Wir fahren nun mit dem zweiten Vortrag fort; er wird von Herrn Professor Edmond Fischer gehalten,
der 1992 den Nobelpreis für Physiologie bzw. Medizin erhielt,
und zwar für die reversible Proteinphosphorylierung als biologischem Regulationsmechanismus.
Sie sind an der Washington University in Seattle, USA tätig und werden uns ein allgemeines Prinzip erläutern.
Viele Regierungen und preisvergebende Einrichtungen möchten wissen, wie sie die Gelder verteilen sollen,
damit am Ende von guter Forschung der Nobelpreis steht.
Die einzige Gemeinsamkeit Ihrer Nobelpreisträger besteht vielleicht darin, dass sie sehr mobil sind.
Im offiziellen Buch der Nobel Foundation findet sich Dr. Fischer in China, der Schweiz und den USA.
Sie sind also mobil.
Nun aber sprechen Sie über den Crosstalk von Proteinen in der Zellsignalübermittlung.
Bitte.
(Beifall).
Dankeschön, Hans.
Ich freue mich ebenfalls, dass ich hier sein darf und die Möglichkeit habe zu Ihnen allen zu sprechen.
Ich möchte Ihnen heute einige allgemeine Informationen über die Zellsignalübermittlung erläutern.
Dabei handelt es sich um eine äußerst komplexe Reaktionsabfolge, die bewirkt,
dass die Zelle als Reaktion auf eine Vielzahl interner oder externer Signale wächst, sich vermehrt und schließlich stirbt.
Tim hat uns vorhin ein gutes Beispiel für die Komplexität dieser Reaktionen gegeben.
Ich möchte Ihnen ein weiteres Beispiel geben:
Sie alle kennen Stammzellen und wissen, welch enormes Potential sie bezüglich der Heilung einer Vielzahl von Krankheiten haben,
weil sie sich zu den verschiedensten Geweben und Organen entwickeln und differenzieren können,
weil man sie dazu bringen kann sich in eine Herzzelle zu verwandeln, die schlägt,
eine Bauchspeicheldrüsenzelle, die Insulin produziert,
eine Gehirnzelle, mit deren Hilfe wir eines Tages vielleicht Parkinson oder Alzheimer heilen können,
oder eine Nervenzelle, die eine Verletzung der Wirbelsäule reparieren kann.
Wir kennen aber noch nicht alle Befehle, mit denen diese Zellen angewiesen werden sich dorthin zu begeben,
wohin sie sich begeben sollen, zu werden, was sie werden sollen.
Zwar verstehen wir heute allmählich die verwirrende Anzahl der z.T. von anderen Zellen stammenden,
zeitlich genau festgelegten Signale, das Hinzufügen oder Entfernen von Hormonen, Wachstumsfaktoren und Neuromediatoren,
sekundären Botenstoffen, Zytokinen und anderen unbekannten Faktoren, wir wissen aber nicht, was diese Signale bedeuten,
auch wenn wir beginnen zu verstehen, wie sie von den Zellen empfangen und nach welchem Mechanismus sie reguliert werden.
An dieser Stelle kommt die Zellsignalübertragung ins Spiel.
Nun, ich werde mich bei meinen Anmerkungen ausschließlich auf die Regulation mittels Tyrosinphosphorylierung beschränken
und mit den Wachstumsfaktor-Rezeptoren beginnen, da über diese die meisten externen Signale empfangen werden;
es handelt sich dabei ausnahmslos um Tyrosinkinasen.
Diese Folie habe ich mir von Yossi Schlessinger ausgeliehen;
sie zeigt eine Familie von Wachstumsfaktor-Rezeptoren mit etwa 20 Unterfamilien (zuletzt wurden 59 gezählt).
Sie alle weisen dieselbe Struktur auf:
ein einzelnes Transmembransegment, das die Tyrosinkinase-Domäne abtrennt.
