Hefezellen Stickstoff entzogen wird oder Säugetierzellen Sterol entzogen wird.
Es war also wichtig, mit Hilfe anderer Kriterien nachzuweisen,
dass die von uns wiederhergestellte Reaktion ein wesentliches Entstehungselement der Phagophormembran erfasste.
Liang verwendete 2 Bedingungen, die uns jetzt ausreichend bestätigt haben,
dass wir ein wesentliches Element dieses Prozesses erfasst haben.
Beim ersten Experiment wurde Cytosol aus Zellen geerntet,
die unter eine Autophagie hervorrufenden Bedingungen ausgehungert werden,
oder aus nicht ausgehungerten Zellen, die wir mit dem einen oder anderen Wirkstoff behandelten,
der den autophagischen Prozess initiiert.
Schauen wir nun die Aushungerung an.
Wenn man die Effizienz der Lipidierung mit Cytosol
aus nicht ausgehungerten Zellen mit Cytosol aus ausgehungerten Zellen vergleicht,
sieht man eine dreifache Zunahme dieser aushungerungsabhängigen Reaktion.
Wenn Cytosol aus Zellen geerntet wurde, die mit einem Autophagie auslösenden Wirkstoff behandelt wurden,
war ebenfalls eine dreifache Stimulierung dieses Vorgangs festzustellen.
Eine weitere physiologische Voraussetzung für die Initiierung der Autophagie
und natürlich für die Initiierung der Lipidierung ist die Aktivität eines Enzyms,
nämlich Phosphatidylinositol-3-Kinase, die PI3P erzeugt,
das eine wesentliche Rolle für die Fortsetzung der Lipidierung und des autophagischen Weges spielt.
Glücklicherweise gibt es gute Inhibitoren für dieses Enzym.
Liang verwendete 2 Wirkstoffe, die die Bildung dieses Lipids in vivo hemmen.
Und wie man auf der nächsten Folie sieht, fand er heraus, dass die Lipidierung auch in vitro verhindert wird.
Hier ist eine derartige Reaktion zu sehen.
Die beiden Wirkstoffe sind 3-Methyladenin, das im millimolaren Bereich in Zellen agiert, und Wortmannin,
das im nanomolaren Bereich agiert.
Bei diesen Konzentrationen werden die PI3P-Bildung und die Lipidierung in vivo blockiert.
Und gleichermaßen erfolgt, wie hier zu sehen ist, eine progressive Hemmung der Lipidierung durch diesen Inhibitor.
Der Inhibitor blockiert den Vorgang der Enzymlipidierung zwar nicht direkt,
aber er blockiert das erforderliche Vorspiel für die Aktivierung der Lipidierungsenzyme.
Wir können uns auch die Frage stellen,
ob das Produkt, PI3P, zur Initiierung dieser Übertragung für die Proteine im Cytosol zugänglich sein muss.
Und hier ist ein Experiment, das genau diesen Aspekt untersucht hat.
Es nutzt ein Protein mit einer Domäne, die die Kopfgruppe auf PI3P erkennt.
Diese Domäne wird als 5-Domäne bezeichnet und ist in einem rekombinanten Protein enthalten, das wir reinigen konnten.
Dieses rekombinante Protein auf einem Lipidstrang zeigt eine große Spezifität für PI3P.
Und dementsprechend ist es ein potenter Inhibitor des Lipidierungsereignisses in vitro,
während die Mutation, die die Bindung dieses Proteins an die Kopfgruppe inaktiviert, in vitro keine Wirkung zeigt.
Diese Ergebnisse schienen unsere Annahme zu bestätigen,
dass wir ein wesentliches Frühereignis in der Phagophorbildung wiederhergestellt hatten.
Und wir konzentrierten uns dann auf die Frage, die dieses gesamte Projekt angestoßen hatte:
Wie sieht das Membranmodell in einer Zelle aus, die die Lipidierung fördert?
Ist es eine Membran, irgendeine Membran in der Zelle, die Phosphatidylethanolamin enthält?
Oder ist es eine Spezialmembran, die speziell dazu ausgelegt ist, diese Reaktion zu initiieren?
