Zunächst möchte ich mich beim Organisationskomitee dieser Tagung herzlich bedanken, das mich freundlicherweise eingeladen hat,
insbesondere mit jungen Leuten über unser Forschungsgebiet zu diskutieren.
Ich möchte Ihnen heute etwas über die Kreuzkupplungsreaktion von Organoboranen
mit verschiedenen elektrophilen organischen Verbindungen erzählen.
Mit Hilfe dieser Reaktion lassen sich ganz einfach Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen erzeugen.
Sie wissen sicherlich, dass es sich bei der Reaktion zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen
um eine sehr wichtige Reaktion bei der organischen Synthese handelt.
Für eine solche Reaktion verwenden wir für gewöhnlich unterschiedliche organometallische Verbindungen
sowie verschiedene organische Halogenide.
In Gegenwart eines Übergangsmetalls sollte die Komplexreaktion das erwartete Kreuzkupplungsprodukt liefern.
Bei dieser Art von Kreuzkupplungsreaktion können viele verschiedene organometallische Verbindungen
wie Organolithium- oder Organomagnesiumverbindungen eingesetzt werden.
Das hier ist, wie Sie wissen, der Guanylylligand.
Andere organometallische Verbindungen reagieren unter diesen Reaktionsbedingungen mit dem organischen Halogenid,
so dass es zur Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung kommt.
Wie ich bereits sagte, setzen wir viele verschiedene organometallische Verbindungen ein;
diese Verbindungen sind jedoch meistens sehr reagibel.
Führt man eine solche Reaktion in einem Lösungsmittel durch, das durch eine kleine Menge Wasser verunreinigt ist,
reagiert das Wasser sofort mit der aktiven organometallischen Verbindung, so dass diese zerfällt.
Folglich müssen wir in diesem Fall selbst kleinste Wassermenge in dem Lösungsmittel vollständig entfernen, was sehr schwierig ist.
Erfolgt die Kreuzkupplungsreaktion jedoch unter Einsatz einer Organoboran-Verbindung,
d.h. einer Kohlenstoff-Bor-Verbindung, ist das Vorhandensein von Wasser in dem Lösungsmittel nicht von Bedeutung,
da diese Verbindung gegenüber Wasser äußert stabil ist.
Leider sind Organoborane für gewöhnlich sehr inert.
Daher hatten wir bei dieser Art von Kreuzkupplungsreaktion mit einem organischen Halogenid
in Gegenwart eines Übergangsmetalls wie Palladium als Katalysator keineswegs ein Kreuzkupplungsprodukt erwartet.
Wie ich bereits sagte, stellten wir jedoch später fest,
dass eine solche Reaktion unter diesen Bedingungen in Gegenwart einer Base problemlos abläuft.
Heute möchte ich Ihnen ein wenig über dieses Forschungsgebiet erzählen.
Zu Beginn – ich denke, Mitte der 70er Jahren
– wollte ich ein schönes allgemeines Syntheseverfahren für alle Arten konjugierter Alkadiene entwickeln.
Bei Alkadienen handelt es sich, wie Sie wissen, um in der Natur häufig vorkommende, biologisch aktive Zwischenprodukte.
Solche Alkadiene wollte ich synthetisieren.
Es gelang uns damals jedoch nicht, ein entsprechendes Syntheseverfahren zu entwickeln.
Erfreulicherweise fanden wir heraus, dass bei einer Kreuzkupplungsreaktion zwischen einer binären Borverbindung
und einem binären Halogenid die gewünschte Verbindung entsteht.
Doch nicht nur das: Wir stellten fest, dass viele verschiedene Arten von Organoboranen
unter diesen Umständen in Gegenwart einer palladium-katalysierten Base
mit organischen Halogeniden zu dem erwarteten Kreuzkupplungsprodukt reagieren.
Mit Hilfe dieser Reaktion lässt sich das erwartete Kreuzkupplungsprodukt ganz leicht herstellen.
Ich kann Ihnen heute aber nicht alle Kupplungsreaktionen zeigen, da wir dafür nicht genügend Zeit haben.
