Vielen Dank.
Es ist 25 Jahre her, seit Harold Varmus und ich den Nobelpreis erhielten, und es ist mir ein wenig peinlich zuzugeben,
dass dies das erste Mal ist, dass ich an einer der Tagungen in Lindau teilnehme.
Ich gestehe natürlich, dass ich früher hätte hierher kommen sollen, aber andererseits ermöglicht es uns diese lange Zeitspanne,
zurückzuschauen und nicht nur zu erkennen, was die Grundlage für eine Nobelpreis-Entdeckung sein könnte,
sondern auch, die außergewöhnlichen Konsequenzen zu betrachten,
welche diese im Verlauf des sich daran anschließenden Vierteljahrhunderts haben kann.
1966 erhielt Peyton Rous im Alter von 85 Jahren den Nobelpreis für seine Entdeckung eines Virus,
das Sarkome bei Hühnern hervorruft, also für eine Forschungsarbeit, die er 55 Jahre zuvor geleistet hatte.
Er begann seinen Nobel-Vortrag mit folgenden Bemerkungen:
„Tumore zerstören den Menschen auf eine einzigartige und schreckliche Weise – als Fleisch von seinem Fleisch,
das aus irgendeinem Grund zu wuchern beginnt und ungezügelt, unkontrollierbar und räuberisch geworden ist.
Tumore sind die konkreteste und am schwersten zu behandelnde Erkrankung des Menschen.
Und trotz mehr als 70 Jahren experimenteller Studien sind sie nach wie vor das am wenigsten verstandene Leiden.
Was kann das ,Warum’ für diese Situation sein?“
Nun, heutzutage kennen wir das „Warum“ für diese Lage der Dinge:
Krebs entsteht aus einer Fehlfunktion der Gene.
Diese Fehlfunktion kann zwei Formen annehmen:
„Gain-of-Function“-Mutationen, welche Gene betreffen, die insgesamt als Proto-Onkogene bekannt sind,
und „Loss-of-Function“-Mutationen, die Gene betreffen, die als Tumorsuppressor-Gene bezeichnet werden.
Meine heutige Absicht besteht darin, umrissweise die Geschichte zu erzählen, wie dieses Paradigma Gestalt annahm
und wohin es uns geführt hat.
Es ist eine Geschichte, die wirklich reich an Beispielen dafür ist, wie Wissenschaft voranschreitet.
Nun, das genetische Paradigma für Krebs brauchte mehr als ein Jahrhundert,
um sich herauszubilden, und eine Reihe von Anhaltspunkten schufen die Voraussetzungen dafür.
Als erste und früheste, und tatsächlich auch grundlegendste, ist die Tatsache zu nennen,
dass Bösartigkeit ein dauerhafter zellularer Phänotyp ist.
Rudolf Virchow, ein im 19. Jahrhundert lebender Pathologe und Universalgelehrter, stellte fest,
dass die Zellen mehrfacher Metastasen in einem Individuum sich sowohl untereinander als auch den Zellen des Primärtumors ähnelten.
Daraus folgerte er, dass alle diese Zellen einen gemeinsamen Ursprung haben könnten,
was wiederum eine große Anzahl von Zellteilungen implizierte, in deren Verlauf der bösartige Phänotyp erhalten blieb.
Dieser Gedankengang überzeugte Virchow davon,
dass die neu im Entstehen begriffene und noch sehr kontroverse Theorie der Zelle zutraf:
Alle Zellen stammen tatsächlich von Zellen ab.
So wurde er der enthusiastischste und erfolgreichste Verfechter dieser Theorie.
Betrachten Sie nun die HeLa-Zellen.
1952 wurde Henrietta Lacks wegen eines Zervixkarzinoms an der Johns Hopkins Universität behandelt.
Ohne ihr Wissen wurde mit Zellen ihres Tumors eine Zellkultur begonnen, die sich bis heute vermehrt.
HeLa-Zellen werden weltweit in der medizinischen Forschung genutzt.
Jemand, dem wohl viel Zeit zur Verfügung stand, hat ausgerechnet,
dass die Zellen zu einer Gesamtmasse von 20 Tonnen angewachsen sind.
Sie sind weiterhin in hohem Maße bösartig und scheinen fast überall zu sein.
Eine erstaunliche Anzahl von vermeintlich einzigartigen Zelllinien ist tatsächlich mit HeLa-Zellen kontaminiert
oder besteht ausschließlich daraus – eine in vitro-Nachahmung der Invasivität in vivo.
Henrietta Lacks und ihre unsterblichen Überreste haben in den Vereinigten Staaten aufgrund eines Buchs über sie,
das sich jetzt seit mehr als 160 Wochen in der Bestsellerliste der New York Times befindet, riesengroße Berühmtheit erlangt.
