HANS JÖRNVALL. …die wissenschaftlichen Vorträge in dieser Reihe.
Und der Sprecher ist Professor Rolf Zinkernagel.
Er kommt vom Institut für Experimentelle Immunologie der Universität Zürich in der Schweiz
und hat 1996 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhalten.
Und verliehen wurde der Preis für die Entdeckungen zur Spezifität der zellvermittelten Immunabwehr.
Und wir fahren jetzt mit dem Thema aus der Überschrift dieses Vortrags fort,
nämlich warum wir bis jetzt noch keinen Impfstoff gegen HIV oder Tuberkulose haben.
Bitte Dr. Zinkernagel.
(Applaus).
ROLF ZINKERNAGEL. Vielen Dank für die Einladung heute hier vor Ihnen zu sprechen.
Und ich freue mich sehr, hier zu sein, um über ein, wie ich denke, sehr wichtiges Problem zu sprechen.
Warum haben wir ausgezeichnete Impfstoffe gegen die meisten akuten Kinderkrankheiten
wie Tetanus, Diphtherie, Pocken, Masern, Polio usw. und warum ist es uns bis jetzt nicht gelungen,
einen Impfstoff zu entwickeln, der uns vor Tuberkulose, HIV, Hepatitis C,
Malaria, Bilharziose, Leishmaniose und wie sie alle heißen, schützt.
Der erste und wichtigste Grund, warum wir diese Impfstoffe nicht haben, ist der, dass die Koevolution,
also das Gleichgewicht zwischen Infektionserregern und uns als Wirbeltierwirten, sozusagen keine Lösung vorhergesehen hat,
bei der die Situation einfach durch einen Impfstoff korrigiert oder sagen wir verbessert werden könnte.
Gegen die akut zytopathischen Arten, die akuten Killerinfektionen, musste die Evolution eine sehr effiziente Lösung finden.
Auf dieser Folie habe ich versucht, die ganz allgemeinen Aspekte zusammenzufassen.
Wenn wir von Immunität sprechen und nicht von Immunologie – und da gibt es einen sehr großen Unterschied, wissen Sie –
Immunität handelt vom Schutz der Wirbeltierwirte gegen grundsätzlich infektiöse Erreger durch spezifische Immunreaktivität.
Nun, bei Immunologie geht es dagegen meistens um kleine chemische Gruppen,
sogenannte Haptene oder rote Schafsblutzellen oder ähnliche Dinge.
Und der Unterschied zwischen Infektionserregern und diesen Modellantigenen besteht einfach darin,
dass Infektionserreger töten und Modellantigene nicht.
Und daher, wissen Sie, kann man mit diesen Ersatzmodellsystemen Vieles messen, aber sehr oft kann man nicht messen,
worauf es im Leben wirklich ankommt, nämlich Krankheit zu vermeiden
und ganz bestimmt den Tod vor dem 25. Lebensjahr zu vermeiden.
Denn wenn Sie nach dem 25. Lebensjahr sterben,
wissen Sie, spielt das nicht wirklich eine Rolle,
denn dann haben Sie Ihre biologische Funktion erfüllt, nämlich die Erschaffung der nächsten Generation.
Und der ganze Rest spielt keine wesentliche Rolle.
Nun, Sie erkennen sofort die Lösung für das von mir aufgeworfene Problem.
Wenn Sie, sagen wir, vor dem 15. oder 18. Lebensjahr getötet werden, nehmen Sie keinen Einfluss auf die Evolution.
Wenn Sie nach 25 getötet werden, ist das egal.
(Lachen).
Daher ist es interessant zu erkennen, dass es neben der spezifischen Immunantwort eine ganze Palette
und einen Hintergrund sehr wichtiger Resistenzmechanismen gibt,
die tatsächlich, sagen wir, 95 Prozent oder mehr unserer Resistenzmechanismen ausmachen.
Und dazu gehört zum Beispiel Interferon-alpha.
Es wurden Mausmodelle entwickelt, bei denen der Rezeptor für Interferon-alpha fehlte.
Diese Mäuse sterben an Virusinfektionen, wenn Sie ein Virus nur aus 10 Metern Entfernung sehen.
Ohne Interferon haben wir also keine Überlebenschance und so weiter, es gibt viele Beispiele.
Ich möchte aber nicht über diese angeborenen oder natürlichen Resistenzmechanismen sprechen.
Es gibt jedoch hoch spezifische, adaptive Immunmechanismen, darunter Antikörper und zellvermittelte Immunität.
Und da ist die Feststellung interessant, dass sich Antikörper tatsächlich in hohen Konzentrationen
und in ungeheuren Mengen zum Beispiel in Hühnereiern finden, und sogar auch in Reptilien- und Fischeiern.
Warum ist das so, warum sollte die Mutterhenne Immunglobuline, Antikörper, grammweise an ihre Nachzucht weitergeben?
Und diese Frage ist, glaube ich, sehr interessant.
Dann können wir weiterhin feststellen, dass alle erfolgreichen Impfstoffe durch Antikörper schützen.
Es gibt nicht einen einzigen Impfstoff, der uns durch zellvermittelte Immunität vor den Folgen einer Infektion schützt,
was natürlich erforderlich wäre, wollten wir einen Impfstoff gegen Tuberkulose, HIV, Malaria, Bilharziose usw. entwickeln.
Aber bis jetzt hatten wir keinen Erfolg, obwohl viele Leute versprachen, wissen Sie,
innerhalb der letzten 10 Jahre sollten wir Impfstoffe gegen HIV oder TB entwickelt haben.
Dann gibt es da eine weitere, sehr allgemeine Beobachtung, dass Autoimmunität, also die Entgleisung des Immunsystems,
bei der es beginnt, unsere eigenen Antigene oder Organe anzugreifen,
was zu, sagen wir, Diabetes, Multipler Sklerose, Hashimoto-Thyroiditis, rheumatoider Arthritis usw. führt.
