Guten Morgen.
Es scheint, als hätten wir hier vor nicht allzu langer Zeit noch getanzt.
Diejenigen unter uns, die hier auf dem Planeten Erde leben, sind sich der Allgegenwart von Wasser deutlich bewusst.
Natürlich ist Wasser lebensnotwendig.
Außerdem ist es [als Transportweg] für den Handel wichtig, und es ist eine Quelle großer Freizeitvergnügen.
Allerdings kann Wasser im Ungleichgewicht auch ziemlich gefährlich sein.
Dieser ruhige arktische Fluss, in dem ich mit meinem Sohn paddelte, verwandelte sich in einen reißenden Strom,
als er einen Meter tief herabstürzte.
Auch in unseren Körpern ist Wasser allgegenwärtig.
Alle unsere Gewebe bestehen zum größten Teil aus Wasser.
Die Abgabe von Flüssigkeiten wie der Flüssigkeit des Rückenmarks, von Tränen, Schweiß und Speichel,
die Konzentration des Harns – dies sind Beispiele für Flüssigkeiten, bei denen die Abgabe oder Aufnahme von Wasser wesentlich ist.
Störungen können Probleme wie Gehirnödeme, Glaukome, Katarakte, Mukoviszidose, Niereninsuffizienz und andere Probleme verursachen.
Ich werde also über das Thema Wasser in der Biologie sprechen.
Doch ich habe mir überlegt, dass ich, da wir hier von unseren jungen Leuten umgeben sind, mit der Bemerkung beginnen möchte,
dass wir als Preisträger nicht im hohen Alter, sondern, wie Sie selbst, als junge Wissenschaftler angefangen haben.
Der Zahn der Zeit, ich weiß – aber das hier war ich zu Beginn meiner wissenschaftlichen Karriere,
ungefähr in Ihrem Alter und auf der Suche nach Abenteuern während einer Asienreise.
Dort begegnete ich zum ersten Mal der Dritten Welt.
Und ich suchte nach einer Möglichkeit, im Labor etwas zu herzustellen, das dem Wohlergehen anderer dienen könnte.
In unserem Labor – keine sonderlich fotogene Gruppe an der Johns Hopkins University –
waren Leute aus ziemlich ungewöhnlichen Verhältnissen vertreten:
ein spanischer Anarchist, ein italienischer Playboy, ein Big Wave Surfer aus Hawaii.
Ich bin derjenige mit der kleinen Augenklappe, die ich damals für eine sehr clevere Idee hielt:
Sie sieht lächerlich aus.
Meine Aufgabe in diesem Labor bestand darin, das für die Reisediarrhöe verantwortliche Toxin zu identifizieren und zu isolieren.
Ein schreckliches Problem und ein Problem der Einheimischen in den Entwicklungsländern,
wo Zehntausende von Kleinkindern und Säuglingen jedes Jahr an Durchfallerkrankungen sterben.
Es war also in der Tat dieses Projekt, das mich zum ersten Mal dazu brachte, über Wasser und Biologie nachzudenken.
Es gab meiner Arbeit im Labor ein Ziel.
Ich steckte mir ein neues Ziel für mein Leben als Arzt:
Ich würde ein Arzt und Wissenschaftler werden, der die Grundlagen einer Erkrankung untersuchen würde, in der Hoffnung,
dass wir solche entsetzlichen Krankheiten wie Reisediarrhöe verhindern oder heilen könnten.
Als ich nun nach meiner Ausbildung in der Hämatologie meine akademische Karriere an der Fakultät begann,
untersuchten wir die Proteine roter Blutkörperchen.
Eines der ungelösten, eines der vielen ungelösten Probleme in Bezug auf rote Blutkörperchen
ist die Beschaffenheit des Rhesus-Blutgruppen-Antigens.
Die Bedeutung des Rh-Antigens in Hinblick auf die Rhesus-Inkompatibilität zwischen Mutter und Fötus ist allgemein bekannt.
Überraschenderweise gab es trotz des klinischen Wissens kein Verständnis auf molekularer Ebene.
Wir isolierten zum ersten Mal das wichtigste Rh-Polypeptid und erhielten gleichzeitig
durch einen glücklichen Zufall ein zweites Polypeptid in einer reinen Form, das wir für ein protolytisches Fragment hielten.
Rh hat eine Größe von 32 u [atomare Masseneinheiten], und das zweite Protein ist mit 28 u etwas kleiner.
Wir fanden diese Proteine nicht nur in menschlichen roten Blutkörperchen,
sondern auch in den roten Blutkörperchen anderer Säugetierarten.
Wir verwarfen also jeden Gedanken, dass dieses 28 u-Protein von irgendeinem Interesse sein könnte,
bis wir feststellten, dass es in keiner Weise mit Rh verwandt war und einige Eigenschaften aufwies, die meine Neugier weckten.
Ich hatte nicht die geringste Ahnung, dass dies zu irgendetwas Interessantem führen würde,
aber in der Wissenschaft ist Neugier eine starke Motivationskraft.