Fazit: Die Dauerhaftigkeit des bösartigen Phänotyps legt eine genetische Basis nahe.
Der zweite Anhaltspunkt war die Entdeckung, dass viele Ursachen von Krebs in der Tat direkt mutagen sind.
Die Existenz von äußeren Einflüssen, die Krebs verursachen, wurde nach und nach im Laufe von mehr als zwei Jahrhunderten erkannt.
Zu den Schuldigen gehörten sowohl Chemikalien als auch Strahlung.
Die ersten Hinweise beschränkten sich auf „Schuld durch Assoziierung“:
So waren beispielsweise Personen, die außerordentlich viel Zeit in der Sonne verbrachten, anfällig für Hautkrebs.
Schon bald mischen sich jedoch die Experimentalisten ein.
13 Jahre nach der Entdeckung der Röntgenstrahlen bestrahlte der Pariser Arzt Jean Clunet vier weiße Ratten:
zwei starben sofort, der Verbleib der dritten ist ungeklärt
und die vierte entwickelte an der bestrahlten Stelle in einem zeitlichen Abstand von mehr als 12 Monaten ein hochinvasives Sarkom.
Wie angreifbar uns dieses Experiment heute auch vorkommen mag:
Es wird noch immer als die erste Induktion von Krebs bei einem Versuchstier angesehen.
Natürlich wurde Clunet zu dem Experiment durch das Auftreten von bösartigem Hautkrebs
bei den frühen Experimentatoren mit Röntgenstrahlung angeregt, die er wie folgt beschrieb – ich zitiere:
„Opfer ihrer eigenen röntgenologischen Unvorsichtigkeit“.
Sieben Jahre später trugen Yamagiwa und Ichikawa auf die Ohren von Kaninchen wiederholt Steinkohlenteer auf
und erhielten als Ergebnis bösartige Hauttumore.
Dann präzisierte Ernest Kennaway in Großbritannien diese Entdeckung,
indem er einen kanzerogenen Stoff aus Steinkohlenteer purifizierte,
den er als Benzo[a]anthracen identifizierte und anschließend Benzo[a]anthracen neu synthetisierte und nachwies,
dass es tatsächlich kanzerogen war.
Die Entdeckung der externen Kanzerogene warf sogleich die Frage auf, wie diese wirken.
Die erste Erkenntnis lieferte H. J. Muller, als er bewies, dass Röntgenstrahlen Mutationen bei Taufliegen hervorriefen.
Er schloss seinen ersten Bericht über seine Ergebnisse, den allerletzten Satz, mit einem Hinweis darauf ab,
dass die durch Strahlung hervorgerufenen Krebserkrankungen durch Mutationen erklärt werden könnten
– die Überlegung stieß auf taube Ohren.
Innerhalb eines Jahrzehnts wurde jedoch nachgewiesen, dass das Kanzerogen Methylcholanthren bei Mäusen mutagen wirkt,
und Bruce Ames und andere bewiesen in den frühen 1970er Jahren, dass zahlreiche chemische Kanzerogene zu Mutationen führen,
wenn man sie mit Bakterien oder eukaryotischen Zellen in Berührung bringt.
Schlussendlich führte jedoch nichts davon zu einem Konsens, dass die Mutation von Genen für Krebs verantwortlich sein könnte.
Zwischenzeitlich zog ein dritter Anhaltspunkt die Aufmerksamkeit auf sich.
Krebszellen besitzen sowohl numerische als auch strukturelle Chromosomenanomalien.
Es ist unerlässlich geworden, diese Geschichte mit dem deutschen Biologen Theodor Boveri zu beginnen.
Angeregt durch Beobachtungen, die er bei befruchteten Seeigeln und Würmern machte,
war Boveri zusammen mit William Sutton in den Vereinigten Staaten der erste,
der erkannte, dass Chromosomen die physischen Träger des Erbguts sind.
Und in einer höchst erstaunlichen Meisterleistung seiner Einbildungskraft konzipierte Boveri,
ohne je konkret mit Krebszellen gearbeitet zu haben, die Idee,
dass der Zuwachs und Verlust von Chromosomen für Krebs verantwortlich sein können.
Ein Umstand, den wir heutzutage Aneuploidie nennen und von dem wir wissen, dass er bei Krebszellen häufig vorkommt.
Er legte diese Idee in einem Buch dar, das 1914 veröffentlicht wurde.
Zu seiner Zeit blieb es unbeachtet.
Heute wird es als Klassiker der Biologie-Fachliteratur angesehen,
und dies ist meine eigene kostbare Ausgabe, dort oben auf dem Bildschirm.