In der Tat treten diese Erkrankungen, ganz allgemein gesprochen, nach dem, sagen wir, 25. Lebensjahr auf.
Und auch das wiederum passt zu dem, was ich zuvor in stark vereinfachter Form behauptet habe,
dass es nach 25 nicht wirklich eine Rolle spielt, was geschieht.
Ein weiterer Punkt ist, dass weibliche Personen sehr viel anfälliger für sogenannte Autoimmunerkrankungen sind,
insbesondere, wenn die Autoimmunerkrankung von Autoantikörpern abhängt.
Rheumatoide Arthritis, Lupus erythematodes usw.
Dann treten natürlich Tumore erst nach 25 oder 30 auf, und dies korreliert erneut mit der Tatsache, dass es keine Rolle spielt.
Für den Einzelnen spielt es natürlich schon eine Rolle, aber in Bezug auf das Bevölkerungsgleichgewicht insgesamt nicht.
Und die Frage, die sich stellt, natürlich parallel zu Tuberkulose und HIV lautet,
warum sind wir so ineffizient beim Einsatz von Immunantworten gegen Tumore,
um die Tumorprognosen und -ergebnisse wirkungsvoll zu verändern?
Und über allem steht die Frage, wissen Sie, hat unser Versagen, Lösungen für dieses HIV-, TB-Impfstoffproblem zu finden,
etwas mit der Art und Weise zu tun, wie wir Dinge bestimmen?
Wir können viele Dinge bestimmen, in der Tat können wir mehr Dinge bestimmen als jemals zuvor.
Und molekulare Bestimmungen machen Bestimmungen einfach leichter und genauer.
Aber es löst nicht das Problem, ob das, was wir bestimmen, wirklich das ist, was wir bestimmen sollten.
Und ich glaube, in Bezug auf medizinische Krankheiten ist das, was wir messen sollten, ganz einfach.
Entweder wird diese Krankheit gemildert, verbessert, ist weniger schwerwiegend oder der Tod wird vermieden oder nicht.
Alles andere ist aus medizinischer Sicht eher nicht so wichtig.
Lassen Sie mich jetzt direkt auf die Dinge eingehen, Ihnen meine voreingenommene Sicht
auf die Funktionsweise des Immunsystems schildern, dann auf einige Besonderheiten der Virus-Wirt-Beziehung eingehen
und danach auf die Ideen und Konzepte zu Impfstoffen,
zu denen natürlich die Vorstellung von einem immunologischen Gedächtnis gehört.
Nun, Gedächtnis, wissen Sie, ist etwas sehr Interessantes, denn das verlieren wir, wenn wir älter werden.
Das immunologische Gedächtnis scheint jedoch für den Rest unseres Lebens fortzubestehen.
Wenn Sie einmal eine Krankheit gehabt haben, sind Sie für den Rest Ihres Lebens davor geschützt.
Wie wird das sichergestellt und wie funktioniert das?
Natürlich gibt es zwei sehr extreme Interpretationen.
Entweder können Sie sich erinnern, wie mit Ihrem neuronalen Netz,
oder das stimmt nicht und wir haben tatsächlich das neuronale Gedächtnis nicht wirklich verstanden.
Es gibt also einige Postulate, dass man tatsächlich, um das Gedächtnis aufrecht zu erhalten,
dasselbe Ding wiederholt sehen oder ihm wieder begegnen muss, sei es während der Traumzeit oder während der Wachzeit.
Und nur durch diese wiederholte Begegnung mit bestimmten Stimuli bleibt das Gedächtnis bestehen, das gilt sicherlich für mich.
Aber die Immunologie natürlich, die Vorstellung vom Gedächtnis besagt „einmal gesehen, immer behalten.“
Haben Sie sich das Masernvirus einmal als Kind zugezogen,
sind Sie Ihr Leben lang gegen Infektionen durch das Masernvirus resistent.
Und die Frage lautet, ist das eine Art mystischer Wechselwirkung oder Mechanismus, Netz, oder liegt das einfach daran,
dass das Masernvirus in Fragmenten in unserem Körper verbleibt, um das Immunsystem so etwas wie zu erinnern,
indem es dieses all die Jahre immer wieder ankurbelt.
Und das entspricht natürlich nicht dem, was wir akademisch oder theoretisch über das Gedächtnis zu wissen glauben,
es wäre einfach ein antigengebundener Prozess.
Und wäre das die Erklärung, müsste man natürlich die Art der Vakzinherstellung überdenken,
denn wenn Vakzine die Situation nicht imitieren können, also auf sehr geringem Niveau, das unschädlich ist,
aber die Immunantwort ständig auf ausreichend hohem Niveau ankurbelt, dann haben wir ein Problem.
Und meine Schlussfolgerung wird sein, dass für TB, HIV, Malaria, Bilharziose usw. wir genau diese Art Impfstoff bräuchten.
OK, das Problem wird also hier zusammengefasst, Infektionen zerstören Wirtszellen grundsätzlich sehr effektiv,
wie in diesem Fall das Pockenvirus, Pocken oder Polio oder Tollwut bräuchten dazu nach Infektion der Zelle nur wenige Stunden.
Und natürlich kann in diesem Fall nur eine Sache zum Überleben des Wirtes führen,
nämlich die sofortige Unterdrückung der Infektion innerhalb weniger Tage.
Denn wenn dies länger als 7 bis 10 Tage anhält, ist die Wahrscheinlichkeit,
dass diese Arten von Erregern Neuronen befallen so hoch, dass man stirbt.