Wir fanden heraus, dass dieses Protein, während es sich mit herkömmlichen Methoden kaum färben ließ,
in roten Blutkörperchen in außerordentlich großen Mengen vorlag.
Man hatte es nie zuvor gesehen.
Es war ein bisschen so, als würde man den Bodensee hier hinunterpaddeln
und auf einmal auf eine Großstadt mit einer Million Menschen stoßen, die auf keiner Karte verzeichnet ist.
So etwas erregt unsere Aufmerksamkeit.
Wir beschlossen, dass der beste Weg, um herauszufinden,
was dieses neue 28 u-Protein war, darin bestand, es zu klonen, und dies taten wir.
Die vorhergesagte Sequenz deutete darauf hin, dass es sich um ein Membran-überspannendes Protein handelte,
das sechs Doppelschichten überspannte.
Wir wussten, dass es ein Tetramer war, so etwas wie ein Kanal.
Aber was für ein Kanal?
Damals, vor nunmehr 20 Jahren, befragten wir die Genetik-Datenbank.
Die Genetik-Datenbank war damals zwar sehr viel kleiner, umfasste aber trotzdem eine große Anzahl von Einträgen.
Bei unterschiedlichen Arten gab es einige deutlich erkennbare Homologe:
bei der Augenlinse des Rinds, dem Gehirn von Drosophila, bei Bakterien, bei Pflanzen.
Allerdings war keins von diesen hinsichtlich seiner Funktion definiert worden.
Demnach waren wir wirklich ratlos, was dieses neue Protein für eine Funktion hatte.
Ein Protein ohne Funktion ist ein Protein ohne Zukunft.
Man bekommt keine Gelder, um Dinge zu erforschen, nur weil man sie entdeckt hat, man muss eine wichtige Zielsetzung verfolgen.
Glücklicherweise stellte zwar, wie bei vielen, die Wissenschaft einen bedeutenden Teil meines Lebens dar,
aber ich war darüber hinaus auch Mitglied einer Familie.
Meine Frau Mary und ich haben vier Kinder.
Hier ist Mary mit unserem Sohn Clark als Kleinkind.
Hier sind die vier Kinder im Jugendalter.
Und an dieser Stelle kommt das Thema des Gleichgewichts zwischen Arbeitsleben und Privatleben ins Spiel.
Manchmal ist es tatsächlich das Privatleben, das Familienleben, was die Arbeit vorantreibt.
Jedes Jahr machten wir mit den Kindern Camping-Urlaube:
die Art von Urlaub, den man sich als Grundlagenforscher leisten kann.
Die Kinder fanden es toll.
Wir besuchten alle Nationalparks – nein, nicht alle, aber viele:
den Yosemite-Nationalpark, den Yellowstone-Nationalpark, den Glacier-Nationalpark und den Great-Smoky-Mountains-Nationalpark.
Da es den Kindern so gut gefiel, sagten wir ihnen, dass sie im nächsten Jahr den Nationalpark aussuchen dürften,
und sie sagten sofort:
Disney World.
Nun ist Disney World kein Nationalpark, aber wir gingen einen Kompromiss ein
und fuhren in die Everglades und dann nach Disney World.
Manchmal dachte ich, wenn ich morgens in Ruhe dasaß und meinen Kaffee trank,
über dieses Protein nach, hatte aber auch viel Spaß mit den Kindern.
Und bei einem Campingausflug zu den Everglades und nach Disney World
legten wir einen Zwischenstopp in Chapel Hill, North Carolina, ein.
Das ist ein wunderschöner Ort.
Oliver erwähnte ihn gestern in seinem Vortrag.
Außerdem ist er die Heimat vieler wunderbarer Akademiker und Freunde.
Mary verbrachte einige Zeit mit ihren Freundinnen und plauderte mit ihnen, die Kinder spielten mit ein paar Spielkameraden,
und ich unterhielt mich mit meinem Freund John Parker von der University of North Carolina
und erzählte ihm von diesem neuen Protein, mit dem ich nicht vorankam.
Wir glaubten, es müsse eine wichtige Funktion haben, aber wir wussten nicht, welche.
Das ist meiner Ansicht nach ein Beispiel dafür, wie uns die Bandbreite der wissenschaftlichen Kenntnisse,
über die unsere Kollegen verfügen, sehr, sehr helfen kann, weil wir selbst nicht weiterkommen.
John dachte eine Weile nach und beugte sich dann zu mir vor.
Er war ziemlich erschöpft, denn er hatte die ganze Nacht über in der Klinik gearbeitet.
Er sagte:
„Peter, rote Blutkörperchen, Tubuli in den Nieren, Pflanzengewebe – sie alle sind in hohem Maße wasserdurchlässig.