Boveris theoretische „Schuldzuweisung“ an die Chromosomen, als ursächlich für die Krebsentstehung, lag bis 1961 brach,
als der Pathologe Peter Nowell den Doktoranden David Hungerford rekrutierte,
damit er ihm bei der Anwendung der neu aufkommenden Methode der Karyotypisierung
zur Erforschung der Chromosomen der Leukämie half.
Sie deckten ein Miniatur-Chromosom auf, das durchgängig in den Zellen bei chronischer myeloischer Leukämie vorlag:
das Philadelphia-Chromosom, das nach der Stadt benannt ist, in der es entdeckt wurde.
Es war Janet Rowley, dem schließlich der Beweis gelingen sollte, dass dieses Miniatur-Chromosom das Ergebnis dessen ist,
was wir als „reziproke Translokation“ zwischen den Chromosomen 9 und 22 bezeichnen.
Die zwei Chromosomen tauschen jeweils Stücke ihrer selbst miteinander aus.
Hungerford war ein starker Raucher und starb frühzeitig an Lungenkrebs.
Nowell und Rowley erlebten jedoch, wie ihre aufsehenerregende Entdeckung zu einem dramatischen Fortschritt in der Therapie führte:
zu dem Wunder-Medikament Glivec, das die Behandlung der Krankheit,
bei der das Philadelphia-Chromosom zum ersten Mal entdeckt wurde,
im wahrsten Sinne des Wortes verwandelt hat.
Allmählich gerieten Translokationen bei anderen Formen der Leukämie in den Blick,
aber eine ganze Zeitlang dachte man, Chromosomen-Translokationen kämen ausschließlich bei Leukämien vor.
Dies erwies sich als Irrtum, der dadurch entstand, dass es verhältnismäßig schwierig war, feste Tumorgewebe zu karyotypisieren.
Nachdem diese Schwierigkeit verringert wurde, wissen wir nun, dass Anomalien sowohl der Anzahl
als auch der Struktur der Chromosomen bei nahezu allen Malignitäten verbreitet sind,
beispielsweise bei diesem Karyotyp von Darmkrebs.
Es ist das reine Chaos, und man kann sich leicht vorzustellen, dass dies das Verhalten einer Zelle durcheinander bringen kann.
Der vierte Anhaltspunkt trifft den Kern der Sache: Krebs ist manchmal erblich.
1866 nahm sich der französische Neurochirurg und Anthropologe Paul Broca die Zeit,
die medizinische Ahnentafel seiner Frau zu skizzieren und sah sich mit einer erblichen Prädisposition für Brustkrebs konfrontiert.
Oder vielleicht alternativ für eine Einwirkung der Umwelt.
Bei zehn von 25 Frauen in diesem Familienstammbaum war die Krankheit aufgetreten.
Broca erweiterte diese Beobachtung, indem er mehrere menschliche Ahnentafeln aufstellte, bei denen Krebs erblich zu sein schien.
Mit dieser Erkenntnis war er seiner Zeit weit voraus.
Jetzt wissen wir, dass ungefähr 10 % der Krebserkrankungen beim Menschen familiengebunden sind.
Vererbt in der Mendel’schen dominanten Weise, aber paradoxerweise übertragen durch eine rezessive genetische Läsion.
Wir werden später noch ein wenig mehr dazu sagen.
Der Typ des Tumors in Krebsfamilien wird durch die verantwortliche genetische Läsion bestimmt.
In dieser Familie ist die Erbkrankheit unweigerlich Brustkrebs.
Aber hier, bei einer anderen Ahnentafel, ist sie voll von verschiedenen Krebsformen.
Die Erklärung für diese Unterschiede liegt hauptsächlich in der Natur der verantwortlichen Gene:
das wohlbekannte BRAC1-Gen im Fall der Brustkrebs-Familie
und das unter dem Namen Gen p53 bekannte Gen in dieser Familie mit unterschiedlichen Arten von Krebs.
Die Wahrheit ist, dass wir die Gewebespezifität nicht vollständig verstehen.
Ein fünfter Anhaltspunkt wurde durch die Entdeckung geliefert,
dass durch erbliche Defekte in der DNA-Reparatur eine Prädisposition für Krebs entsteht.
Das erste Beispiel kam aus einer Studie mit Patienten mit Xeroderma pigmentosum,
die eine furchtbare Prädisposition für durch Sonnenlicht verursachten Hautkrebs geerbt hatten.
Sehen Sie sich diesen bedauernswerten israelischen Patienten an.
Im Jahr 1968, als ich an die Universität von Kalifornien in San Francisco (UCSF) kam,
berichtete James Cleaver dort, dass Individuen mit Xeroderma pigmentosum einen Defekt geerbt hatten,
der den Mechanismus betraf, der normalerweise für die Reparatur der durch ultraviolettes Licht verursachten DNA-Schäden sorgt.