Und natürlich braucht es für diese Situation, in der ein Virus eine Zelle befällt,
aber die Physiologie dieser Zelle im Großen und Ganzen intakt lässt, keine Immunologie,
denn das Virus verursacht im Wesentlichen keinen Schaden.
Und es gehören tatsächlich viel mehr Viren zu dieser Kategorie als zu jener.
Denn es liegt nicht im primären Interesse eines Infektionserregers alle Wirte zu töten.
Denn wenn alle Wirte tot sind, ist auch das Virus per definitionem verschwunden,
denn das Virus braucht lebende Zellen, um sich zu replizieren.
Das ist also relativ einfach.
Deshalb spielt Immunologie hier eine wichtige Rolle.
Tatsächlich spielt Immunologie hier keine Rolle
und die meisten dieser Viren werden vor oder während der Geburt von einem infizierten Wirt zum nächsten übertragen.
Und woran liegt das?
Daran, dass der Nachwuchs vor der Geburt kein funktionierendes Immunsystem hat,
in der Tat funktioniert das Immunsystem während der Geburt nicht, ist nicht ausgereift.
Das ist also der optimale Zeitpunkt zur Übertragung dieser Erreger.
Und es gibt Beispiele dafür, HIV zum Beispiel wird gewöhnlich während der Geburt
mit dieser kleinen Bluttransfusion von der Mutter an Ihre Nachkommen übertragen.
Und die Mutter ist natürlich ein Träger, denn ihre Immunantwort gegen diese Virusinfektion ist unzulänglich.
Nun, bei HIV, darauf komme ich noch zurück, ist das Problem, wie Sie wissen, noch nicht gelöst,
denn es ist ein neues oder sich entwickelndes Virus.
Also kam es noch nicht zu einer Koadaptation von Wirt und Virus.
Am Ende wird es jedoch wie bei HIV 2 sein, wissen Sie, die westafrikanische Form der HIV-Infektion,
bei der man ganz deutlich erkennen kann, dass das Gleichgewicht zwischen Wirt und Virus
bereits sehr weit fortgeschritten ist, tatsächlich macht HIV 2 die Menschen nicht krank oder tötet sie.
Es ist also nur eine Frage der Zeit.
Was aber an diesem Fall jetzt interessant ist, ist, wenn es jetzt zu einer Immunantwort kommt, wie eine T-Zelle,
eine einzelne Immunantwort, dann erkennt man sofort, dass es nicht das Virus ist,
das das Gewebe- und Organversagen verursacht, sondern tatsächlich die Immunantwort,
denn diese Immunantwort tötet die infizierte Wirtszelle, die durch die Infektion an sich nicht getötet worden wäre.
Und das nennen wir Immunpathologie, das ist eine Immunantwort mit pathologischem Ausgang,
wo eine solche Konfrontation eigentlich unnötig wäre.
Und deshalb werden diese Erreger zu einem Zeitpunkt übertragen, zu dem es keine Immunantwort gibt.
Jetzt versuche ich denselben Aspekt mit dieser Zeichnung darzustellen.
Versuchen Sie, mir zu folgen.
Wenn man ein Virus betrachtet, das durch die Plazenta oder während der Geburt übertragen wird,
dann findet man dieses Virus im gesamten Wirt und dieses Antigen oder dieses Virus werden sich wie ein Eigenantigen verhalten.
Denn es war vor der Geburt da, es war während der Geburt da,
und daher werden diese viralen Antigene von einem funktionierenden Immunsystem als Selbst erkannt.
Denn wenn das nicht so wäre, würde sich die Immunantwort gegen alle diese infizierten Wirtszellen richten
und das würde zu einer Immunpathologie vom Typ Graft-versus-Host führen und der Patient würde das nicht überleben.
Und das andere Extrem ist dies:
Ich habe hier gerade eine Infektion mit dem Papillomavirus bildlich dargestellt.
Das ist ein Virus, das die äußersten Hautzellen befällt und die viralen Antigene nur in reifen Keratinozyten exprimiert.
Nun, das ist ein Ort, der so weit außerhalb des Immunsystems, nämlich Lymphknoten oder Milz oder Blutkreislauf, liegt,
dass das Immunsystem nicht einmal merkt, dass eine Infektion in der Haut stattfindet.
Und daher kommt es nicht sehr schnell zu einer Immunantwort, es kann sogar Monate dauern,
wie Sie es vielleicht aus eigener Erfahrung mit den Warzen kennen, die Sie vielleicht mal hatten,
bei denen es Wochen bis Monate, wenn nicht Jahre dauert, sie loszuwerden, irgendwann verschwinden diese Warzen.
Das heißt, wenn sich ein Antigen, sogar das Antigen eines Infektionserregers außerhalb der Reichweite der Lymphknoten
oder der Milz oder der sogenannten sekundären lymphatischen Organe befindet, erfolgt keine Immunantwort.
Und das Antigen, sogar das virale Antigen, muss erst die drainierenden Lymphknoten oder die Milz erreichen,
um eine Antwort auszulösen.
Und das passiert natürlich auch mit Warzen, wenn Ihr lieber Arzt die Warzen abschabt
oder sie mit heißen Nadeln kauterisiert, um diese Warzen loszuwerden.
Und genau das macht man, man verursacht eine Wunde, in der die Zellen nekrotisch werden,
diese Zellen, die nekrotischen Zellen, werden dann von Makrophagen aufgenommen,
die das Antigen zu dem drainierenden Lymphknoten bringen und jetzt wird eine Immunantwort ausgelöst oder beschleunigt.
Und natürlich wird hier die gewöhnliche, klassische Situation dargestellt.
Das Virus befällt, sagen wir, Ihren großen Zeh oder Ihre oberflächlichen Schleimhäute,
und von dort breitet sich die Infektion zu den drainierenden Lymphknoten und schließlich über eine Virämie zur Milz aus.