Hast du daran gedacht, dass dies der seit langer Zeit gesuchte Wasserkanal sein könnte, der Kanal,
den Physiologen seit einem Jahrhundert suchen, um zu erklären,
auf welche Art und Weise in biologischen Geweben Osmose stattfindet?“ Dies war mir nie in den Sinn gekommen.
Es war Johns Vorschlag – aber es war ein guter Vorschlag.
Als wir nach Baltimore zurückkehrten, arbeitete ich mit Bill Guggino im physiologischen Labor
der Johns Hopkins University zusammen, um die Hypothese zu testen.
Hier haben wir Froscheier, Eizellen des Krallenfroschs Xenopus laevis.
Links befindet sich eine Kontroll-Eizelle, und rechts befindet sich eine Eizelle,
der zwei Nanogramm der komplementären RNA für unser neues Protein injiziert wurden.
Die Idee besteht darin, dass die RNA, wenn es sich um einen Kanal handelt, ein Protein kodieren wird,
das in die Membran integriert wird, und dass dann die Testzelle osmotisch aktiv sein sollte – und genau das stellten wir fest.
Hier in einem isotonischen Nährmedium gibt es keinen Unterschied.
Wenn die Test-Eizelle in ein hypotonisches Medium überführt wird, schwillt sie sehr schnell an und explodiert.
Dies bewirkte großen Jubel im Labor.
Ich glaube – und jeder Wissenschaftler weiß es –, dass etwas Neues zu entdecken,
die Quelle unserer Freude ist und dasjenige, was uns antreibt.
Ich muss Ihnen die Wahrheit sagen.
Das ist ein Foto von Greg Preston, einem Postdoktoranden, der einige dieser frühen Untersuchungen durchführte.
Ich nahm dieses Foto von Greg drei Jahre nach unserem ersten Bericht auf, und er feierte immer noch.
Daher weiß ich, dass wir nicht wie andere Menschen sind.
Unsere Belohnungen sind nicht finanzieller Natur.
Sie sind häufig intellektueller Natur, aber sie sind intensiv, und das ist es, wonach wir wirklich streben sollten.
Dieses Ergebnis rief sehr viel mehr Interesse an unserem Labor hervor, als uns jemals zuvor entgegengebracht wurde.
Aus dem gesamten Land, aus der ganzen Welt erhielten wir Nachfragen nach unserem Plasmid.
Andere hatten versucht, den Wasserkanal zu identifizieren, und wir hatten ihn.
Daher mussten wir uns unseren Weg sehr vorsichtig und sorgfältig suchen.
Wie kann man als kleines Labor mit den großen Laboren wetteifern?
Die Antwort lautet:
indem man mit intelligenten, wohlmeinenden Kollegen zusammenarbeitet.
Dies verhalf uns zu großem, sehr großem Erfolg.
Zuerst schlossen wir uns mit dieser Gruppe zusammen, um die Struktur aufzuklären.
Links ist Yoshinori Fujiyoshi von der Universität Kyoto, und rechts ist Andreas Engel von der Universität Basel.
Sie sind Pioniere in der Technik der Kristallografie von Membranen.
Zusammen lösten wir die Struktur in drei Dimensionen.
Wir zeigten, dass der Kanal, wie im linken Feld dargestellt, eine einzelne Pore besitzt, von oben nach unten,
und im rechten Feld und im Querschnitt kann man erkennen, dass es einige wesentliche Stoffreste gibt, die die Pore auskleiden.
Diese Stoffreste erklären die Funktion des Proteins.
Nur ganz kurz:
Im oberen Vorraum dieses Kanals, den wir aufgrund der entgegengesetzten Symmetrie als Sanduhr bezeichnen,
haben wir oben eine „water in bulk“-Lösung.
Die Wasserstoffbindungen zwischen diesen Molekülen bewirken, dass das Wasser nicht mehr flüssig ist.
Eine „water in bulk“-Lösung im interzellularen Vorraum – aber beachten Sie eine Spanne von 20 Å im Zentrum.
Dort wird das Wasser im Gänsemarsch weitertransportiert, trifft auf Barrieren
und blockiert dadurch die Bewegung von Protonen, geladenen gelösten Stoffen und anderen gelösten Stoffen.
Es handelt sich folglich um einen wasser-selektiven Kanal, der eine schnelle Fortbewegung des Wassers erlaubt.
Dies wurde durch Simulationen der Membrandynamiken aufgeklärt, die hier in Deutschland von Helmut Grubmüller
und Bert de Groot und in den USA von Claus Shilton und seiner Gruppe durchgeführt wurden.
Alle Forscher stimmen im Großen und Ganzen darin überein, dass dieser Kanal erklärt, wie das Wasser die Membranen passiert.
Damit erhalten wir einen Einblick in die Bildung und Reabsorption biologischer Flüssigkeiten.
Dieses Modell wurde von David Kozono während seiner Studienzeit bei uns erarbeitet.
Gene kommen häufig in Genfamilien vor.