Daher stelle ich Ihnen kurz drei Reaktionen vor.
Bei der ersten handelt es sich um die Kreuzkupplungsreaktion zwischen einer binären Borverbindung
und einem binären Halogenid unter Bildung des erwarteten konjugierten Alkadiens.
Die zweite Reaktion ist die zyklische Reaktion einer B-gesättigten Alkyl-1-Verbindung mit einem Alkenylhalogenid,
bei der dieses Produkt entsteht.
Schließlich möchte ich Ihnen eine aromatische Kreuzkupplungsreaktion zeigen, deren Produkt verschiedene Biphenylverbindungen sind.
Zunächst also die Kreuzkupplungsreaktion zwischen einem Alkenylboran und einem Alkenylhalogenid.
Diese Reaktion besitzt den großen Vorteil,
dass die Synthese der E-1- bzw. Z-1-Alkenylboran-Verbindung, wie hier dargestellt, sehr einfach ist.
Hydroboriert man beispielsweise endständiges Alkyn mit einem Diorganoboran wie Disiamylboran oder Catecholboran,
entsteht isometrisch hochreines E-1-Alkenylboran in fast quantitativer Ausbeute.
Auch Z-1-Alkenylboran lässt sich in dieser Reaktion herstellen.
Durch Hydroborierung mit Disiamylboran oder Dicyclohexylboran entsteht diese Verbindung.
Sie reagiert mit tertiärem Butyllithium zu isometrisch hochreinem Z-1-Alkenylboran in fast quantitativer Ausbeute.
Bei ordnungsgemäßem Ablauf der Reaktion könnten sich folglich
mit Hilfe einer stereodefinierten binären Borverbindung und eines stereodefinierten binären Halogenids
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators alle Arten konjugierter Alkadiene synthetisieren lassen.
Damals versuchten zahlreiche Chemiker ihr Glück mit Hilfe der Kreuzkupplungsreaktion,
doch leider existierten bis Ende der 70er Jahre keine Veröffentlichungen, die einen diesbezüglichen Erfolg verbuchen konnten.
Erfreulicherweise stellten wir fest, dass diese Reaktion in Gegenwart einer Base problemlos abläuft.
Ich möchte daher heute zunächst diese Kreuzkupplungsreaktion vorstellen, Ihnen zuvor aber erklären,
warum wir erwogen, die Reaktion in Gegenwart einer Base durchzuführen.
Hier sehen Sie den Reaktionsmechanismus, die Kreuzkupplungsreaktion zwischen dem organischen Halogenid
und der organometallischen Verbindung in Gegenwart des Übergangsmetall-Katalysators.
Diese Reaktion läuft vermutlich entsprechend dem auf dieser Folie dargestellten Reaktionsweg ab.
Zunächst erfolgt eine schrittweise oxidative Anlagerung des organischen Halogenids an den Übergangsmetallkomplex,
so dass dieses Zwischenprodukt entsteht.
Anschließend wird diese Verbindung mit der organometallischen Verbindung transmetalliert.
In Schritt B entsteht dann dieses dimetallorganische Zwischenprodukt.
Zum Schluss erfolgt die reduktive Eliminierung der Verbindung, so dass das erwartete Kreuzkupplungsprodukt entsteht.
Die Organoboran-Verbindung ist jedoch, wie ich bereits erwähnt habe, bei dieser Reaktion äußerst inert.
Warum ist das so?
Zunächst vermutete ich den Grund hierfür in der Transmetallierung von Schritt B,
da es sich bei dieser CB-Bindung in dem Organoboran um eine stabile kovalente Bindung handelt,
die an der Transmetallierung in Schritt B kaum beteiligt ist.
Trifft das zu, ließe sich diese Schwierigkeit überwinden, indem man den Ablauf der Reaktion klärt.
1973 veröffentlichte der Norweger Haaland ein interessantes Paper,
demzufolge diese Methylgruppe in Trimethylboran eine Atomladung von -4 in 0,01 Elektroneneinheiten aufweist.
Diese Methylgruppe dagegen besitzt eine Atomladung von -22.