Davon ausgehend, war es kein schwieriger Weg bis zur Vermutung, dass nicht-reparierte DNA ein „Saatbett“ für Krebs sein könnte.
In den folgenden Jahren zeichnete sich ab, dass andere Defekte in der Reaktion auf DNA-Schäden,
sowohl bei erblichen Krebsformen als auch bei den Krebsformen,
die wir als somatische, nicht-erbliche Krebserkrankungen bezeichnen, beteiligt sind.
Diese verschiedenen Anhaltspunkte lagen alle in den späten 1960er Jahren vor,
wurden jedoch immer noch von vielen übersehen, unter anderem auch von Peyton Rous.
Rous war, um zu untertreiben, nicht gerade begeistert von der genetischen Erklärung für Krebs.
Seine Abneigung gegenüber dieser Erklärung floss in seinen Nobel-Vortrag ein.
Hier ist ein anderes Zitat: „Eine favorisierte Erklärung für Krebs besteht darin,
dass karzinogene Stoffe Veränderungen in den Genen der Zellen bewirken, sogenannte somatische Mutationen.
Betrachtet man allerdings die Gesamtheit der zahlreichen Fakten, dann schließen sie diese Möglichkeit entschieden aus.
Die Erklärung dient als Beruhigungsmittel für jene, die daran glauben.“
Rous starb 1970, also gerade noch rechtzeitig, um der Peinlichkeit zu entgehen, miterleben zu müssen,
wie sein Dogmatismus unsanft widerlegt wurde.
Ironischerweise begann der Prozess der Widerlegung mit einem Virus, das er entdeckt hatte,
und das bringt uns zu meinem Teil der Geschichte.
Als ich 1968 meine Forscherlaufbahn begann, forschte ich über den Polio-Virus,
aber ein neu hinzugekommener Kollege an der Universität von Kalifornien in San Francisco (UCSF), Warren Levinson,
machte mich mit dem Rous-Sarkom-Virus bekannt.
Tatsächlich wusste ich vorher überhaupt nichts davon.
Und hier ist das, was ich sah.
Wenn die Hühnerzellen mit dem Virus infiziert werden, wandelt es diese innerhalb von 24 Stunden in exemplarische Krebszellen um.
Wenn man die infizieren Zellen in ein Huhn einbringt, wachsen sie schnell zu einem tödlichen Tumor heran.
Es schien mir, dass das Virus von Peyton Rous eine vielversprechende Klinke an der Tür zu den Geheimnissen von Krebs darstellte.
Es war ein einfaches und leicht kontrollierbares Versuchssystem, dessen biologische Eigenschaften gut beschrieben waren:
Es war in der Lage, Zellen von normal wachsenden Zellen in eine Krebswucherung umzuwandeln.
Es gab einen quantitativen Test für das Virus in vitro, wodurch das Virus einer genetischen Analyse zugänglich war.
Das Virus konnte in sehr großen Mengen rein gewonnen werden, was seine physikalische und biochemische Analyse ermöglichte,
und die Anwendung war sicher: Menschliche Zellen infizierte das Virus nicht.
Zu dieser Zeit gab das Rous-Sarkom zwei große Rätsel auf: Erstens schien es der Fall zu sein,
dass das virale Genom sich als eine erbliche Eigenschaft der Wirtszelle festsetzte.
Wie konnte dies mit einem Virus geschehen, dessen Genom aus RNA und nicht aus DNA bestand?
Zweitens war das Virus, wie ich beschrieb, zu einer schnellen Umwandlung fähig.
Wie vollzog sich das? Das erste Rätsel wurde in zwei Schritten gelöst.
1970 wurde die reverse Transkriptase entdeckt, welche die virale RNA in DNA umschrieb.
Außerdem wurde gezeigt, dass das DNA-Produkt der reversen Transkriptase in die chromosomale DNA der Wirtszelle integriert wird,
wo es als unerwünschte Ergänzung des Genoms der Zelle aufbewahrt und exprimiert wird.
Nachdem er 1970 als Postdoc zu mir gestoßen war,
bestand die erste von Harold Varmus durchgeführte Forschungsarbeit darin, diese Integration zu demonstrieren.
Als ebenbürtige Kollegen arbeiteten wir über ein Jahrzehnt zusammen.
In der Zwischenzeit hatte die genetische Analyse ergeben,
dass das Rous-Sarkom-Virus tatsächlich ein Gen besaß,
ein Onkogen, dessen einzige Funktion die Umwandlung von Zellen in Tumorzellen war.
Das Onkogen wurde nach den Sarkomen, die es bei Hühnern hervorrief, SRC genannt.