Erneut wählten wir einen biochemischen Ansatz.
Liang entwickelte ein System zur Fraktionierung aller Membranen in einem Lysat von ATG5-Mutantenzellen,
um eine einzigartige Membran zu identifizieren, die als Template dienen könnte.
Hier zeige ich Ihnen das von ihm entwickelte System, das sehr erfolgreich wurde.
Er fand heraus, dass ein rohes Homogenat mehreren Runden
einer Differenzialzentrifugation unter Bedingungen unterzogen werden kann,
unter denen bei einer Zentrifugalkraftgeschwindigkeit von 25.000 Mal G für 10 Minuten eine Membran erzeugt wird,
die mit Lipidierungsaktivität angereichert ist.
Und diese Aktivität ist in Pelletbruchteilen geringerer oder höherer Geschwindigkeit nicht zu finden.
Dieses Pellet wurde resuspendiert und auf einem Saccharose-Step-Gradienten auf Equilibrium sedimentiert,
um einen in dieser Aktivität weiter angereicherten Bruchteil zu erhalten.
Und während des gesamten Fraktionierungsprogramms erfasste er zusätzlich zur Messung der Membranaktivität
in der Unterstützung der Lipidierung die Verteilung von Markerproteinen,
die für die verschiedenen Membranen in einer Zelle charakteristisch sind.
Und selbst in dieser Phase war nach 2 Schritten bereits fast die gesamte endoplasmatische Retikulummembran verschwunden.
Sie war weg, sie war irgendwohin fraktioniert.
Zu diesem Zeitpunkt war die gesamte mitochondrische Membran, die wir im Lysat erkennen konnten, verschwunden.
Er nahm dann diesen Bruchteil und erreichte eine weitere erhebliche Reinigung,
indem er ihn auf einem linearen Gradienten eines dichten Materials mit der Bezeichnung Opti-Prep sedimentierte.
Ich zeige Ihnen die Daten für dieses Experiment, das eine ziemlich schöne Lösung ergibt.
Hier sehen Sie also noch einmal das Fraktionierungsschema.
Dieser Gradient repräsentiert die letzte Fraktionierung auf einem Opti-Prep-Gradienten.
Oben im Reagenzglas befindet sich der Bruchteil mit geringer Schwimmdichte,
am unteren Teil des Reagenzglases die höhere Schwimmdichte.
Die Lipidierungsaktivität ist mehr oder weniger auf die Bruchteile 2, 3 oder 4 in diesem Gradienten beschränkt.
Und diese Aktivität fällt ziemlich gut mit der von Proteinen zusammen,
die bekanntlich eine Organelle kennzeichnen, die als ER-Golgi-Intermediärkompartiment bezeichnet wird,
eine Zwischenstation zwischen dem ER, das Vesikelmaterial zwischen diesen beiden Organellen hin- und hertransportiert.
Im Gegensatz dazu sind die anderen Organellen, die in diesem letzten Schritt der Fraktionierung verbleiben,
nämlich das Endosom, eine Membran, die sich bis zur Reifung des Phagophor fortsetzen kann,
das Peroxisom, das Lysosom und sogar die cis-Golgi-Membran gut aufgelöst.
Eine banale Erklärung dafür könnte sein, dass diese Membran, das ER-Golgi-Intermediärkompartiment,
irgendwie im Großteil des Phosphatidylethanolamins in der Zelle angereichert wird.
Aber das ist ganz einfach nicht der Fall.
PE breitet sich anderweitig aus und wurde wegfraktioniert.
Aber wir könnten uns sehr speziell diesem letzten Gradienten zuwenden, bei dem der PE-Überhang lokalisiert wurde.
Die Daten werden hier dargestellt.
Wir haben die Lipidierungsaktivität quantifiziert und die Ausbeute verschiedener Markerproteine mit Immunoblot quantifiziert.
Und dann haben wir die Fraktionierung des restlichen Phosphatidylethanolamins
in diesem Gradienten chemisch oder enzymatisch erfasst.
Die höchste PE-Konzentration befindet sich in den Bruchteilen mit der höheren Schwimmdichte,
die sich deutlich aus der Lipidierungsaktivität herausgelöst haben.