Das bedeutet, dass diese Methylgruppe beinahe 5,5 Mal so elektronegativ ist wie diese Methylgruppe.
Mittels dieser tetra-koordinierten Organoboran-Verbindung
lässt sich der Komplex in Gegenwart einer Base problemlos aus dem Triorganoboran gewinnen.
Ausgehend von dieser Vermutung führten wir eine Kreuzkupplungsreaktion
zwischen der Alkenylboran-Verbindung und dem Alkenylhalogenid
in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium als Katalysator durch.
Ohne Base kam es nach sechs Stunden in THF bzw. einer Benzollösung nicht zur Bildung des erwarteten Kreuzkupplungsproduktes.
Setzten wir jedoch – wie hier in der untersten Reaktion zu sehen – 1 Mol-% Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
und zwei Äquivalente 2M Natriumethoxid und Ethanol in Benzollösung zu,
erhielten wir nach zwei Stunden das erwartete Produkt in einer Ausbeute von 86%.
Auf dieser Folie habe ich vergessen, die isometrische Reinheit des Produktes anzugeben.
Sie liegt sehr hoch bei meist 97 bis 99%, was bedeutet, dass bei dieser Reaktion das Kreuzkupplungsprodukt entsteht.
Die nächste Folie zeigt eine Kreuzkupplungsreaktion zwischen der Alkenylboran-Verbindung und dem Alkenylhalogenid.
Auch hier stellten wir fest,
dass wie erwartet konjugierte Alkadiene mit hoher isometrischer Reinheit (in eckigen Klammern angegeben) entstanden.
Wir stellten zudem fest, dass wir die erwarteten konjugierten Alkadiene in einigen Fällen in sehr hoher Ausbeute erhielten.
In dieser Reaktion liegt die Ausbeute z.B. bei 86%, hier bei 88% und hier bei 89%.
Bei Verwendung der Z-1-Alkenylboran-Verbindung in diesen drei Reaktionen
erhalten wir diese drei konjugierten Alkadiene mit hoher isometrischer Reinheit (in eckigen Klammern angegeben).
Die Ausbeute liegt jedoch teilweise nur bei 49%, 42% bzw. 49%.
Die Gründe hierfür kann ich Ihnen zwar heute aus Zeitmangel nicht erläutern, ich möchte Ihnen aber erklären,
warum wir bei Verwendung der cis-Z-1-Alkenyldialkoxyboran-Verbindung in dieser Reaktion die genannten Resultate erhalten.
Wird bei dieser Reaktion unter diesen Bedingungen cis-Alkenyldisiamylboran eingesetzt,
erhält man das erwartete Produkt mit hoher isometrischer Reinheit, wobei die Ausbeute nur bei 49% liegt.
Bei Verwendung von Z-1-Alkenyldiisopropoxyboran ist die isometrische Reinheit des Produktes ebenfalls sehr hoch,
die Ausbeute liegt allerdings bei 87%.
Mit Hilfe dieser Kreuzkupplungsreaktionen lassen sich alle möglichen konjugierten Alkadiene erzeugen.
Chemiker auf der ganzen Welt setzen diese Reaktion seitdem für die Synthese ihrer Zielprodukte ein.
Ich gebe Ihnen ein Beispiel hierfür.
Diese Folie stammt von Professor Coleman aus den USA.
Dort verwendete man die Kreuzkupplungsreaktion für die Synthese dieser Verbindung.
Zunächst führte man unter diesen Bedingungen eine Kupplungsreaktion zwischen einem Alkenylbromid und einem Alkenylboran durch
und erhielt dieses kreuzgekuppelte Purin-Derivat in hoher Produktausbeute.
Dieses wurde anschließend unter diesen Bedingungen mit dieser Verbindung umgesetzt, so dass das Zielprodukt entstand.
Ich kann darauf heute aber nicht näher eingehen.
Unsere Reaktion kommt mittlerweile häufig zur Anwendung.
Ich möchte Ihnen hierfür ein schönes Beispiel geben.