Und die klassischen Ausschläge, wissen Sie, nach Masern oder Pocken, entsprechen dieser virämischen Ausbreitung.
Und diese phasenweise Ausbreitung des Virus zum drainierenden Lymphknoten
und dann zur Milz verstärkt die Immunantwort tatsächlich, denn einmal im Lymphknoten angekommen,
beginnt die Immunantwort sofort innerhalb von 2 oder 3 Tagen.
Die T-Zellen und die Antikörper-produzierenden Zellen werden aktiviert, und wenn die virämische Ausbreitung beginnt,
holt diese frühzeitige Aktivierung der Immunantwort die systemische Ausbreitung ein und verhindert,
und das ist der Schlüssel, verhindert, dass sich das Virus bis ins Gehirn ausbreitet,
denn das wäre das Ende, hat das Virus erst einmal ein Neuron infiziert, war's das.
Und Tollwut ist natürlich ein klassisches Beispiel, bei dem das Virus ein Neuron infiziert.
Einmal eingedrungen, gibt es wenig, was man dagegen tun kann.
Lassen Sie uns jetzt zwei extreme Infektionsformen betrachten.
Einmal die tollwut-ähnliche Infektion mit einem sehr engen Verwandten der Tollwut, Vesicular Stomatitis Virus genannt,
das bei Mäusen eine Art Tollwut auslöst, denn es ist streng neurotrop.
Sie sehen, wie sich das Virus repliziert, man erhält T-Zellantworten und man erhält Antikörperantworten.
Und man erhält grundsätzlich zwei Arten, neutralisierend,
d. h. diese können Sie beschützen, und man erhält ELISA, also bindende Antikörper.
Und sie treten quasi gleichzeitig auf.
Wenn man eine nicht-zytophatische Virusart, HIV oder Hepatitis C usw., nimmt, erkennt man, dass sich das Virus repliziert,
es gibt eine gute T-Zellantwort und tatsächlich regelt die anfängliche T-Zellantwort die Viruslast
auf ein nicht nachweisbares Niveau herunter.
Nicht nachweisbar heißt, mit herkömmlichen Mitteln kann man es nicht erkennen, es heißt aber auch,
dass es tatsächlich auf sehr geringem Niveau weiterbesteht.
Wichtig ist jetzt, dass mit dem ELISA, d.h., wissen Sie,
man steckt Antigene auf Plastikplatten, man kann die Antikörper immer sehr früh nachweisen,
ungefähr so früh wie für diese akuten Killerviren.
Die neutralisierenden, die schützenden Antikörper jedoch tauchen erst nach 80 bis 300 Tagen auf.
Nun, jetzt kann man natürlich fragen, warum sollte diese Maus oder dieser Mensch
100 Tage nach erfolgreicher Infektionskontrolle neutralisierende Antikörper herstellen,
ohne dass sich das Virus noch im Wirt befindet.
Das ist der beste Beweis dafür, dass das Virus niemals ganz verschwindet.
Tatsache ist also, dass am Ende neutralisierende oder schützende Antikörper entstehen,
und das gilt für Hepatitis B, Hepatitis C, HIV 1, 2, Malaria,
all diese persistierenden, chronischen Infektionstypen haben grundsätzlich dieses Muster.
Wir erinnern uns, entscheidend ist die frühe T-Zellantwort, denn das ist der Mechanismus,
der die Viruslast anfänglich drastisch reduziert.
Wenn das nicht der Fall ist, breitet sich das Virus grundsätzlich über den gesamten infizierten Wirt aus.
Nun, wenn es bei einem Virus 100 Tage dauert, bis schützende Antikörper aufkommen, geschieht das immer?
Ja, das geschieht immer.
In der Zwischenzeit haben diese Viren oder Erreger, Malaria, aber angefangen, sich zu replizieren,
jede Replikation erhöht natürlich die Chancen auf Mutationen, und dabei mutieren insbesondere auch ihre Antigene,
die Ziele für die neutralisierenden Antikörper, also die neutralisierende Determinante.
Und das ist hier dargestellt.
Hier haben wir also dieses nicht-zytopathische Virus, es repliziert sich,
es wird größtenteils durch diese T-Zell-vermittelte Immunität kontrolliert.
Man kann es für, sagen wir, 30, 40 Tage nicht nachweisen,
aber dann ist das Virus sehr häufig für den Rest des Mause- oder Menschenlebens unter Kontrolle.
In manchen Fällen aber kommt das Virus wieder auf.
Nun, das ist merkwürdig, nicht, denn vor diesem Zeitpunkt gab es eine sehr gute, effiziente T-Zell-Immunantwort,
die das Virus kontrollierte.
Was ist passiert?
Nun, ungefähr hier, nach 80 Tagen oder so, beginnt die Immunantwort aus neutralisierenden Antikörpern, schützenden Antikörpern.
Und es ist diese T-Zellantwort zusammen mit der Antwort aus neutralisierenden Antikörpern,
die in diesen Individuen das Virus auf nicht erkennbarem Niveau hält.
In diesen Fällen sind das alles Mutanten, die den neutralisierenden Antikörpern entkommen.
Nehmen wir also das Unausgefüllte-Quadrat-Virus, das Serum aus dieser Maus, testen es auf seine Fähigkeit,
durch Neutralisation gegen das Unausgefüllte-Quadrat-Virus zu schützen, und man findet heraus,
dass dieses Serum das Unausgefüllte-Quadrat-Virus nicht neutralisieren kann.
Das ist natürlich verständlich, Virämie in Gegenwart aller möglichen Sorten von neutralisierenden Antikörpern,
aber nicht gegen diese bestimmte Variante oder Selektanten.