In deren Inneren befindet sich das aktive Ende dieser Moleküle,
außen unterstützen zahlreiche klassische Strukturmotive die angereicherte Region, z.B.
Fibronektin-Typ III-Wiederholungen, immunoglobulinartige Schleifen, epidermaler Wachstumsfaktor (EGF),
EGF-artige Domänen, cadherin-artige Domänen, Faktor 8-artige Domänen, Prolin-Glycin-reiche Domänen.
Diese klassischen Strukturmotive verleihen den Strukturen die Selektivität, ihre speziellen Liganden zu erkennen.
Hier haben wir die Rezeptoren für den epidermalen Wachstumsfaktor,
Insulin, IGF1, den thrombozytären Wachstumsfaktor und so weiter.
All diese Rezeptoren reagieren auf zirkulierende Liganden, auch wenn sich z.B. FGF an ein Glycoprotein wie Heparin binden muss.
Die große F-Rezeptor-Familie erkennt membrangebundene Ephrine.
Es sind mehr als ein Dutzend dieser Rezeptoren bekannt, die mit etwa 10 verschiedenen Ephrinmolekülen interagieren;
sie können sowohl als Ligand als auch als Rezeptor fungieren,
was bedeutet, dass sie eine rückwärts gerichtete Signalgebung auslösen können.
F-Rezeptoren finden sich hauptsächlich, wenn auch nicht ausschließlich im Nervensystem,
wo sie die Kommunikation während und nach der Neurogenese unterstützen,
indem sie die Zellmigration, axonale Wegfindung, Angiogenese, topographische Kartierung und so weiter fördern.
Ihre Hauptfunktion ist es, das sich entwickelnde Axon zuweilen über sehr weite Strecken an sein richtiges Ziel zu lenken.
Bei der Wegfindung während der Neurogenese muss der neuronale Wachstumskegel seine unmittelbare Umgebung erkunden,
um die richtige Wahl zu treffen und dorthin zu wachsen, wohin er wachsen soll, und das zuweilen über sehr große Distanzen.
In bestimmten Fällen, wie z.B. beim Mitteldach des Hühnerhirns,
sind diese Rezeptoren entsprechend einem Konzentrationsgradienten von hinten nach vorne und von oben nach unten angeordnet
und bilden eine Art Positionsgitter, welches das Axon dorthin lenkt, wo es hin soll.
Wir verstehen inzwischen recht gut, wie ein Signal von diesen Rezeptoren weitervermittelt wird.
Im Ruhezustand sind sie inaktiv, voneinander getrennt und im Monomerzustand.
Bei Bindung an einen Liganden dimerisieren sie und unterliegen einer sofortigen Transphosphorylierung.
Nun sind sie aktiv aufgrund der Tatsache, dass sich das entstandene Tyrosinphosphat an Zielproteine bindet,
da diese über eine SH2-Domäne (SH2 = Src Homology 2) verfügen.
Diese Domänen haben eine starke Affinität zu Tyrosylphosphat-Gruppen, nicht zu allen, aber zu denen in einer speziellen Sequenz.
Dann rekrutieren sie eine weitere Verknüpfung / ein weiteres Protein;
es ist bekannt, dass Grb2 tatsächlich immer als Nächstes mit Sos verknüpft wird,
einem Enzym, das über eine Nukleotidaustauschaktivität verfügt und in dem kleinen G-Protein namens RAS GTP gegen GDP austauscht.
Sie sehen also diese Art Kommunikation,
und natürlich wird dadurch eine ganze Reihe von Reaktionen ausgelöst – der MAP-Kinase-Pfad, Genaktivierung und so weiter.
Sie sehen, dass ein Rezeptor bei dieser Art Kommunikation über eine Distanz hinweg
praktisch direkt mit einem Protein interagieren kann; ohne dieses System hätte er Schwierigkeiten damit.
Diese Art Kommunikation ist quasi mechanisch.