Professor Kishi von der Harvard University in den USA veröffentlichte im Jahr 1989 diesbezüglich ein Paper.
Vier oder fünf Jahre zuvor war ich eingeladen worden, an der Harvard University einen Vortrag zu halten.
Damals erzählte mir Professor Kishi, dass er die Synthese von Palytoxin, einem äußerst toxischen Naturprodukt plane.
Er gab an, diese Verbindung mit Hilfe unserer Kreuzkupplungsreaktion synthetisieren zu wollen.
Zu diesem Zweck wolle er die beiden notwendigen Verbindungen – die obere rote und die untere schwarze
– unabhängig voneinander herstellen.
Schließlich führte er unter Anwendung unserer Kreuzkupplungsreaktion die Kreuzkupplung dieser beiden Verbindungen
in dieser Position durch und erhielt erfreulicherweise problemlos dieses Produkt.
Anhand dieser Folie möchte ich Ihnen den Reaktionsmechanismus der selektiven Synthese bei dieser Reaktion etwas näher erläutern.
Wie ich bereits in meiner Einführung erwähnt habe, ging ich zunächst davon aus,
dass diese tetra-koordinierte Alkenylboran-Verbindung mit dem Alkenylhalogenid
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators zu dem erwarteten Kreuzkupplungsprodukt reagiert.
Um herauszufinden, ob diese Vermutung richtig ist, führten wir diese Reaktion durch und stellten fest,
dass das konjugierte Alkyn entstand, jedoch nur in einer Ausbeute von 9%.
Als wir dieselbe Reaktion jedoch mit Alkenyldisiamylboran ohne diese Methylgruppe und einem Alkenylhalogenid
in Gegenwart des Palladiumkatalysators und einer Base (Natriummethoxid bzw.
Natriumethoxid) durchführten, erhielten wir das erwartete Produkt in einer sehr hohen Ausbeute von 85% bzw. 87%.
Um Belege für diesen Mechanismus zu finden, führten wir daher das hier unten dargestellte Experiment durch.
Zunächst setzten wir nach dem Fitton-Verfahren Chlorid mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium um,
so dass diese Verbindung als reiner Feststoff entstand.
Diesen reinigten wir zunächst mittels Kristallisation
und setzten ihn anschließend nach dem Otsuka-Verfahren unter Verwendung von Natriummethoxid um,
wobei wir dieses Alkenylpalladiummethoxid, ebenfalls als reine Verbindung, erhielten.
Als Nächstes erfolgte die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Alkenylboran
ohne Verwendung einer Base bei Raumtemperatur über 17 Stunden.
Dabei entstand kein Kreuzkupplungsprodukt.
Als wir Natriummethoxid bei Raumtemperatur erst nach mehreren Stunden, in diesem Fall sieben Stunden zusetzten,
entstand ebenfalls kein Produkt.
Nach Zugabe dieser Base nach nur zwei Stunden erhielten wir aber das erwartete Kreuzkupplungsprodukt in einer Ausbeute von 89%.
Anschließend führten wir die Kreuzkupplungsreaktion mit einem Alkenylboran
und dieser anstelle von dieser Verbindung ohne Einsatz einer Base bei Raumtemperatur durch.
Nach nur 15 Minuten entstand das erwartete Kreuzkupplungsprodukt in einer Ausbeute von 66%.
Erfolgte die Reaktion über eine Stunde, erhielten wir das erwartete Produkt in fast quantitativer Ausbeute.
Wie Sie sehen, ist Alkenylpalladiumalkoxid in dieser Kreuzkupplungsreaktion der Alkenylboran-Verbindung
also ein sehr wichtiges Zwischenprodukt.
Wir gingen nun davon aus, dass die Reaktion entsprechend dem angegebenen Reaktionsweg in vier Schritten abläuft.
Daraufhin veröffentlichte ich diesen Mechanismus 1981 oder 1982 in einem Paper bei GHGS.
In Anschluss daran publizierten zwei Forschungsgruppen aus Spanien und Brasilien ein interessantes Paper,
das diesen Mechanismus bestätigte.