Aber nimmt man das Serum dieser Maus, das gegen das Unausgefüllte-Quadrat-Virus unwirksam ist,
und testet es an dem ursprünglichen Virus, mit dem die Maus infiziert wurde,
oder an allen anderen Varianten oder diesen kontrollierten Viren, findet man heraus,
dass dieses Serum tatsächlich all diese anderen Varianten wirksam neutralisiert.
Man kann also dieses von … durchgeführte Experiment wiederholen, und findet heraus,
dass sich tatsächlich jedes einzelne dieser Viren, und wir sind nur bis etwa 20 oder 30 gegangen, von den anderen unterscheidet.
Also wirkt das Anti-Unausgefüllte-Quadrat-Serum nicht gegen dieses, aber gegen die meisten anderen.
Und die Kontrolleure hier unten, tatsächlich hat das Serum neutralisierende Wirkung gegen die meisten dieser Varianten,
was bedeutet, dass das Virus in einem Individuum sich die ganze Zeit ändert, mutiert,
und der Wirt produziert neutralisierende Antikörper, tatsächlich ist das häufig ausreichend und effizient, wie in diesem Fall.
In manchen Fällen sieht die relative Kinetik zwischen Virusmutation und -wachstum
und den sich langsam entwickelnden, neutralisierenden Antikörpern jedoch so aus,
dass das Virus Schlupflöcher findet, durch die es entkommen kann, und das bestimmt das Gleichgewicht.
Jetzt fragt man sich natürlich, warum sollte dann die T-Zellantwort,
die in dieser frühen Phase aktiviert wurde, nicht gegen all diese entstehenden Virusvarianten wirken.
Nun, die Folgerung und die Antwort ist ganz einfach:
Viele Mäuse sterben in diesem Zeitraum, ähnlich wie bei HIV-AIDS,
weil die T-Zellimmunantwort die infizierten Wirtszellen zerstört,
und ein großer Teil der HIV-AIDS-artigen Krankheiten besteht tatsächlich aus einer immunvermittelten Zerstörung
der durch das Virus infizierten Wirtszellen.
Und das führt zum Tod des Patienten oder zumindest zu einer schwerwiegenden Erkrankung.
Und nur in manchen Fällen werden die T-Zellen tatsächlich vernichtet, verschwinden,
und dadurch wird die Immunpathologie reduziert oder beseitigt und das Endergebnis ist, dass das Virus gewinnt, bleibt,
aber da die T-Zellantwort aufgehört hat, kümmert das niemanden, denn das Virus selbst richtet wirklich keinen großen Schaden an.
Und ich sage noch mal, HIV 1 hat dieses Stadium noch nicht ganz erreicht,
aber HIV 2 scheint dieses Ergebnis grundsätzlich gewählt zu haben.
Und natürlich ist die nächste Frage, wo versteckt sich das Virus, da man sagt, es sei unter Kontrolle.
Nun, wo kann man einen Wirt, einen Patienten, auf das Virus untersuchen?
Gut, man nimmt etwas Blut ab und hofft, das Virus in Blutzellen oder im Blut zu finden.
Natürlich ist Blut sehr wichtig, aber dort würden Sie sich als Virus nicht verstecken.
Denn wie ich schon gesagt habe, ist das Virus, wenn es sich im lymphohämatopoetischen System befindet,
besonders anfällig und empfindlich gegen Immunangriffe.
Deshalb verbergen sich alle diese Viren in Zellen außerhalb des Immunsystems, insbesondere in Neuronen,
denken Sie nur an die Herpesviren, sie verbergen sich im Ganglion.
Oder viele Viren verbergen sich in Neuronen.
Und wenn sie sich außerhalb des Immunsystems befinden, kann das Immunsystem grundsätzlich nichts gegen sie unternehmen,
denn die Serumantikörper können nur dann periphere feste Gewebszellen erreichen, wenn es dort eine Verletzung gibt.
Bleibt das Virus jetzt latent und verursacht keinen Zellschaden, gibt es keinen Grund,
warum es zu einer Blutung in die Wunde kommen sollte.
Und genau dieses Gleichgewicht wird im Allgemeinen von Viren genutzt,
und sie nutzen periphere Stellen, Neuronen, Nieren, Tubuluszellen, Hodenzellen, lange Epithelzellen.
Und natürlich besteht der Vorteil dieser Orte darin,
dass sich das Virus von diesen peripheren Orten aus sehr leicht verbreiten kann.
Wissen Sie, Viren auszupinkeln, auszuhusten ist offensichtlich eine sehr effiziente Art der Verbreitung.
Und das zeigt einfach ein Beispiel hier, in der Harnröhre, hier in den Zellen der Nierentubuli.
Ich fasse hier also zusammen, dass das Immunsystem grundsätzlich verschiedene Arten von Antikörpern produziert,
das IgA auf oberflächlichen Schleimhäuten, das IgM ganz akut und sehr effizient innerhalb der ersten paar Tage,
dann das Umschalten auf IgD für langlebige Antikörper mit etwa 3 Wochen Halbwertszeit.
Und ich komme darauf zurück, denn dieser Antikörper, der IgD-Antikörper hat natürlich ein besonderes Merkmal,
nämlich dass er über sein Fc, dem konstanten Teil des Antikörpers, an Fc-Rezeptoren binden kann.
Und über diese Fc-Rezeptoren können diese Antikörper von Müttern an ihren Nachwuchs übertragen werden,
über diese Fc-Rezeptoren, nicht nur in der Plazenta, sondern dann auch an den Nachwuchs über Bluttransfusion, aber auch im Darm.
Und dies ist besonders wichtig bei Kälbern oder Wiederkäuern, denn wir alle verwenden in der Biologie fötales Kälberserum,
denn Kuhföten erhalten keine Antikörper von ihren Müttern.