Die Aquaporine, wie wir sie genannt haben, haben 13 verschiedene Homologe im menschlichen Genom,
aber Hunderte verschiedener Homologe, wenn man die anderen Lebensformen mit einbezieht,
da jede Lebensform mindestens ein Aquaporin besitzt.
Das menschliche Repertoire enthält Aquaporin 1, das Sie oben rechts sehen können und das Gegenstand unserer ersten Entdeckung war,
und einige andere, die in verschiedenen Geweben exprimiert werden
und für einen Wassertransport mit einer bestimmten biologischen Funktion sorgen.
Unten sind einige eng verwandte Kanalproteine dargestellt,
die von uns als Aquaglyceroporine bezeichnet werden und die Bewegung von Wasser durch Glycerol ermöglichen.
In diesem menschlichen Repertoire habe ich die zwei Mitglieder von E. coli hervorgehoben:
AqpZ links und GlpF unten rechts, die den Transport von Wasser und Glycerol in E. coli möglich machen.
Wie Sie sehen können, unterscheiden sie sich zwar voneinander, sie sind jedoch eng miteinander verwandt.
Ich werde Ihnen also ein bisschen über AQP1 erzählen und ich denke, Sie haben bereits erkannt,
dass sich ein Teil meiner Geschichte nicht nur um die Wissenschaft,
sondern auch um das Facebook der Wissenschaft, meine Freunde und Kollegen, dreht.
Ich werde jeden kurz vorstellen.
Um das Protein in der Niere zu lokalisieren, arbeiteten wir mit Sören Nielsen von der Universität Aarhus zusammen.
Ist hier irgend jemand aus Aarhus?
Ja, sehr schön, zumindest einer.
Halten Sie nach Sören Ausschau.
Sören ist ein Pionier.
Als er diese Untersuchungen durchführte, war er ein junger Mann – 29 Jahre alt.
Mit großer Präzision lokalisierte er das Protein im proximalen Nephron.
In dem Modell links können Sie ein individuelles Nephron der Niere sehen, wobei jede Niere über Millionen Nephrone verfügt.
Im Glomerulus, an der Stelle, an der die Filtration stattfindet, passiert der Primärharn das proximale Nephron,
das in hohem Maße wasserdurchlässig ist.
Wie hier in dieser dünnen Schicht gezeigt ist, die mit einem bestimmten Antikörper für AQP1 gefärbt wurde,
stellt die goldene Farbe die spezifische Anwesenheit des Aquaporins sowohl im Lumen, das diesen mit P markierten Raum umgibt,
als auch in den lateralen und basalen Membranen dar.
In dem mit C bezeichneten Sammelrohr ist es nicht präsent.
Dazu werde ich gleich etwas sagen.
Dies erklärt also, auf welche Art und Weise Wasser aus dem Primärharn in den Tubuli auf die apikale Seite
und dann durch die laterale oder basale Seite heraustransportiert wird
und sich dabei vom Harn durch Zytoplasma und Interstitium bewegt.
Jeden Tag filtern unsere Nieren in schneller Abfolge 180 Liter Plasma,
wobei dies selbstverständlich immer und immer wieder dasselbe Plasma ist.
Diese 180 Liter werden durch die Reabsorption des Wassers durch die Aquaporine auf einen Liter Harn konzentriert.
Defekte in den Aquaporinen führen zu klinischen Problemen, von denen ich Ihnen kurz einige nennen werde.
Auf diesem Schnappschuss – den ich Ihnen, wie ich betonen möchte, mit ihrer Erlaubnis zeige –
sehen Sie links in der Mitte eine pensionierte Schullehrerin aus Südfrankreich,
bei der wir einen genetischen Defekt identifizierten, der es ihr unmöglich machte, das AQP1-Protein zu synthetisieren.
Wir konnten sie identifizieren, da die Oberfläche des AQP1 ein seltenes Blutgruppen-Antigen aufweist.
Indem wir mit den Wissenschaftlern, die Blutgruppen erforschten, zusammenarbeiteten,
konnten wir diese seltenen Fälle identifizieren und untersuchen.
Wir brachten sie an die Johns Hopkins University, wo diese beiden anderen, der hochgewachsene Herr hier namens Landon King,
ein Lungenarzt an dieser Universität, und Melanie Bonhivers, eine französischsprachige Postdoktorandin,
die klinische Bedeutung von AQP1 nachwiesen.
Kurz gesagt:
Es stellte sich heraus, dass AQP1 sehr wichtig für die abschließenden Konzentration des Harns ist.
Auf dem Bild rechts sehen Sie die Harnkonzentration von 15 normalen Kontrollpersonen,
nachdem diese über die Nacht nichts getrunken hatten.
Wir gehen abends ins Bett, schlafen, wenn wir Glück haben, die Nacht über durch und wachen morgens auf.
Dann haben wir über sieben oder acht Stunden kein Wasser zu uns genommen.
Unsere Körper reagieren darauf, indem sie den Harn konzentrieren.
Folglich geben wir keinen verdünnten Harn ab, wenn wir nichts getrunken haben.