Laut diesem Paper reagierte eine Alkenylboran-Verbindung mit einer Metallverbindung,
z.B. einer Natrium- oder Kaliumverbindung zu Alkenylalkoxyboran-Derivaten.
Diese Verbindung reagierte hiermit zu diesem Produkt.
Die Verbindung ist also in der Kreuzkupplungsreaktion ein sehr wichtiges Zwischenprodukt.
Die beiden Forschungsgruppen bestätigten, dass die Reaktion wie auf dieser Folie dargestellt abläuft.
Ich glaube, ich habe vorhin bereits erwähnt,
dass verschiedene Alkenylboran-Verbindungen mit organischen Halogeniden
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators zu dieser Verbindung in hoher Produktausbeute reagieren.
Als Nächstes führten wir daher dieselbe Reaktion unter ähnlichen Bedingungen
unter Verwendung eines B-gesättigten Alkylborans anstelle eines B-gesättigten Alkenylborans durch,
wobei es nicht zur Bildung des erwarteten Produktes kam.
Warum entstand das Produkt in diesem Fall nicht?
Ich kann Ihnen zum aktuellen Zeitpunkt den genauen Grund hierfür nicht nennen.
Wird eine B-gesättigte Alkylboran-Verbindung verwendet, läuft die Reaktion bei Einsatz eines Palladiumkatalysators
– Palladiumdichlorid-dppf (= Diphenylphosphinoferrocen) – problemlos ab.
Auch bei der Reaktion von Jodbenzol und B-Oxy-(9-BBN) unter diesen Bedingungen
erhält man das erwartete Kupplungsprodukt Oxylbenzol in fast quantitativer Ausbeute.
Bei Durchführung der Reaktion mit einem gewöhnlichen Palladiumkatalysator wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
entstand das erwartete Produkt jedoch nicht.
Es ist also sehr wichtig, diese Palladiumverbindung bei der Reaktion einzusetzen.
Wir stellten weiterhin fest, dass alpha-Bromnaphthalin
unter diesen Bedingungen mit der Verbindung zu dem erwarteten Produkt reagiert.
Zudem zeigte sich, dass nicht nur aromatische Halogenide,
sondern auch Alkenylhalogenide unter ähnlichen Bedingungen mit der Alkenylboran-Verbindung zu dem erwarteten Produkt reagieren.
Daraufhin erfolgte die Synthese des Zielproduktes unter Verwendung der vorgeschlagenen Alkenylboran-Verbindung.
Professor Sasakis Gruppe setzte, wie Sie hier sehen,
zur Synthese polyzyklischer Etherderivate in der Reaktion B-Arkyl-(9-BBN) ein.
Zunächst erfolgte eine Hydroborierung des Olefins mit 9-BBN, so dass diese Verbindung entstand.
Ohne Isolierung oder Reinigung wurde die Verbindung mit Alkenyltriphorat
in Gegenwart des Palladiumkatalysators und einer aktiven Base zu dem Kreuzkupplungsprodukt umgesetzt.
Nach Hydroborierung des Olefins und Oxidation mit Alkenylwasserstoffperoxid entstand dieses Keton.
Anschließend erfolgte die Acetalbildung mit Hilfe dieser Verbindung, dabei entstand diese polyzyklische Etherverbindung.
Sasakis Gruppe synthetisierte auf diese Weise zahlreiche sehr komplizierte polyzyklische Etherverbindungen (marine Naturprodukte).
Einige davon sehen Sie hier.
Ohne dieses Syntheseverfahren wäre die Herstellung dieser Komplexmoleküle sehr schwierig.
Zum Schluss möchte ich Ihnen noch die Kreuzkupplungsreaktion zwischen zwei aromatischen Verbindungen erläutern.
Wir führten die Reaktion zunächst unter diesen Bedingungen mit Benzolboronsäure und einem Phenylhalogenid durch.
Selbst unter heterogenen Bedingungen entstand die erwartete Verbindung in hoher Produktausbeute.
Das ist also das Syntheseverfahren zur Herstellung von Biphenylverbindungen.