Wir haben Proteine, die wechselseitig mit anderen Proteinen verknüpft sind oder sich an verschiede Zellkompartimente binden,
so wie wenn man Strukturen zusammenbaut, z.B. ein Tinkertoy-Set oder Legosteine.
Diese Art Kommunikation gewährleistet, dass nur das richtige Protein in den Signalübermittlungsweg eingebunden wird,
und stellt die Selektivität und Genauigkeit des Signalübertragungsprozesses sicher.
Heute kennen wir Dutzende dieser Bindungsmodule.
Ich habe bereits das SH2-Modul erwähnt; SH3, das ebenfalls beteiligt ist, erkennt prolinreiche Regionen.
Auch das WW-Modul erkennt prolinreiche Regionen, jedoch solche einer anderen Struktur.
Das PH-Modul (Pleckstrin-Homologie-Modul) erkennt ionische Kopfgruppen an der Membran (PIP2, PIP3).
Anders als andere Mechanismen, die die Protein-Protein-Interaktion unterstützen,
lenkt dieses Modul die Proteine zu der Membran hin.
Ich werde darauf etwas später noch zurückkommen.
Die PTP für die Phosphotyrosin-Bindungsdomäne erkennt ebenfalls Tyrosinphosphate,
allerdings solche einer völlig anderen Struktur;
SH2 erkennt die nachgeschalteten Sequenzen von Tyrosin, PTP dagegen die vorgeschalteten.
PTP hat eine so starke Affinität zu diesem Arginin-Prolin-x-Tyrosin, dass sie sich auch dann daran bindet,
wenn das Tyrosin nicht phosphoryliert ist.
Die PDZ-Domäne ist eine ubiquitäre Protein-Protein-Interaktionsdomäne, deren Hauptfunktion darin besteht,
Ionenkanäle und Rezeptoren zu aggregieren, zu koordinieren und sie mit dem Zytoskelett zu verknüpfen.
Sie erkennt hydrophobe C-Termini, C-Termini mit Leucin, Valin, Isoleucin,
und auch scharfe Beta-Haarnadeln, die hydrophobe C-Termini imitieren, und so weiter.
Diese Bindungsmodule wurden einer nach dem anderen mittels homologer Sequenzanalyse ermittelt.
Lassen Sie mich Ihnen nun ein paar Beispiele geben, wie diese Module funktionieren.
Die SH2-Domäne wurde bislang in etwa 100 Proteinen entdeckt und verknüpft,
wie ich gerade erwähnt habe, sehr häufig Adapterproteine mit Rezeptoren.
Sie hat darüber hinaus aber noch eine weitere, sehr wichtige Funktion, da viele Proteine, z.B. die Src-Kinasen,
sowohl über eine SH2-Domäne als auch über ein am C-Terminus phosphoryliertes Tyrosin verfügen.
Im Ruhezustand bindet sich die SH2-Domäne daher an dieses Tyrosylphosphat, das als negative Determinante dient,
und schirmt den katalytischen Bereich ab.
Oder die SH2-Domäne bindet sich an eine Inhibitorregion, auch wenn diese nicht phosphoryliert ist.
Dies ist der Fall bei der abl-Kinase, den Src-Kinasen, verschiedenen Kinasen,
die an der B- und T-Zellsignalgebung beteiligt sind, SAP70, den Syk-Kinasen,
den Tyrosinphosphatasen sowie SHIP-1, -2 und -3, die jeweils zwei SH2-Domänen besitzen.
Die Aktivierung findet statt, wenn dieses Tyrosinphosphat durch Tyrosinphosphatase dephosphoryliert wird
– dann wird das Molekül geöffnet –
oder wenn sich die SH2-Domäne an ein anderes Protein bindet, das eine höhere Affinität zu ihm hat.
SH2 verlagert also seine Gunst von dem Enzym auf dieses andere Protein, z.B. den Rezeptor, und aktiviert die Kinase.