Auf diese Art und Weise verhindern wir, dass wir dehydrieren.
Normale Individuen können also ihren Harn bis zu einer Osmolarität von 1000 mOsm konzentrieren.
Sie werden jedoch feststellen, dass diese beiden Individuen, die kein AQP1 bilden können
und aus unterschiedlichen Familien mit unterschiedlichen genetischen Läsionen stammen, hier nicht weiterkommen.
Sie können ein bisschen weiter als die isotonischen 280 mOsm bis zu ungefähr 400 mOsm konzentrieren,
aber nur bis zu diesem Punkt und nicht weiter.
Wenn wir diesen Leuten weiterhin nichts zu trinken geben, und wir haben dies in sehr vorsichtigen Versuchen getan,
zeigt sich, dass sie nicht über 400 mOsm hinausgehen können.
Wenn diese Menschen sich also in einem Umfeld befinden, in dem Wasser nur eingeschränkt zur Verfügung steht,
in einer Wüste oder in einem Pflegeheim, wo das Personal nicht aufmerksam ist, dann werden sie natürlich dehydrieren,
da sie trotz einer drohender Dehydrierung verdünnten Harn abgeben.
Es handelt sich also um einen signifikanten Phänotyp.
Wir bezeichnen dies als milden nephrogenen Diabetes insipidus,
da die Betroffenen ihn bei uneingeschränkter Versorgung mit Wasser ausgleichen können.
Auf diese Entdeckung eines neuen Proteins von ziemlicher Bedeutung folgte nun ein Wettrennen,
wie dies in der Biologie aufgrund des Interesses anderer Wissenschaftler häufig der Fall ist.
Das macht Wissenschaft wirklich spannend – die Dinge können sich so schnell weiterentwickeln.
Durch Homologie klonten Fushimi und seine Kollegen ein Homolog aus dem renalen Sammelrohr.
Wie Sie auf der Abbildung erkennen können, stellt das Sammelrohr den letzten Teil der Niere dar,
wo, wie man weiß, der durch Vasopressin regulierte Wassertransport stattfindet.
Kurz gesagt, das AQP2-Protein, das oben links durch eine Immun-Gold-Färbung angezeigt wird,
befindet sich normalerweise in den intrazellulären Vesikeln.
In Reaktion auf Vasopressin – ein Nervenhormon, das bei Durst von der Hypophyse freigesetzt wird –
wird das Protein jedoch auf die Zelloberfläche versetzt.
Wenn Sie einen Blick auf das Bild links oben werfen, sehen Sie das AQP2 im intrazellulären Bereich,
und wenn Sie sich das Bild unten links anschauen, bei dem Vasopressin präsent ist, dann sehen Sie,
dass sich das AQP2 nun auf der Zelloberfläche befindet.
Damit lässt sich die Wasserregulierung erklären.
In unserem Leben passiert dies häufig.
Wenn Sie nachmittags in der warmen Sonne eine lange Strecke joggen, dann wird Ihnen Wasser entzogen
und Sie konzentrieren Ihren Harn bis zur maximalen Konzentration.
Das geschieht, weil Vasopressin freigesetzt wird.
Hier haben wir also den antidiuretischen Zustand.
Wenn Sie sich in diesem Fall Ihre Nieren anschauen könnten, dann würden sie dem Bild oben links entsprechen.
Wenn Sie sich hingegen vorstellen, dass Sie einen ruhigen Abend verbracht und einiges an Flüssigkeit,
vielleicht einen Liter Bier, zu sich genommen haben, dann befinden Sie sich im diuretischen Zustand
und Ihre Nieren würden dem folgenden Bild entsprechen – bitte entschuldigen Sie, ich habe mich versprochen,
der antidiuretische Zustand ist unten und der diuretische Zustand ist oben dargestellt.
In diesem Fall kann es nicht zur Reabsorption von Wasser kommen, folglich geben wir verdünnten Harn ab.
Bitte entschuldigen Sie meinen Versprecher.
Nun gibt es in diesem Mechanismus erbliche Defekte.
Die Defekte in dem Gen, das AQP2 kodiert, führen zu einer tiefgreifenden
und schweren Form eines Defekts der Harnkonzentration in den Nieren, der als nephrogener Diabetes insipidus bezeichnet wird.
Diese Kinder können ihren Harn nicht konzentrieren und geben mindestens 20 Liter Harn pro Tag ab,
20 Liter Harn pro Tag, einen Liter pro Stunde.
Sie müssen mindestens diese Menge trinken, um den Flüssigkeitsstatus ihres Körpers aufrechtzuerhalten.
Dieser Defekt ist demnach ziemlich schwerwiegend, glücklicherweise jedoch recht selten.
Erworbene Defekte des AQP2-Mechanismus sind hingegen sehr häufig.
Eine überhöhte Synthese dieses Proteins tritt bei Herzinsuffizienz auf, bei der die Patienten zuviel Flüssigkeit speichern.