Das war ein sehr überraschendes Ergebnis,
weil das ER-Golgi-Intermediärkompartiment eine relativ unbedeutende Membran in der Zelle ist.
So suchten wir nach einem unabhängigen orthogonalen Verfahren,
um diese Membran anzureichern und zu beobachten, ob sie tatsächlich die Template-Aktivität für Lipidierung transportierte.
Und Liang entwickelte ein Immunol-Isolierungsprogramm mit Epitopen auf Proteinen,
die in exponierter Stellung auf einer zytoplasmatischen Oberfläche der ERGIC-Membran liegen,
was ihm die Immobilisierung dieser Membran und ihre Zentrifugierung auf Beads ermöglichte.
Hier sind zwei Versionen dieses Experiments.
Einer der Antikörper, die er einsetzte, richtete sich gegen das ERGIC-Membranprotein Sec22b.
Dieser Antikörper präzipitiert sehr effektiv eine Membran, die Lipidierung unterstützt.
Dementsprechend präzipitiert er zwei Proteine der ERGIC-Membran, während kein Marker des Endosoms präzipitiert wird.
Wenn die Immunopräzipitation bei Anwesenheit von konkurrierenden Mengen des Peptids durchgeführt wird,
gegen das der Antikörper eingesetzt wird, werden weder die Lipidierungsmembran noch die ERGIC-Membran präzipitiert.
Äquivalent dazu und bei Verwendung eines anderen Proteins, das diese Membran markiert,
eines zwischen ER und Golgi kreisenden Rezeptors mit einem Marker-Epitop, wird die Membran sehr wirksam präzipitiert.
Die Lipidierungsaktivität hat sich quantitativ nahezu erholt.
Aber sie wird nicht präzipitiert, wenn das Peptid, das gekennzeichnete Peptid, als Konkurrent einbezogen wird.
In den letzten Experimenten haben wir in Zellen untersucht,
ob die ERGIC-Membran tatsächlich als eine Station in der Entwicklung des Phagophors entdeckt werden könnte.
Eine Strategie, die Liang zu diesem Zweck entwickelte, war die Verwendung von einem von 2 Wirkstoffen,
die die Bildung von ERGIC durch Hemmung der Bildung der Transportvesikel, COPII-Vesikel, hemmt, die aus dem ER sprießen.
Hier ist ein solches Experiment zu sehen: Die beiden Wirkstoffe sind H89 und Clofibrat,
die bei Kontakt mit normalen, kultivierten Fibroblasten zur Ausbreitung eines Markers führen,
der für dieses Kompartiment diagnostisch ist.
Und zwar bei Clofibrat wesentlich drastischer.
Eine vollständige Ausbreitung in nur 20 Minuten nach Verabreichung des Wirkstoffes.
Wenn Zellen gerade einmal 20 Minuten mit dem Wirkstoff inkubiert werden
und Lysat ausgeführt und durch den Lipidierungsassay evaluiert wird, beseitigen die beiden Wirkstoffe die Template-Aktivität,
die die Lipidierung fördert, extrem, während zwei Inhibitoren,
die den Sekretionsweg weiter unten hemmen, wesentlich geringere Effekte zeigen.
Liang beobachtete auch den umgekehrten Wirkstoffeffekt, wenn der Wirkstoff aus den Zellen entzogen wird.
Sie stellen die ERGIC-Membran sehr schnell wieder her.
Und wie Sie in der nächsten Folie sehen, wird die Möglichkeit,
das Template in einem Zelllysat zu entdecken, dem der Wirkstoff entzogen wurde, wieder hergestellt.
Und zwar sehr schnell.
Nach dem Startmoment oder 20 Minuten Wirkstofftherapie ist die Template-Aktivität der Membran verschwunden.
Aber innerhalb von gerade einmal 2 Minuten und vollständig nach 5 Minuten ist die Fähigkeit der Membran,
die in vitro festgestellt wurde, in diesen Zellen wieder hergestellt.
Die Kinetik des Wiederauftretens der Aktivität in vitro entspricht im Wesentlichen dem Wiederauftreten der ERGIC-Membran
und geht der Erneuerung der Golgi-Membran voraus, wie sie durch die quantitative Immunofluoreszenz entdeckt wurde.