Bemerkenswerterweise spielt SRC keine Rolle bei der Virenreplikation.
Das ist Aufgabe der anderen Gene in diesem höchst kompakten und effizienten Genom.
SRC warf also ein evolutionäres Rätsel auf.
Wenn es keine Bedeutung für die Virenreplikation hat, warum gibt es das dann überhaupt?
Angesichts der engen Interaktion zwischen viralen und zellulären Genomen, die Harold und ich untersucht hatten,
kam uns der Gedanke, dass das Rous-Sarkom-Virus das SRC von der Zelle erworben haben könnte, in der es sich repliziert.
Harold und ich machten uns daran, diese Hypothese zu überprüfen.
Um das zu tun, entwickelten wir eine DNA-Sonde, die das SRC-Gen mit hoher Empfindlichkeit und Spezifität erkennen konnte,
sowie eine Analysemethode, die sich die Sonde zunutze machte – keines von beiden war zuvor verfügbar.
Es war eine mühsame Arbeit, hauptsächlich deshalb, weil wir sie vor der Ära der rekombinanten DNA unternahmen.
Die erforderlichen Experimente nahmen mehr als zwei Jahre in Anspruch.
Die Tatsache, dass sie überhaupt durchgeführt wurden,
war der heldenhaften Anstrengung der beiden Postdoktoranden Dominique Stehelin und Ramareddy Guntaka zu verdanken.
Heute könnte man die Arbeit wahrscheinlich innerhalb von Wochen erledigen.
Bereue ich, dass wir nicht gewartet haben? Auf keinen Fall!
1976 hatten wir eine überzeugende Antwort auf unsere Frage und sie veränderte die Situation grundlegend.
Das virale Onkogen war tatsächlich aus der Wirtszelle geraubt worden.
Es ist eine vollständig gespleißte Version seines Vorläufers mit der Ausnahme,
dass irgendwann das zelluläre Gen eine Mutation erfuhr – vielleicht während des Transfers, vielleicht danach –,
durch die es zu einem Onkogen umgewandelt wurde, die dazu führte, dass das Virus plötzlich sehr sichtbar, ja unübersehbar wurde.
Die erste Entdeckung von SRC in normaler DNA war wirklich ein fesselndes Ereignis.
So beschrieb Dominique Stehelin später seine Reaktion:
„Die fantastischen Ergebnisse kamen aus der Nacht auf Samstag, den 6. Oktober 1974.
Normale DNA enthält Sequenzen, die mit dem SRC-Gen des transformierenden Virus verwandt sind.
Ich vermute, dass nur wenige das Privileg hatten, in den Genuss eines solchen Augenblicks zu kommen,
in dem man sich ganz deutlich und zutiefst bewusst ist,
dass die Wissenschaft einen großen Schritt nach vorne getan und man selbst dazu beigetragen hat.“
Schnell zeigte sich, dass SRC mehr war als ein isoliertes Kuriosum.
Das Inventar retroviraler Onkogene wurde immer größer und jedes dieser Gene stammte aus dem Genom einer normalen Zelle.
Somit gab es für jedes virale Onkogen ein verwandtes zelluläres Proto-Onkogen.
Zufälle der Natur hatten eine ganze Batterie von potenziellen Krebsgenen in normalen Zellen sichtbar gemacht.
Das zellulär absorbierte SRC-Proto-Onkogen ist ein wichtiger Schalter in den tagtäglichen Angelegenheiten normaler Zellen,
der sich gut benimmt.
Das virale SRC-Onkogen ist eine Mutanten-Fabrik, deren Gen-Produkt sogar als Enzym konstitutiv aktiviert ist
– aber ich habe keine Zeit, darüber zu sprechen – wieder ein Fall einer „Gain-of-Function“, die ein Krebsgen erzeugt.
Ein „Gain-of-Function“, auf die eine oder andere Art und Weise, stellte sich auch für alle anderen retroviralen Onkogene,
die von normalen Zellen erworben worden waren, als zutreffend heraus.
Damit war es einfach, sich vorzustellen, dass diese Serie zellulärer Proto-Onkogene eine Tastatur darstellen könnte,
auf der alle Arten von Kanzerogenen spielten und dadurch ohne Beteiligung eines Virus zelluläre Onkogene erzeugen könnten.
Das warf also die Frage auf: Könnte es sein, dass Proto-Onkogene in menschlichen Krebszellen fehlerhaft funktionieren?
Im Verlauf eines Jahres, zwischen 1982 und 1983, wurden drei bestätigende Beobachtungen gemacht.
Als erstes wurde eine Punktmutation in einem zuvor identifizierten RAS-Proto-Onkogen gefunden.
Und diese Mutation befand sich im RAS-Gen von menschlichen Tumorzellen.