Die Plazenta weist von beiden Seiten vollständig doppelte Membranen auf.
Daher können Proteine nicht passieren.
Deswegen müssen Kälber die mütterlichen Antikörper mit der ersten Kolostralmilch aufnehmen,
die sie in den ersten 24 Stunden erhalten.
T-Zell-Kontrolle beseitigt intrazelluläre Parasiten,
aber ich habe Ihnen eine Vorstellung von dieser Art der Situation vermittelt, gefährlich aufgrund der Immunpathologie.
Sie regulieren natürlich diesen Immunglobulin-Schalter, diese langlebigen,
dies dient überwiegend dazu, eine zu einfache Generierung von Antikörpern zu vermeiden.
Aber die T-Zellen verursachen auch diese immunpathologische Komplikation.
Lassen Sie mich jetzt auf die Schlüsselfrage kommen, warum brauchen wir das sogenannte immunologische Gedächtnis,
was als schnellere und bessere Antwort definiert ist, wenn Sie dem Antigen vorher schon einmal begegnet sind.
Und in den Lehrbüchern steht, schneller und besser ist alles, was es zum immunologischen Gedächtnis zu sagen gibt.
Wenn Sie aber die erste Infektion nicht überleben, brauchen Sie sicherlich kein Gedächtnis.
Und überstehen Sie die erste Infektion gut, könnte man trotzdem in Frage stellen, dass man ein immunologisches Gedächtnis braucht.
Denn wenn Sie die erste Infektion überlebt haben, wissen Sie, dass das System effizient genug ist,
auch die nächste Infektion zu überstehen, zumindest für die nächsten 25 Jahre, und das ist alles, worauf es ankommt.
Natürlich habe ich bereits gesagt, dass alle Impfstoffe, die schützen, dazu auf Antikörper zurückgreifen.
Lassen Sie uns nun ein ganz einfaches Experiment durchführen,
und das wurde vor einiger Zeit von Ulrich Steinhoff durchgeführt, einem Post-Doc in meinem Labor;
man immunisiert Mäuse gegen dieses tollwutähnliche Virus und dann, nach einiger Zeit, sagen wir 3 Monate, sagt man,
gut, wir haben jetzt ein immunologisches Gedächtnis, wir haben das sogenannte T-Zell-Gedächtnis
und das B-Zell-Gedächtnis, wir nehmen diese Milzzellen, T- und B-Gedächtniszellen,
übertragen diese auf einen naiven Empfänger, der dem Virus nie ausgesetzt war,
und bringen die Maus dann mit genau diesem Virus in Kontakt, und es stellt sich heraus, dass alle Mäuse sterben.
Nun, man hätte annehmen sollen, dass die Übertragung der sogenannten B- und T-Gedächtniszellen
einen sehr soliden Schutz darstellt, scheint aber nicht der Fall zu sein.
Jetzt machen wir ein zweites Experiment, wir nehmen das Serum dieser Maus mit diesen IgD-Antikörpern,
die wir als schützende Antikörper nachweisen können, wir übertragen dieses per Transfusion auf den naiven Empfänger
und wir stellen fest, dass alle Mäuse geschützt sind.
Das bedeutet also, dass T- und B-Gedächtniszellen ein nettes Spielzeug für den Immunologen im Labor darstellen, prima.
Es ist auch interessant zu verstehen, was passiert, aber der Schlüssel dazu, diese akuten zytopathischen Viren zu überleben,
liegt tatsächlich darin, ein bereits bestehendes Antikörperniveau zu haben,
dann sind sie gegen die Herausforderung einer Infektion mit diesem neurotropen Virus gerüstet.
Nun, das ist natürlich genau die Situation, der wir alle ausgesetzt waren als wir geboren wurden.
Denn wir werden ohne ein funktionierendes Immunsystem geboren.
Jetzt, natürlich nicht heute in Lindau oder Berlin oder Zürich, aber lassen Sie uns 200 Jahre zurück gehen,
damals war man bei der Geburt praktisch allen epidemiologisch bedeutenden Infektionen sofort, zum Zeitpunkt Null, ausgesetzt.
Und damals war das Einzige, was Sie beschützte, Ihre mütterlichen Antikörper.
Die immunologische Erfahrung Ihrer Mutter, die Ihnen per Transfusion
und über diese Fc-Rezeptoren ihrer Antikörper von der Mutter übertragen wurden.
Das entspricht also genau diesem Experiment und jetzt wollen wir mal sehen, wie sich das verallgemeinern lässt.
Sehen Sie, wenn Ihre Mutter ein Virusträger ist, dann hat sie natürlich Virämie,
und dieses Virus wird entweder vor der Geburt durch Infektion über die Plazenta oder bei der Geburt übertragen,
denn bei jedem einzelnen Geburtsvorgang wird eine gewisse Menge mütterlichen Blutes an den Nachwuchs übertragen.
Und das ist auch der Grund, wissen Sie, das Problem der Rhesusunverträglichkeit
und all diese Probleme entstehen aufgrund der mütterlichen Bluttransfusion.
Aber für das Virus ist das natürlich eine phantastisch effiziente Möglichkeit, die nächste Generation zu erreichen.
Natürlich können Sie nur so vorgehen, wenn Sie ein nicht-zytopathisches Virus sind,
ansonsten würden Sie den Nachwuchs umbringen, aber Ihre Mutter wäre auch gar nicht in der Lage gewesen,
schwanger zu werden und zu gebären, denn sie wäre vorher gestorben.
Jetzt bleibt das übertragene Virus bestehen, denn das Immunsystem reagiert nicht,
weil es zum Zeitpunkt der ersten Begegnung noch nicht ausgereift war.
Alles läuft also reibungslos und tatsächlich könnte man argumentieren,
dass dies die ultimative Verhaltensweise für ein Virus oder einen Infektionserreger ist.