Defekte bei der Expression finden sich bei verbreiteten Zuständen wie etwa dem Bettnässen.
Jene Kleinkinder, die in ihr Bett nässen und ihren Eltern dadurch viel Kummer bereiten, tun dies,
weil sie im Kindesalter vorübergehend ihr AQP2 nicht ausreichend exprimieren und daher ihren Harn nicht konzentrieren können.
Sie entwachsen diesem Zustand, aber dennoch unterstreichen diese Probleme die Allgegenwärtigkeit
und die Bedeutung dieses Proteins.
Es gibt noch weitere Mitglieder dieser Familie, über die ich hier kurz sprechen werde.
Das Gehirn-Aquaporin, AQP4, an dem wir mit unserem Freund in Oslo, Ole Petter Ottersen, und seinem Team forschten,
liegt im Gehirn in einer sehr interessanten Verteilung vor,
denn unsere Neuronen im Gehirn reagieren sehr empfindlich auf Änderungen das osmotische Ungleichgewicht.
Sie werden von Astroglia-Zellen geschützt.
Somit sind die Kapillargefäße des Gehirns – ich zeige einfach nur hinter mich – von Astroglia-Endfüßchen umgeben.
An dieser Stelle befindet sich die sogenannte Blut-Hirn-Schranke.
Auf dem Weg vom Blut zum Hirn bewegt sich die Flüssigkeit durch die Astroglia-Endfüßchen.
Die Immun-Gold-Färbung zeigt die große Menge an AQP4-Protein an der Blut-Hirn-Schranke an.
Dies erweist sich natürlich bei klinischen Problemen wie beispielsweise Ödemen als sehr wichtig.
Ein Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache in Westeuropa und in den USA,
und häufig erliegen viele nicht dem primären Schlaganfall selbst, sondern der darauf folgenden Hirnschwellung.
Folglich ist die Behandlung von Gehirnödemen von entscheidender Bedeutung für den Erfolg neurochirurgischer Verfahren
nach Schlaganfällen und geschlossenen Kopfverletzungen.
Die Anwesenheit dieses Proteins erklärt dies.
Eine Studie, die von Mahmood Amiry an der Universität von Oslo und in Zusammenarbeit mit unserem Team
an der Johns Hopkins University durchgeführt wurde, zeigt, dass normale Mäuse tatsächlich anfällig für Gehirnverletzungen sind.
Wenn man sich die Färbung eines Querschnitts ansieht, sieht man, dass im Gehirn einer normalen Maus,
im Vergleich zu einer mutierten Maus mit einem Defekt an der Stelle des AQP4-Proteins, ein signifikanter Anteil sehr hell ist,
was auf abgestorbenes und durch Infarkt zerstörtes Gewebe hinweist.
Das ist seltsam, finden Sie nicht auch?
– ein Stück weit paradox.
Eine Mutation wirkt als Schutz.
Warum haben nicht alle Mäuse diese Mutation?
Die Antwort lautet, dass das Vorhandensein dieses Proteins auch für die Homöostase der Gehirnflüssigkeit wichtig ist.
Während mutierte Mäuse vor Kopfverletzungen geschützt sind, leiden sie andererseits an epileptischen Anfällen.
Es wird also nur das eine gegen das andere ausgetauscht.
Dennoch lässt uns der Schutz, den die Hemmung dieses Proteins gewährt, hoffen,
dass pharmakologische Hemmstoffe entwickelt werden können, um die Folgen von Gehirnödemen zu verhindern oder zu lindern.
Ich werde nun noch schnell einige andere Mitglieder der Familie durchgehen.
AQP5-Proteine aus den sekretorischen Drüsen finden sich in den Schweißdrüsen, den Speicheldrüsen,
den sekretorischen Drüsen der Lungenflüssigkeit und sind wichtig für die Bildung dieser Flüssigkeiten.
Hier rechts haben wir Bilder aus einer Studie zur Wildform einer Maus.
Jeder blaue Punkt stellt eine funktionelle Schweißdrüse dar.
Rechts sehen wir eine mutierte Maus, die von Anil Menom und seinem Team in Cincinnati gezüchtet wurde.
Diese mutierte Maus besitzt Schweißdrüsen, aber sie zeigen eine Unterfunktion.
Aufgrund dessen ist die Maus anfällig für Unterkühlung.
Natürlich sind Mäuse ziemlich resistent, da sie im kühlen Schatten leben.
Menschen jedoch benötigen eine Verminderung der Schweißproduktion,
um ihre Körpertemperatur in hypothermischen Umgebungen aufrechtzuerhalten.
Ich werde Ihnen rasch etwas über die Aquaglyceroporine erzählen.
Sie sind eng mit den Aquaporinen verwandt.
Dieses Dia habe ich von Bing Yap von der University of California ausgeliehen, der die Stoffreste,
die die Auskleidung der Pore eines Wasserkanals bilden und die hier dunkel schattiert sind,
und jene in einem Glycerol-Kanal miteinander abglich.