Sie sehen, SH2 kann als interner konformationeller Schalter betrachtet werden, wie eine Phosphat-Gruppe,
und seine Hinzunahme oder Entfernung kann als externer molekularer Schalter zur Aktivierung oder Inhibierung der Enzyme dienen.
Wie ich Ihnen bereits gesagt habe, lenkt die PH-Domäne Proteine zur Membran hin.
Sie hat damit dieselbe Funktion wie eine Myristyl- oder Palmitoyl-Gruppe.
Dies ist beispielsweise der Fall bei den Insulinrezeptorsubstraten 1, 2, 3, 4.
Diese Moleküle weisen für gewöhnlich zahlreiche Tyrosylreste auf,
die nach Aktivierung eines Wachstumsfaktor-Rezeptors phosphoryliert werden können.
Wenn Sie also z.B. den Insulinrezeptor aktivieren, wird er sein Substrat aufgrund des PH-Moduls zur Membran hin lenken.
Das PTB-Modul besitzt eine sehr starke Affinität zu einer Sequenz auf dem Rezeptor;
es schlägt das Molekül gegen den Insulinrezeptor, der sodann mit der Phosphorylierung der zahlreichen Tyrosylreste beginnt.
Es handelt sich also, wie Sie sehen, um eine Art Nebenmolekül zur Signalverstärkung.
Die Bedeutung der PH-Domäne lässt sich bei der Bruton-Kinase gut erkennen.
Die Bruton-Kinase spielt eine sehr wichtige Rolle bei der B-Zellsignalgebung,
wo eine einzelne Mutation eines Arginins zu einem Cystein in der PH-Domäne zu funktionellen Wachstumsanomalitäten führt
und eine Agammaglobulinämie zur Folge hat.
Wie ich Ihnen bereits erläutert habe, unterstützt die PDZ-Domäne in erster Linie die Protein-Protein-Interaktion
und erscheint darin in vielfacher Ausführung.
Diese Folie stammt aus einem Review von Harris und Lim und zeigt einige Beispiele für eine große Proteinfamilie namens MAGUK
– membran-assoziierte Proteine mit Guanylatkinase-artiger Domäne.
Hier haben wir die MAGI-Proteine, bzw. MAGUK-Proteine mit seitenverkehrter Konfiguration.
Dies ist die Guanylatkinase-Domäne, die sich in der Nähe des N-Terminus befindet, nicht am C-Terminus.
SH3, die Prolin-Bindungsdomäne, ist durch zwei WW-Domänen ersetzt, die sich ebenfalls an den Prolinrest binden.
Weiter finden sich zahlreiche andere Module von Serin-Threonin-Kinasen, LIM-Domänen, DEP-Domänen und RBD-Domänen,
mit deren Hilfe sich diese Proteine an eine riesige Palette von Zielproteinen binden und mit ihnen interagieren können.
Diese wurden offensichtlich im Laufe der Evolution hinzugefügt,
damit mehrzellige höhere Organismen mit der Komplexität der Signalübertragungswege umgehen können.
Hier sind ein paar Beispiele dafür.
Wir haben PSD, das postsynaptische Dichteprotein 95 mit 3 PDZ, und InaD,
das als Gerüstprotein für das Phototransduktionssystem der Drosophila dient, mit 5 PDZ.
Sein menschliches Homolog besitzt 8 wie an einer Schnur aufgereihte PDZ
und bindet sich mit starker Affinität an andere Zellelemente.
Hier sehen Sie ein Protein mit mehreren PDZ:
MAP1 besitzt 13 wie an einer Schnur aufgereihte PDZ.
Ich möchte Ihnen noch ein oder zwei Beispiele dafür geben, wie die MAGUK-Proteine funktionieren.
Wie bereits erwähnt, besitzen sie keine katalytische Aktivität; ihre einzige Funktion besteht darin,
dass sie an der Organisation der Signalzusammenstellung beteiligt sind.