Verursache keinen Schaden, verursache keine Immunreaktion, die Schaden verursachen könnte,
sogenannte Immunpathologie, alle sind glücklich.
Ein integriertes Virus übrigens, Mechanismen der retroviralen Integration wären eine sogar noch fortschrittlichere Koevolution.
Aber ich habe keine Zeit, auf Einzelheiten einzugehen.
Nun, lassen Sie uns die akute Situation…, die mütterliche Erfahrung in Bezug auf Anti-Infektionserreger
hat sich über 15 Jahre in der Mutter angesammelt, und dieser Antikörper hat sich dann zum Zeitpunkt der Geburt
im Nachwuchs angesammelt, der Nachwuchs hat,
sagen wir, therapeutische Dosen und präventive Dosen der mütterlichen Antikörper erhalten.
Und dieser mütterliche Antikörper wird schließlich entsprechend der Halbwertszeit dieses Immunglobulins abnehmen
und während der ersten 6 bis 12 Monate wird es viele Infektionen geben, nämlich alle Infektionen,
die epidemiologisch eine Rolle spielen.
Ist eine Infektion nicht vorhanden, ist das nicht schlimm.
Aber bis vor ungefähr 200 Jahre waren alle Infektionen immer vorhanden, waren immer vorhanden die ganze Zeit.
Jetzt werden diese Infektionen anfänglich natürlich sehr effizient kontrolliert,
aber schließlich mit abnehmenden Antikörpern immer weniger, und es wird einen Punkt geben,
an dem der Schutz durch mütterliche Antikörper nur noch halb da ist oder nur noch zu einem Viertel
und das bedeutet, die Infektion findet statt, wird aber drastisch gemildert.
Das ist also ein Dämpfungseffekt, der sehr interessant ist.
Die Virusinfektion findet statt, aber der Krankheitsverlauf wird so herabgesetzt,
dass der Nachwuchs in der Tat gar nicht krank wird oder gar stirbt.
Nun erinnern Sie sich an andere Impfstoffe, die wir verwenden, wie Polio oder Masern,
dafür nutzen wir einen anderen Vorgang, tatsächlich dämpfen wir das Virus durch Mutation, sodass es weniger virulent ist.
Daher können wir eine Dosis verabreichen, die Immunität induziert, ohne den Geimpften wirklich krank zu machen.
Die Evolution hat sich für einen anderen Weg entschieden, den gesamten Vorgang zu mildern,
dasselbe gilt für virulente Viren, denn dort machen die Milchantikörper in der Muttermilch im Grunde das Gleiche.
Die erstmalige Konfrontation zwischen Infektionserregern und mütterlichen Antikörpern
ist daher der Schlüssel zum Verständnis der gesamten Epidemiologie und des Ergebnisses.
Daher kann ich schlussfolgern, was die Immunantwort steuert,
denn Ihre Mutter muss garantiert mit einem ausreichenden Infektionsniveau konfrontiert gewesen sein.
Und all dies wird über neutralisierende Antikörper vermittelt.
Das kann durch einen Anstieg der B-Zellfrequenz geschehen, dies größtenteils antigenunabhängig,
und ich habe keine Zeit darauf einzugehen.
Aber der Erhalt der neutralisierenden Antikörper im Serum der Mutter geschieht antigenabhängig
aufgrund der Halbwertszeit des Immunglobulins, und die Reifung einer B-Zelle,
damit daraus eine antikörperproduzierende Plasmazelle wird, ist antigenabhängig.
Und dieser erneute Kontakt kann von innen kommen, aus diesem persistierenden Virusreservoir,
kann aus diesen Antikörper-Antigen-Komplexen im lymphatischen Gewebe stammen und von außerhalb,
wie das bei all diesen Durchfall verursachenden Viren der Fall ist,
denen Sie am Türgriff oder im Schwimmbad oder in der Schule usw. wieder begegnen.
Daher ist meine Schlussfolgerung, Impfungen sind möglich und effizient, wenn man denselben Mechanismus verwendet,
den auch die Evolution verwendet, nämlich Schutz durch neutralisierende Antikörper.
Um das Antikörperniveau hoch zu halten, brauchen wir regelmäßig Antigen aus diesen verschiedenen Quellen.
Noch können wir diese Art der schützenden Immunität,
die auf einer sehr niedrigen Konzentration eines persistierenden Antigens basiert,
nicht für alle chronischen Infektionen nachahmen.
Nehmen wir einfach Tuberkulose, Sie haben ein Granulom in Ihrer Lunge, in meinem Alter hätten mehr als die Hälfte diese Wunde.
Ich erkranke nicht an Tuberkulose, warum?
Da meine Immunantwort immer noch gut genug ist, diese Wunde zu kontrollieren.
Aber ohne diese Wunde würde die T-Zell-Immunantwort nicht dazu gebracht, die vorhandene Wunde zu kontrollieren,
es ist also gut ausbalanciert.
Warum kann ich also meine Wunde nicht los werden?
Es ist eine mikroskopisch kleine Wunde.
Nun, weil ich meine Immunantwort auf ein so hohes Niveau treiben müsste, um diese Mikrowunden los zu werden,
dass ich mich selbst durch Immunpathologie umbringen würde.
Da gibt es also ein empfindliches Gleichgewicht.
In der Tat ist TB, der Wildstamm der TB, auf eine Art der beste Impfstoff gegen TB, Sie sagen,
dass sei politisch inkorrekt, aber praktisch ist es genau so.
Und es ist uns bisher einfach nicht gelungen, diesen Vorgang zu imitieren.
Und das gilt auch für HIV, das gilt auch für Malaria, für Bilharziose usw.
Sie könnten also fragen:
Warum haben wir das nicht geschafft?