In dem letzten Experiment, einem ganz einfachen Experiment, stellen wir die Frage:
Gibt es etwas Spezielles an dieser Membran, das es ihr ermöglicht, als Template zu dienen?
Gibt es ein noch nicht entdecktes Protein, das zusammen mit der Membran fraktioniert
und das in irgendeiner Weise als Anker für die Initiierung dieses Signalweges dienen kann?
Ein sehr einfaches Experiment, das Liang durchführte und das hier zu sehen ist,
besteht darin, entweder Rohmembranen oder gereinigte ERGIC-Membranen mit Trypsin auf Eis in Kontakt zu bringen
– und zwar unter Bedingungen, unter denen auf der Außenfläche der Membran exponierte Proteine kurz geschoren oder rasiert werden.
Sie sehen hier, dass die Fähigkeit dieser Membran, Lipidierung zu unterstützen,
mit zunehmenden Trypsin-Konzentrationen auch dann zerstört wird,
wenn alle Kernbestandteile der Lipidierung im Cytosol vorhanden sind
und durch Zugabe von Rohcytosol zur isolierten Membran bereitgestellt werden.
Die Membran selbst wird durch die Trypsinbehandlung nicht beeinträchtigt, weil dieses Protein,
das sich größtenteils innerhalb der Organelle befindet, gegenüber Trypsin resistent ist,
während ein anderes Protein, das sich auf der Außenseite befindet, sehr proteolyse-anfällig ist.
Ich möchte die Schlussfolgerungen in zweifacher Weise zusammenfassen.
Zunächst in der Form einer Grafik, die die Position dieser Organelle darstellt, die den Fluss zwischen ER und Golgi vermittelt.
Das ist eine Art Bushaltestelle, die Vesikel vom ER aufnimmt und diese beim Golgi abliefert.
Gleichwohl eine Station, die zumindest in Säugetierzellen im Dauerzustand besteht
und eines oder mehrere Proteine enthält, die zur Markierung dieser Organelle als einzigartiges Kompartiment dienen.
Gerne wüssten wir, welches Protein das ist, und wir verfolgen diesen biochemischen Ansatz offensiv weiter.
Ich möchte die Ergebnisse zusammenfassen, bevor ich zu einem anderen interessanten Thema wechsele.
Wir haben diese zellfreie Reaktion erreicht.
Wir glauben, dass sie ein sehr frühes Ereignis in der Erzeugung dieser interessanten Membran repräsentiert.
Die Reaktion wird durch Bedingungen stimuliert, die bekanntermaßen Autophagie in Hefe- und in Säugetierzellen bewirken,
insbesondere die Aktion regulatorischer Proteine, Protein-Kinase, eine Lipid-Kinase,
die durch genetische und physiologische Studien bestätigt wurden.
Wir haben diese Reaktion dazu genutzt, ein neuartiges Kompartiment zu identifizieren,
das eine sehr frühe Phase in der Phagophor-Erzeugung vermittelt.
Und wir haben in vivo gezeigt, dass die Bildung dieser Organelle von einem aktiven Vesikel-Fluss vom ER abhängig ist.
Die verbleibenden Minuten möchte ich einer anderen Frage widmen, die Sie alle interessieren dürfte, ganz egal,
ob Sie an der Autophagie interessiert sind oder nicht.
Und das ist die wichtige Frage, wo wir unsere wichtigsten Arbeitsergebnisse veröffentlichen sollten.
Ihrer Reaktion entnehme ich, dass Sie vielleicht schon ahnen, in welche Richtung meine Bemerkungen gehen werden.
Ich glaube, dass unser System, dem Sie als junge Wissenschaftler ausgesetzt sind, nicht mehr funktioniert.
Durch verzerrende Einflussnahmen werden Sie gezwungen, Ihre Arbeiten an bestimmten Schauplätzen zu veröffentlichen.
Man wird zunehmend gezwungen, an einigen wenigen Stellen zu veröffentlichen, die attraktiv erscheinen,
weil sie einem das Gefühl von Exklusivität vermitteln und versprechen,
großartige Werbung für die Arbeit zu machen und mit einer Vergütung locken.