Wie Sie sehen, sind einige Reste perfekt erhalten, wie das Arginin oben, wohingegen im Wasserkanal ein Cystein vorliegt,
das in dem Glycerol-Kanal durch ein Phenylalanin ersetzt wird.
Der Unterschied in der Masse der C-Kette, die verglichen mit dem Glycin im Glycerol-Kanal im Wasserkanal vorliegt,
ist das Histidin.
Dies erklärt, wie der Glycerol-Kanal die Pore öffnen kann, um das größere 3-Kohlenstoff-Polyol passieren zu lassen.
Folglich gibt es strukturelle Erklärungen für die Art und Weise, wie diese Dinge funktionieren.
Ich habe einige Jahre lang als Arzt gearbeitet und hatte nicht ein einziges Mal in Erwägung gezogen,
dass der Prozess des Glycerol-Transports von Bedeutung sein könnte.
Wie sich herausstellte, ist dieser Prozess jedoch ziemlich wichtig für die Versorgung der Haut.
Dieses Dia, das von Johan Agren aus Uppsala während seines Sabbatjahrs bei uns angefertigt wurde,
zeigt die starke Exprimierung von AQP3, Aquaglyceroporin 3, in der Basalschicht der Haut von Mäusen vor und nach der Geburt.
Es dauerte nicht lange, bis die Kosmetikindustrie sich dafür interessierte.
Vor ein paar Jahren, ein paar Sommern, erhielt ich Besuch von drei Führungskräften des Christian Dior-Konzerns.
Üblicherweise bekomme ich keinen Besuch vom Christian Dior-Konzern und war daher ein wenig misstrauisch.
Tatsächlich hat diese Firma ein Produkt auf dem Markt, das sie Ihnen verkaufen möchte.
Sie können dieses Produkt im Duty Free-Shop bekommen, es ist sehr teuer, eine Hydro-Action-Hautcreme.
Ein Tiegel mit 50 Gramm kostet 50 EUR.
Ich sollte erwähnen, dass ich keinerlei Finanzbeziehungen zu Christian Dior unterhalte.
Ich hätte sehr gerne Finanzbeziehungen zu Christian Dior – aber zu Bedingungen,
die ich hätte akzeptieren können, wurden mir keine angeboten.
Dennoch handelt es sich hier um die Kosmetikindustrie und nicht um die Arzneimittelentwicklung.
Ihre Chemiker haben einige kleine Moleküle identifiziert,
die zu einem geringfügigen Anstieg der Expression des Aquaglyceroporin 3 in der Haut führen.
Dies bedeutet, dass man – verwendet man genug davon – so aussehen wird.
Ich weiß nicht, ob das einen Beweis darstellt.
Aber der Käufer möge vorsichtig sein.
Das hier habe ich tatsächlich mitgehen lassen.
Es ist die Rückseite des Beauty-Magazins Marie Claire, das ich mir in Paris in der Business Lounge ausgeliehen habe.
Diejenigen von Ihnen, die Französisch lesen können, werden sehen, dass hier einige kühne Behauptungen aufgestellt werden:
umfassende Hydration, spektakuläre Ergebnisse, und hier, ganz unten, steht „Nobelpreis für Chemie“.
Ich zeigte es meiner Mutter, und sie lächelte und sagte:
„Peter, endlich tust du einmal etwas Sinnvolles.“
(Lachen und Applaus)
Vielen Dank – wenn ich meine Mutter das nächste Mal sehe, werde ich ihr erzählen, dass Ihnen das gefallen hat.
Ich dachte, sie scherze, aber man weiß nie – unsere Mütter kennen uns besser, als wir uns selbst kennen.
Durch die Aquaglyceroporin 3-Studien haben wir jedoch einige nützliche Informationen erhalten.
Dies liegt daran, dass der Transport von Glycerol in rote Blutkörperchen
zwar von wahrscheinlich untergeordneter physiologischer Bedeutung ist,
aber auch den Mechanismus des Glyceroltransports in rote Blutkörperchen bei der Pathogenese der Malaria darstellt.
Das Thema Malaria werde ich hier nicht ausführlich erörtern, da ich davon bereits gestern Abend gesprochen habe.
Jedoch kann dieser interzelluläre Parasit sehr schnell Glycolipide synthetisieren.
Durch die Aquaglyceroporine tritt Glycerol ein, und der Parasit teilt sich und verdaut das Hämoglobin.
Wie ganz rechts zu sehen ist, kann innerhalb von zwei Tagen aus einem Parasit eine Vielzahl von Parasiten werden.
Diese Vermehrung ist selbstverständlich die Ursache für die furchtbaren Fieberanfälle der Malaria,
die jährlich das Leben mehrerer Hunderttausend Kinder fordern.
Stoffe, die die Aquaglyceroporine hemmen, könnten bei der Therapie eine Rolle spielen.