Nun, es sieht so aus, als hätte die Koevolution dies in einem physiologischen Prozess seit Millionen von Jahren versucht,
und das jetzt in ein paar Wochen oder Jahren nachzuahmen ist nicht unmöglich, aber anscheinend nicht erfolgreich.
Sehr viel wichtiger ist aber ein anderer Punkt.
Die meisten dieser chronischen Infektionsarten können durch Antibiotika wie bei TB und Lepra
oder Virostatika wie bei HIV und anderen oder Antiparasitika oder Vektorkontrolle eingedämmt werden,
wissen Sie, wieder politisch inkorrekt aber notwendig, DDT hat Malaria eingedämmt.
Aber der begrenzende Faktor in all diesen Fällen ist unsere menschliche Dummheit.
Denn wir als Einzelne könnten HIV ganz einfach verhindern, insbesondere in der westlichen Hälfte der Welt,
indem wir einfach auf die Handlungen verzichten, die zu einer HIV-Infektion führen, Drogenmissbrauch, ungeschützter Sex usw.
Aber wir sind zu dumm, um wirklich zu tun, was wir denken, dass es das Richtige wäre.
Vielen Dank.
(Applaus).
HANS JÖRNVALL. Vielen Dank für einen sehr lehrreichen und auch sehr guten Vortrag.
Normalerweise würde ich mehrere Fragen dazu entgegennehmen, aber das Programm, an dem wir uns beteiligen,
lässt das nicht zu, denn jetzt haben wir eine Diskussion am runden Tisch.
Und ich glaube, nach alldem, würde ich trotzdem zwei Fragen zulassen, wer möchte zwei Fragen stellen, ja.
FRAGE. Ich frage mich gerade, wenn man von der vertikalen Übertragung von HIV an Kinder ausgeht,
da es über den CD4-Rezeptor geht, kann es Zellen befallen,
die für die Entwicklung der inneren Organe wie (nicht hörbar 44:42) wichtig sind, gibt es einen Nachweis,
dass es bei Kleinkindern nicht zu Entwicklungsstörungen in ihren … (nicht hörbar 44:50 ) Zellen kommt
und damit zu folgenschweren Auswirkungen auf ihre Fähigkeit, eine Immunantwort auf andere Infektionen aufzubauen.
ROLF ZINKERNAGEL. Die Frage lautet also, wie wirkt sich eine HIV-Infektion bei Kleinkindern, bei Neugeborenen,
wie wirkt sich das auf die Fähigkeit sowohl des Wirts als auch des Virus aus.
Nun, ich habe versucht zu erläutern, dass HIV 1 im Moment gerade ein schlechtes Beispiel ist.
Wissen Sie, lassen Sie uns 500 Jahre warten, denn bis dahin wird HIV 1 zwangsläufig vernünftigere Wege entwickelt
und eingeschlagen haben.
HIV 2 hat das schon getan, aber Sie wissen, man bekommt keine Forschungsgelder für HIV 2, denn HIV 2 ist kein Problem.
Daher kann ich Ihre Frage nicht beantworten, denn wir wissen es einfach nicht
und die Epidemiologie hat noch nicht das Stadium erreicht, in dem sich ein Gleichgewicht eingestellt hat.
Die Voraussage ist jedoch, es wird sich ein Gleichgewicht einstellen müssen, denn sonst wird HIV,
wird entweder die Menschheit oder HIV 1 nicht überleben.
HANS JÖRNVALL. Sie machen Antworten sehr leicht, sehr gut.
Gibt es noch die zweite Frage, ja?
FRAGE. Zuerst möchte ich Ihnen für einen sehr spannenden Vortrag danken.
Meine Frage betrifft Tuberkulose.
Es ist bekannt, dass eine Population von aschkenasischen Juden extrem resistent gegen Tuberkulose ist.
Aber in dieser Population gibt es eine hohe Inzidenz von Tay-Sachs.
Gibt es irgendwelche Zusammenhänge zwischen der Tay-Sachs-Krankheit und der Resistenz gegen Tuberkulose?
Vielen Dank für diese Frage.
Die Frage lautet also, gibt es einen Zusammenhang zwischen einer Makrophagen-assoziierten Speicherkrankheit
und der Anfälligkeit für TB.
Und Sie wissen, dass der Effektormechanismus zur Kontrolle sogenannter fakultativ intrazellulärer Bakterien
tatsächlich die Fähigkeit der Makrophagen oder Monozyten ist, mit der Infektion fertig zu werden.
Also ja, es gibt einen Zusammenhang.
Ich kenne die molekularen Einzelheiten nicht, aber ich glaube, worauf Sie hinauswollen, ist ein guter Punkt.
In der Biologie, Medizin, gibt es nie einen absoluten Gewinner.
Sie können also einen Nachteil bei der Speicherung haben, aber Sie gewinnen einen Vorteil gegen bestimmte Infektionen
und das gilt für viele Dinge.
Wissen Sie, der CCR5-Rezeptor für HIV 1, wenn Sie ein bestimmtes Allel haben oder es fehlt Ihnen,
sind Sie resistenter gegen HIV, bisher nicht entdeckt, aber man kann darauf wetten,
wissen Sie, dass es einen Nachteil geben wird, wenn Ihnen CCR5 fehlt.
Fazit also, Biologie ist niemals schwarz oder weiß.
Es hat immer, wissen Sie, bestimmte Vorteile und Sie erkaufen sich diese mit Nachteilen.
Und ich glaube, wissen Sie, menschliches Verhalten funktioniert genauso.
Wenn man was auch immer kaufen möchte, Lustverhalten, kostet das etwas, das ist Biologie.
Das lässt uns ehrlich bleiben.
HANS JÖRNVALL. Vielen Dank.
(Applaus).