Die ersten beiden PDZ-Domänen, die PSD9-5, binden sich an bestimmte Untereinheiten des NMDA-Glutamat-Rezeptors,
dimerisieren und aktivieren ihn.
Die große Nähe dieser beiden PDZ ermöglicht eine synergistische Bindung an, sagen wir, das hydrophobe Ende des Rezeptors.
Die zweite PDZ-Domäne bindet sich an die neurale NO-Synthase – Ferid Murad hat Ihnen gestern bereits erläutert,
dass es sich bei dieser als NOS1 bezeichneten NO-Synthase um ein calcium-calmodulin-abhängiges Enzym handelt.
Die große Nähe der Synthase zu dem Kanal ermöglicht die äußerst effiziente Produktion von Stickstoffmonoxid
nach dem Eintritt von Calcium in die Zelle.
Die dritte PDZ-Domäne bindet sich an CRIP, ein am Mikrotubulus-System beteiligtes Protein,
und die Guanylatkinase-artige Domäne bindet sich an das dazugehörige Protein.
Bei all diesen Domänen kommt es also zur Bildung eines großen Komplexes um den Rezeptor, der an der Signalgebung,
der Bindung des Systems an das zytoplasmatische System der Zelle sowie am Transport des Rezeptors beteiligt ist.
Wie ich Ihnen bereits erläutert habe, verfügt InaD über 5 PDZ-Domänen;
seine Hauptfunktion ist die Organisation sämtlicher Elemente der Phototransduktionskaskade.
Die Aktivierung des Rhodopsins durch ein Photon aktiviert den Rezeptor und das PLC-Beta,
das mit dem G-Protein-Komplex des Rezeptors verknüpft ist.
Die Aktivierung des PLC führt zur Produktion von Diacylglycerol und IP3, wodurch wiederum der Ionenkanal aktiviert wird,
was zum Eintritt von Calcium und zur Zelldepolarisierung führt.
Der Deaktivierungsprozess ist ebenfalls ein calcium-abhängiges Adaptionssystem,
das eine I-spezifische Proteinkinase, C-Calmodulin, Arrestin und andere Enzyme umfasst.
Auch hier ermöglicht die Bildung dieses sehr großen supermolekularen Komplexes eine enorme Systemverstärkung,
bei der ein einzelnes Photon mehr als 100 Calciumkanäle innerhalb von, ich denke, 20 Millisekunden aktiviert.
Die Komplexität der Signalgebung lässt sich gut anhand des onkogenen Proteins p95 Vav darstellen.
Mit all seinen Modulen sieht es aus wie ein Schweizer Taschenmesser, das alles kann.
P95 Vav ist ein Enzym und besitzt eine Guaninnukleotidaustauschaktivität sowie eine katalytische Aktivität.
Es wird mittels Rezeptoraktivierung aktiviert und durch das BCR abl-Protein, von dem Tim gerade eben gesprochen hat
und das als onkogenes Protein an der chronischen meyloischen Leukämie beteiligt ist, phosphoryliert.
Es besitzt einen stark hydrophoben N-Terminus, der eine unterdrückende Funktion haben muss,
da Vav bei Zerstörung seines N-Terminus onkogen wird.
Nun, ich habe Ihnen dieses Vav-Molekül mit all seinen Modul-Strukturelementen gezeigt,
um Ihnen eine wichtige Erkenntnis bezüglich der Proteinstruktur zu verdeutlichen,
nämlich dass de facto alle Proteine diese multimodale Molekularstruktur aufweisen.
Sie sind aus verschiedenen Strukturmotiven bestehende Mosaike, eine Art Halskette aus unterschiedlichen Perlen,
deren Auswahl und Anordnung in der dreidimensionalen Struktur des Moleküls dessen Funktion bestimmen.
Mit einer Reihe von Modulstrukturen wie dieser können sich die Proteine gleichzeitig an mehrere Proteine binden
und stehen damit, wenn Sie so wollen, an der Kreuzung verschiedener Signalübermittelungswege.