Die Mutation aktiviert konstitutiv die Gen-Produktion, wie dies auch der Fall bei viralem SRC war, wieder ein „Gain-of-Function“.
Es stellte sich heraus,
dass die Mutation in einem der drei existierenden RAS-Gene bei einer Vielzahl von Tumorarten weit verbreitet war.
Als zweites wurden Chromosom-Translokationen, die mit der Krankheit Burkitt-Lymphom in Verbindung stehen,
in dem zuvor als Onkogen identifizierten MYC-Gen entdeckt, wo sie dessen Transkription deregulieren und vermehren,
also eine andere Art von „Gain-of-Function“.
Die Überexpression von MYC, auf die eine oder andere Art und Weise,
hat sich als eine der häufigsten genetischen Fehlfunktionen bei verschiedenen Krebsarten des Menschen erwiesen.
Und als drittes entdeckte man, dass fokale Amplifikation von Chromosomenbereichen in Tumorzellen Proto-Onkogene enthielten,
was zu einer Überexpression der Gene führt.
Das vielleicht beste Beispiel hierfür ist ein als MYCN bezeichneter Cousin von MYC, den unsere Forschungsgruppe entdeckte,
weil er bei einem Großteil von Neuroblastomen bei Kindern amplifiziert ist.
Wir begriffen schnell, dass die Amplifikation von MYCN
ausschließlich mit den aggressiveren Formen des Neuroblastoms in Verbindung stand.
Dieser Zusammenhang zwischen einem Proto-Onkogen und einem Tumor-Phänotyp fügte den Indizienbeweisen,
die Proto-Onkogene bei menschlichen Tumoren belasteten, eine neue Dimension hinzu.
Er führte außerdem zur Einführung eines aussagekräftigen Biomarkers für das klinische Management von Neuroblastomen,
der bis heute weithin verwendet wird.
Findet sich im Tumor eines Kindes amplifiziertes NYMC, wird er nicht auf eine konventionelle Therapie ansprechen.
Ist dies nicht der Fall, wird das Kind wahrscheinlich geheilt werden.
Es gilt nun als unumstößlich,
dass bei nahezu allen Tumoren des Menschen mindestens ein Proto-Onkogen einer „Gain-of-Function“ unterliegt.
Mit dem Aufkommen moderner Genomik-Technologien erhöht sich weiterhin das Inventar zu Krebs führender Proto-Onkogene
weit über die Anzahl der durch Retroviren aufgedeckten Proto-Onkogene.
Während die Entdeckung und Beschreibung der Proto-Onkogene Fortschritte machte,
geriet zusätzlich eine andere Art von Krebsgen in das Blickfeld.
Einen Hinweis auf andersartige Ursachen lieferten Experimente, in denen man Krebszellen mit diploiden normalen Zellen verschmolz.
In einigen Fällen unterdrücken diese Verschmelzungen den bösartigen Phänotyp
– als hätte die Krebszelle vielleicht an einem rezessiven Defizit gelitten,
das durch Hinzufügung von einem oder mehreren normalen Chromosomen behoben werden konnte.
Henry Harris war der hauptsächliche Kopf hinter dieser Arbeit.
Man weiß, dass er den Begriff „Tumorsuppressor-Gen“ bei der Erläuterung der Ergebnisse verwendete.
Schließlich fand dieser Begriff seinen Weg in das Krebslexikon.
Allerdings wurden die Ergebnisse mit beträchtlicher Skepsis aufgenommen.
Die erste Verteidigung von Harris, die Entdeckung eines eindeutig rezessiven Krebsgens,
ergab sich aus der zytogenetischen Untersuchung einer familiären Form des kindlichen Retinoblastoms.
Nach dieser Darstellung wird die Krankheit auf Mendel’sche dominante Weise vererbt, aber das ist eine biologische Illusion.
Die Illusion wurde von Zytogenetikern,
die 1983 eine kleine Deletion im Chromosom 13 bei betroffenen Individuen identifiziert hatten, als solche erkannt.
Die Deletion verschwand mit dem erblichen Retinoblastom,
zumindest bei einigen Tumoren waren beide Allele der verdächtigen Region verschwunden.
Daher schien es so, als sei die Prädisposition für das Retinoblastom genetisch rezessiv.
Es könnte durchaus ein einzelnes Gen beteiligt sein.
Das entscheidende, durch die Deletion entfernte Gen wurde schließlich isoliert und RB1 genannt.
Sowohl bei der familiären als auch bei der nicht-erblichen Form des Retinoblastoms
liegen zwangsläufig homozygote Defekte bei diesem Gen vor.
Wenn nun der Defekt rezessiv ist, warum wird dann der Tumor auf dominante Weise vererbt?