Ich möchte Ihnen ein Beispiel für eine dieser verzerrenden Entwicklungen demonstrieren,
von denen ich im letzten Jahr in Form eines Dokumentes erfuhr,
das von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften veröffentlicht wurde.
Es ist auf meiner nächsten Folie zu sehen.
Nun fürchte ich natürlich, dass Sie das nicht lesen können.
Aber in meinem Labor arbeiten mehrere chinesische Wissenschaftler, die das für mich übersetzt haben.
Es ist ein authentisches Dokument, das eigentlich eine Belohnungsanzeige ist,
eigentlich sogar eine Form der Bestechung, die Wissenschaftlern in China eine Belohnung in Form von Bargeld anbietet.
Und zwar in Höhe von umgerechnet 33.000 US-Dollar, Privatgeld, nicht zwangsläufig für das Labor,
wenn man das große Los gewinnt und seine Arbeit an den 3 exklusivsten Orten der Biowissenschaften veröffentlicht,
nämlich in Cell, Nature und Science.
Das ist nach meiner Meinung eine schreckliche Verzerrung der Werte,
die für uns als Wissenschaftler in den Biowissenschaften gelten.
Das reduziert unsere Leistungen auf einen Geldpreis.
Das ist schon schlimm genug.
Aber ich war besonders aufgebracht über die nächste Zeile.
Als früherer Herausgeber der Tagungsbände der National Academy of Sciences war ich entsetzt zu erfahren,
dass das der Betrag wesentlich geringer war als für diese Publikationsorte - nur 8.000 Dollar.
Und wenn man in dieser Lotterie verliert und in einem lokalen Magazin veröffentlicht, erhält man nur 100 Dollar.
Ich halte dies für einen falschen Umgang mit den Werten, die uns in Bezug auf unsere wissenschaftlichen Leistungen wichtig sind.
Und es schafft eine Einflussnahme, die einige unglückliche Mitglieder unserer wissenschaftlichen Gemeinschaft dazu zwingt,
ihre Arbeit falsch zu präsentieren.
Ich möchte Ihnen dazu ein wichtiges Beispiel geben:
Anfang dieses Jahres wurden in Nature zwei offensichtlich revolutionäre Artikel veröffentlicht,
in denen behauptet wurde, dass adulte Zellen dazu veranlasst werden könnten, embryonale Stammzellen zu bilden,
indem sie einem einfachen Medium mit niedrigem pH-Wert ausgesetzt würden.
In den USA wurde das in den Abendnachrichten, auf der Titelseite der New York Times und im Wall Street Journal kommuniziert.
Es war sensationell.
In den darauf folgenden Wochen erfuhren wir aber,
dass kompetente Labors mit Erfahrungen in diesem Ansatz solche Ergebnisse nicht reproduzieren konnten.
Später hörten wir dann, dass die in dem Artikel verwendeten Bilder Umkehrungen voneinander waren.
Die Bilder wurden immer und immer wieder in unterschiedlichen Ausrichtungen verwendet,
damit der Eindruck entstand, dass es um verschiedene Zellenproben ging.
Und die Formulierungen im Aufsatz waren früheren Publikationen des ersten Autors entlehnt.
Natürlich kann jedes Magazin und jeder Redakteur solche besorgniserregenden Erfahrungen mit Artikeln machen.
Aber ich möchte Sie darauf hinweisen, dass die Fachmagazine, die zu den exklusivsten zählen
und sich beispielsweise bei der Entscheidung, ob ein Artikel für eine Veröffentlichung an dieser Stelle bedeutsam ist,
auf den Impact-Faktor stützen, dass solche Fachmagazine und die Redakteure solcher Fachmagazine dafür verantwortlich sind,
dass Druck auf uns ausgeübt wird, der keine normale wissenschaftliche Anerkennung darstellt, wie wir sie eigentlich anstreben.
In der Tat haben auch viele andere gesagt,
dass das Publikationssystem im oberen Segment und der Überprüfungsprozess nicht mehr funktionieren.