Wir sind uns nicht sicher, aber wir forschen daran.
Und natürlich haben die Moskitos selbst ein Problem mit dem Wassertransport.
Wenn die Anopheles-Mücken uns stechen, dann tun sie das deshalb, weil die Flüssigkeit,
das Hämoglobin aus dem Blut für die Entwicklung der Eier benötigt wird.
Wenn sie jedoch eine solch große Menge aufnehmen, müssen sie Flüssigkeit abgeben, um fliegen zu können,
und diese geben sie über die Malpighischen Gefäße am hinteren Ende der Mücke ab.
Am einen Ende wird Blut aufgenommen, am anderen Ende wird Flüssigkeit abgegeben,
und daran sind Aquaglyceroporine beteiligt – glauben Sie mir.
Es gibt zwei weitere, die ich kurz erwähnen werde.
Aquaglyceroporin 7 findet sich im Fett und ist beteiligt an der Freisetzung von Glycerol aus Fett,
die in Reaktion auf eine Aushungerung des Körpers stattfindet.
Aquaglyceroporin 9 liegt in der Leber vor und ist an der Aufnahme von Glycerol durch die Leber beteiligt,
um in Hungerszeiten das Glycerol wieder zu Glucose umzuwandeln.
Dies ist die Forschungsarbeit von Jenn Carbrey.
Diese Ergebnisse haben eine unvorhergesehene und wichtige Implikation,
denn dieser Mechanismus ist auch der Mechanismus für die Abgabe von Arsenolith,
wobei ich auf dessen Chemie nicht näher eingehen werde.
Ph-neutrales Arsenolith, Arsen(III)-oxid, ist ungeladen und muss Glycerol ähnlich sein.
Die Fähigkeit unseres Körpers, Arsen abzugeben, ist Aquaglyceroporin 9 zu verdanken.
Darauf werde ich hier jedoch nicht eingehen.
Auch Pflanzen besitzen Aquaporine.
Rechts sehen Sie Schaumkresse im Wildtyp, links eine Schaumkresse, die so manipuliert wurde,
dass sie Aquaporine in den kleinen Wurzeln unterexprimiert.
Sie kann dies kompensieren, indem sie übermäßig viele kleine Wurzeln wachsen lässt.
Damit werde ich zum Schluss kommen.
Es gibt eine Liste, die ich Ihnen, wenn Sie interessiert sind, zeigen könnte, und die alle klinischen Krankheitsbilder umfasst,
bei denen Aquaporine eine Rolle spielen – und es wird noch mehr geben.
Ich möchte Ihnen ein Bild meines Labors zeigen, das an dem Morgen aufgenommen wurde,
als ich einen Anruf von einigen sehr netten Menschen aus Schweden erhielt, die mich darüber informierten,
dass ich mir den Nobelpreis teilen würde.
Als meine Frau Mary dies am frühen Morgen hörte, rief sie meine Mutter in Minnesota an und weckte sie,
um ihr mitzuteilen, dass ich mir den Nobelpreis für Chemie teilen würde.
Meine Mutter dachte einen Moment lang nach und sagte dann:
„Mary, richte Peter aus, dass das ganz wunderbar ist, aber dass er sich das nicht zu Kopf steigen lassen soll.
“ Ich halte das nicht für Sarkasmus, ich denke, sie meinte damit, dass Preise etwas Schönes sind,
aber dass es wichtiger ist, etwas Sinnvolles zu tun.
Aber es gab eine große Feier, an der selbst die örtliche Wein- und Spirituosenhandlung beteiligt war.
(Lachen)
Daraus zu schließen, dass ich ihr bester Kunde war, ist eine Riesenübertreibung.
Hier aber sind wir auf der Bühne in Stockholm, und den jungen Leuten hier möchte ich klarmachen, dass es um zwei Preise geht.
Einmal geht es um den Nobelpreis, eine schöne Medaille, und mit jeder möglichen Ähnlichkeit,
die ich einmal mit Alfred Nobel gehabt hatte, war es vorbei, als ich mir den Schnurrbart abschneiden ließ.
Der andere Preis sind die Menschen um mich herum, meine Familie.
Wir alle haben Menschen, die uns anfeuern, unsere Freunde, unsere Familien, die Menschen,
die wir lieben und die uns etwas bedeuten, die uns bei unserer Arbeit antreiben und ermutigen.
Wir dürfen nicht vergessen, ihnen für das zu danken, was sie für uns getan haben.
Lassen Sie mich also zum Schluss den jungen Leuten Glück für ihre Karriere wünschen.
Ich hoffe, dass Sie, wenn Sie mein Alter erreichen – ich bin 62, und diese Zeit wird früher kommen,
als Sie darauf vorbereitet sind –, zurückblicken und sich sagen werden, meine Laufbahn hat mir Spaß gemacht.
Ich hatte eine großartige Zeit.
Ich wünsche Ihnen alles Gute.
Vielen Dank.
(Applaus)