Nun, bei Kindern, die mit einem heterozygoten Defekt in RB1 geboren werden,
liegt dieser Defekt in jeder Zelle der Retina vor.
Das bedeutet einen „Vorsprung“ in Richtung Tumorentstehung.
Ein zusätzliches genetisches Ereignis, welches die noch vorhandenen normalen Allele des Gens in einer einzigen Zelle lahm legt,
wird die Entstehung des Tumors in Gang setzen.
Die Wahrscheinlichkeit, dass dies in mindestens einer retinalen Zelle geschieht, ist offensichtlich hoch.
Dies wiederum verdeckt die rezessive Natur der genetischen Läsion.
Tatsächlich tritt das zweite Ereignis oft ausreichend häufig auf, um zu multiplen Tumoren in beiden Augen zu führen.
Fehlt ein ererbtes defektes Allel, dann müssen beide Allele von RB1 in derselben somatischen Zelle defekt sein,
bevor ein Tumor entstehen kann.
Daher sind nicht-erbliche Retinoblastome sehr selten.
RB1 wurde zum Archetyp der heutzutage so genannten „Tumorsuppressor-Gene“.
Homozygote Defekte in solchen Genen sind ein allgegenwärtiges Merkmal von Krebs beim Menschen.
Tatsächlich sind sie weiter verbreitet:
Es gibt beim Menschen in einem durchschnittlichen Tumor mehr Defekte in Suppressor-Genen
als es „Gains-of-Function“ bei Proto-Onkogenen gibt.
Die Fähigkeit dieser Gene, die Tumorentstehung zu verhindern, beruht auf ihren normalen Funktionen,
wie zum Beispiel der Kontrolle des Zellzyklus und der Erhaltung der Integrität des Genoms.
Die Liste dieser Gene wächst ebenso wie die der Proto-Onkogene weiter an.
Heterozygote Defekte in dem einen oder anderen Tumorsuppressor-Gen sind für nahezu alle erblichen Krebsarten verantwortlich.
Mutante Proto-Onkogene spielen keine große Rolle bei angeborenem Krebs, wahrscheinlich aufgrund ihrer genetischen Dominanz.
Selbst ein einziges Allel ist für die Entwicklung des Embryos normalerweise fatal.
Wir haben also erkannt, dass die Tumorentstehung eine üble Kooperation zwischen zwei Arten von genetischer Fehlfunktionen ist:
„Gain-of-Function“, welche das Gaspedal der Proto-Onkogene der Zelle festklemmen, und „Loss-of-Function“,
welche die Bremsen der Tumorsuppressor-Gene der Zelle stilllegen.
Mit diesen beiden Schuldigen in der Hand wenden wir uns nun der Frage zu, wie sie bei der Tumorentstehung zum Einsatz kommen.
Tumore scheinen sich schrittweise zu bilden, wobei dies von einer Miniaturausgabe der natürlichen Selektion inszeniert wird.
Zwei Arten von Beobachtungen gaben Anlass zu diesem Bild von der mehrstufigen Krebsentstehung.
Erstens wussten Pathologen seit langem, dass viele Tumore während ihrer Entwicklung separate morphologische Stadien durchlaufen.
Sie entwickeln sich schrittweise von gutartig zu bösartig, wie hier anhand der Entwicklung eines Karzinoms im Epithel.
Sie müssen kein Pathologe sein, um zu erkennen, dass von links nach rechts die Dinge immer bösartiger werden.
Zweitens ist die Krebsentstehung in den meisten Fällen Sache eines Zusammenkommens mehrerer Ursachen im Laufe eines Lebens,
wie es hier für Darmkrebs dargestellt ist.
Die lange Zeitspanne bis zur Krankheit und die exponenzielle Natur der Kurve
lassen sich am besten durch die Ansammlung mehrerer Ereignisse erklären, die sich zum bösartigen Phänotyp summieren.
Die Daten können verwendet werden, um die Anzahl dieser Ereignisse zu schätzen.
Die Schätzungen reichen von 1 bei manchen im Kindesalter auftretenden Tumoren bis zu mehr als 12 bei Prostatakrebs.
Bis zu einer ersten Annäherung werden diese Zahlen, die aus epidemiologischen Daten stammen, von der Genom-Analyse bestätigt.
Ausgehend von der Annahme, dass die meisten, wenn nicht gar alle Tumore aus einer oder höchstens einigen wenigen Zellen entstehen,
schlug 1976 der für das Philadelphia-Chromosom berühmte Peter Nowell ein darwinistisches Schema vor, aus dem ich hier zitiere:
„Die Tumorprogression resultiert aus einer erworbenen genetischen Variabilität innerhalb des ursprünglichen Klons,
welche die sequentielle Selektion aggressiverer Unterlinien ermöglicht.“
Die Genom-Wissenschaft hat nun diesem Schema konkrete Gestalt verliehen.