Hidde Ploeg, der ironischerweise in Nature veröffentlicht, sagte:
„Peer Review of scientific papers and top journals get bogged down by unnecessary demands for extra lab work.“
(Peer-Review-Verfahren und Top-Journale verzetteln sich durch unnötige Anforderungen in Bezug auf zusätzliche Laborarbeiten.)
Oder Marty Raff, Sandy Johnson, Peter Walter:
„The stress associated with publishing experimental results… can drain much of the joy from practicing science.“
(Der Druck, der mit der Veröffentlichung von experimentellen Ergebnissen in der Wissenschaft verbunden ist,
kann einen Großteil der Freude an der Ausübung von Wissenschaft zunichte machen.)
Warum ist das so?
Zunehmend stützen sich Fachjournale auf das, was ich als den falschen Parameter wahrnehme, nämlich den Impact-Faktor.
Wahrscheinlich können die Postdoktoranden im Publikum die Impact-Faktoren der Journale,
in denen sie veröffentlichen möchten, anhand von 3 wesentlichen Zahlen zitieren.
Und sie werden geringfügige Differenzen in diesen Zahlen als Argument für ihre Entscheidung gelten lassen,
in welchem Journal sie veröffentlichen sollten.
Und dies lässt andererseits einen wachsenden Druck entstehen, sehr selektiv vorzugehen
und gezielt nach Aufsätzen zu suchen, die möglichst außergewöhnliche Behauptungen aufstellen.
Und leider stellen sich gerade diese Behauptungen oft als falsch heraus.
Viele von uns in der wissenschaftlichen Gemeinschaft haben schon versucht,
den Einfluss dieser Phantomzahl „Impact-Faktor“ zu bekämpfen.
Vor mehreren Jahren engagierten sich Bruce Albert, damals Herausgeber von Science,
und zahlreiche Journal-Redaktionen in San Francisco in Form eines Dokuments
unter der Bezeichnung DORA, Declaration of Research Assessment.
Wenn Sie das nicht kennen, können Sie das unter DORA San Francisco googeln.
Darin wird empfohlen, dass sich Wissenschaftler, Verleger, Gutachterausschüsse, Hochschulverwaltungen und Regierungsvertreter
von der Orientierung am Impact-Faktor abwenden und andere Mittel der Beurteilung von Wissenschaft entwickeln,
vielleicht sogar die Artikel selbst lesen.
Viele von uns haben dieses Dokument inzwischen unterschrieben.
Ich empfehle Ihnen dringend, das auch zu tun.
Bisher haben mehr als 10.000 Befürworter das Papier unterschrieben.
Ich möchte Ihnen abschließend vermitteln, worum es mir dabei geht.
Es ist nämlich eine Sache, die Entwicklung zu beanstanden.
Eine andere Sache ist es, aktiv zu werden.
Und ich wurde vor mehreren Jahren vom Howard Hughes Medical Institute, der Max-Planck-Gesellschaft und dem Welcome Trust gebeten,
ein neues Open Access-Journal zu initiieren, das von Wissenschaftlern, aktiven Wissenschaftlern, geleitet und betrieben wird
und bei dem alle Entscheidungen auf redaktioneller Ebene von aktiven Wissenschaftlern getroffen werden.
Apropos Richtigkeit der Werbeaussagen: Als Chefredakteur bin ich die Hälfte meiner Zeit für dieses Journal tätig.
Ich werde also tatsächlich auch bezahlt.
Ein Teil meines Gehaltes stammt aus diesem Journal.
Es ist ein Journal mit der Bezeichnung eLife.
Es wird vollständig von diesen Organisationen finanziert.
Es kann unentgeltlich genutzt werden.
Zumindest zum jetzigen Zeitpunkt werden keine Gebühren für die Inanspruchnahme von Seiten erhoben.
Und alle Entscheidungen werden im Rahmen eines echten Konsultationsprozesses von aktiven Wissenschaftlern getroffen.
Gerne erzähle ich Ihnen darüber noch mehr.
Und ich möchte Sie einladen, unsere Seite zu besuchen und sich anzuschauen,
was wir in den eineinhalb Jahren veröffentlicht haben, seitdem es uns gibt.
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.
Applaus.