Wie Sie wissen, lassen sich Biphenylverbindungen natürlich auch mit Hilfe der Ullmann-Reaktion synthetisieren.
Prof. Ullmann, ein Deutscher, hatte diese Reaktion vor etwa 120 oder 130 Jahren entdeckt.
Bei der Ullmann-Reaktion wird das aromatische Halogenid mit Kupferpulver bei einer relativ hohen Reaktionstemperatur umgesetzt.
Bei organischen Reaktionen sind hohe Temperaturen nicht von Vorteil;
die Ullmann-Reaktion benötigt jedoch sehr hohe Temperaturen von meist mehr als 200, zuweilen sogar mehr als 220 Grad.
Bis vor kurzem wurde die Ullmann-Reaktion in der Industrie zur Herstellung von Biphenyl-Derivaten eingesetzt.
Die Ullmann-Reaktion weist aber noch einen anderen Nachteil auf
– es lassen sich damit nur symmetrische Biphenyl-Verbindungen synthetisieren,
d.h. Verbindungen, deren linke und rechte Seite identisch sind.
Will man in der Ullmann-Reaktion durch Mischen zweier aromatischer Halogenide asymmetrische Biphenyl-Verbindungen erzeugen,
erhält man eine Mischung dieser drei Verbindungen,
d.h. die Verbindungen lassen sich nicht selektiv herstellen.
Mit Hilfe unserer Kreuzkupplungsreaktion kann man, wie Sie hier sehen können,
jedoch ganz leicht symmetrische Purinverbindungen und asymmetrische Biphenylverbindungen herstellen.
Leider läuft mir die Zeit davon.
Auch die universitären Forschungsgruppen wenden unsere Reaktion für die Synthese von Biphenyl-Derivaten an.
Die Reaktion findet jedoch nicht nur in der Forschung Anwendung, sondern wird vor allem in der chemischen Industrie eingesetzt.
Die amerikanische Firma Merck stellt beispielsweise mit Hilfe der Kupplungsreaktion diesen Blutdrucksenker her.
Die Reaktion ist also von großer Bedeutung.
Auch bei anderen Pharmafirmen kommt die Reaktion zur Anwendung.
Das Unternehmen Novartis in Basel stellt seinen Wirkstoff Valsartan heute mit Hilfe der Kupplungsreaktion her.
Früher sah die Syntheseroute so aus; Sie sehen hier den Ausgangsstoff.
Sie umfasste fünf Schritte, so dass die Gesamtausbeute der Verbindung sehr gering war.
Aus diesem Grund stieg Novartis auf unser Syntheseverfahren um und setzt heute die Kreuzkupplungsreaktion ein,
die nur aus einem Schritt besteht und bei der man die Verbindung in sehr hoher Produktausbeute
und mit äußerst hoher isometrischer Reinheit erhält.
Neben der pharmazeutischen Industrie wendet auch die agrochemische Industrie diese Reaktion an.
BASF stellt z.B. sein Produkt Boscalid auf diese Weise her.
Seit kurzem synthetisiert auch die Firma Bayer diese Verbindung unter Anwendung unserer Kreuzkupplungsreaktion.
Nach Angaben von Bayer lässt sich das Reaktionsprodukt in einer sehr hohen Ausbeute von mehreren hundert Tonnen gewinnen.
Darüber hinaus verwenden Chemiker seit kurzem diese Kupplungsreaktion zwischen zwei aromatischen Verbindungen
auch für die hier dargestellte Erzeugung von Flüssigkristallen, und die chemische Industrie stellt damit OLED-Materialien her.
Das sind lediglich Beispiele, die Reaktion wird in den verschiedensten Industriezweigen genutzt.
Da ich nicht mehr viel Zeit habe, möchte ich Sie zum Schluss noch darauf aufmerksam machen,
dass es sich bei der Kreuzkupplungsreaktion um ein sehr sauberes, d.h. „grünes“ Syntheseverfahren handelt.
Wenn Sie sich für diese Reaktion interessieren und sie demnächst zur Synthese Ihres Zielproduktes anwenden,
würde ich mich sehr freuen.
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.