Erstens, indem sie genetische und epigenetische Ereignisse identifizierte,
die jeden weiteren Schritt in Nowells Schema für verschiedene Tumore darstellen.
Zumindest in einigen Fällen scheinen sowohl das Wesen als auch die Abfolge der Ereignisse spezifisch für diese Tumorarten zu sein.
Und zweitens, indem sie zeigte, dass einige der angeblichen Sackgassen in Nowells Stammbaum,
wie zum Beispiel diese schattierten Kreise dort oben, tatsächlich zu selbstständigen bösartigen Klonen führen.
Minderheitenpopulationen können sich unerkannt versteckt halten,
bis entweder der dominante Klon durch eine Therapie reduziert wird oder der Experimentierende akribisch nach ihnen sucht
– indem er beispielsweise das Genom verschiedener einzelner Zellen aus dem Tumor sequenziert,
was sich sehr rasch zu einem Routineverfahren entwickelt.
Die Bandbreite der genomischen Heterogenität innerhalb einzelner Tumore kann sehr groß sein.
Dies hat sich kürzlich herausgestellt und stellt die Taxonomie und die Therapeutik vor große Herausforderungen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass, obwohl es viele Ursachen für Krebs gibt, sie alle dadurch wirken,
dass sie Gene beschädigen oder auf andere Art und Weise ihre Funktion stören.
Diese Störung nimmt zwei Formen an: „Gain-of-Function“ und „Loss-of-Function“, die kombiniert den bösartigen Phänotyp ergeben.
An diesem Zusammenwirken sind normalerweise mehrere Gene beteiligt,
die nacheinander durch eine pervertierte Form der natürlichen Selektion ins Spiel gebracht werden,
die dem Wirtsorganismus keinen Gefallen erweist.
Um die genetische Pathogenese von Krebs vollständig zu verstehen und uns zunutze zu machen,
brauchen wir für jede Form von Krebs beim Menschen ein umfassendes Inventar der Krebsgene.
Dies ist ein großes internationales Projekt und wird durch dramatische technologische Fortschritte vorangetrieben
– mehr als 10.000 menschliche Krebs-Genome wurden bereits sequenziert und viele weitere befinden sich in Arbeit.
Die Ergebnisse haben zur Erkennung von mehreren Hundert Krebsgenen geführt.
Defekte Tumorsuppressor-Gene scheinen, wie ich vorhin sagte, häufiger zu sein als mutante Proto-Onkogene.
Es scheint, dass jeder Tumor einen charakteristischen „genetischen Fingerabdruck“ besitzt.
Wenn Sie sich all die Mutationen anschauen, ist jeder Tumor hinsichtlich des Genoms einzigartig.
Aber jeder Tumor zeichnet sich durch eine Untermenge gemeinsamer Krebsgene aus.
Tatsächlich ist die Genomsequenzierung im Begriff, die herkömmlicheren Methoden der Klassifikation von Tumoren zu ersetzen.
Das genetische Paradigma und die Erkenntnisse, für die es gesorgt hat,
haben unseren Umgang mit nahezu jedem Aspekt des Krebsproblems gefördert,
wie ich hier aufgelistet habe – von der Bestimmung der Ursache bis zur Verbesserung der Erkennung,
der Diagnostik und der Therapeutik.
Vor nur 20 Jahren wäre diese Liste nicht glaubhaft gewesen.
Heute ist sie eine umfassende Wirklichkeit.
Im März 1986 veröffentlichte der Nobelpreisträger Renato Dulbecco einen Essay in der Zeitschrift Science,
der der erste formale Aufruf zur Sequenzierung von Krebsgenomen war.
Hier ist ein Teil dessen, was er sagte: „Wenn wir mehr über Krebs mehr lernen möchten,
dann müssen wir uns auf das Zellgenom konzentrieren.
Die Erforschung des Krebses beim Menschen würde durch detailliertes Wissen über die DNA enorm gefördert werden.
In einer Generation sind wir, was unsere Bemühungen anbelangt, Krebs zu verstehen, weit gekommen.
Die nächste Generation kann aufregenden neuen Aufgaben entgegensehen,
die vielleicht zu einer Vervollständigung unseres Wissens über Krebs führen,
sodass eines der herausforderndsten Kapitel der biologischen Forschung abgeschlossen wird.“
Wir haben das Kapitel noch nicht abgeschlossen, wir wissen noch nicht einmal, wie lang das Kapitel sein mag.
Aber wir blättern die Seiten sehr schnell um.
Und vielleicht ist da draußen unter Ihnen ein junger Mensch, der die letzte Seite umblättern wird.
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.