Sie können als Kreisverkehr, wie Sie ihn aus Lindau kennen, dienen,
in den ein Auto hineinfährt und dann verschiedene Richtungen wählen kann.
Die Komplikation für die Zelle besteht darin, dass sie entscheiden muss,
welches Auto zu welchem Zeitpunkt in welche Richtung fahren soll –
schließlich kann jeder Rezeptor die verschiedensten physiologischen Prozesse auslösen:
Stoffwechselregulation, Genexpression, Immunreaktionen, Zelldifferenzierung, Onkogenese und so weiter.
Wie kann eine Zelle also entscheiden, in welche Richtung das Signal ausgesendet werden soll?
Offensichtlich kann kein Rezeptor alles auf einmal;
nur wenn mehrere Rezeptoren zusammenwirken und ein Kombinationssignal erzeugen,
ist eine solche Selektivität möglich und eine Reaktion kann der anderen vorgezogen werden.
Wie Sie sich bestimmt vorstellen können, führt eine Mutation bei diesen Rezeptoren zu physiologischen Aberrationen,
Erkrankungen mit unterschiedlichem Schweregrad, Diabetes, Kleinwüchsigkeit usw.
Die dramatischsten Mutationen sind aber wahrscheinlich diejenigen, die zur Onkogenese führen.
Tatsächlich wissen wir heute, dass an etwa 70% aller Krebsformen die Tyrosinphosphorylierung und Tyrosinkinasen beteiligt sind,
was die enorme Bedeutung der Tyrosinphosphorylierung bei der Bestimmung des Zellverhaltens unterstreicht.
Nun, in den meisten Fällen ist die Onkogenese entweder das Ergebnis einer Überexprimierung des normalen,
nicht mutierten Rezeptors oder das Ergebnis von Mutationen,
die die Kinase in der aktiven Konformation in einer Weise einfrieren bzw. blockieren,
dass sie sich nicht länger kontrollieren lässt.
Sie ist dann gewissermaßen konstitutiv aktiv.
Dementsprechend verhält sich die Zelle wie ein Auto, das verrücktspielt, weil das Gaspedal klemmt.
Bei so vielen Hinweisen darauf, dass Onkogenität durch Mutationen in Tyrosinkinasen ausgelöst wird,
liegt es auf der Hand, dass man sich dafür zu interessieren begann,
wie Tyrosinphosphatasen vielleicht die Onkogenität blockieren oder sogar rückgängig machen können.
Auch wir dachten so.
Vor etwa 20 Jahren beschlossen wir daher, den Tyrosinphosphatasen auf den Grund zu gehen,
und innerhalb weniger Jahre gelang es einem sehr cleveren Postdoc namens Nick Tonks – er ist heute in Cold Spring Harbour –,
die erste Tyrosinphosphatase aus einer menschlichen Plazenta zu isolieren.
Sie war äußerst aktiv, doch die große Überraschung kam,
als zwei andere Kollegen aus dem Fachbereich die Aminosäuresequenz der Tyrosinphosphatase bestimmten.
Sie bestimmten übrigens mehr als 90% der Sequenzen auf 0,2 mg Protein, was meiner Ansicht nach ziemlich spektakulär war.
Überraschung deswegen, weil sich keinerlei Homologie zu den anderen Phosphatasen, den Serin-Threonin-Phosphatasen zeigte.
Eine Datenbankrecherche ergab jedoch,
dass diese Tyrosinphosphatase zu einem den Immunologen bereits bestens bekannten Oberflächenantigen
– sie hatten es „leukocyte common antigen“ bzw. CD45 genannt – homolog war.
Bei Leukozyten-CD45 handelt es sich um eine große Familie von hochmolekularen Transmembranproteinen,
die sich in allen hämatopoetischen Zellen außer reifen Erythrozyten, die enukleiert sind, finden
und stark O- und N-glycosyliert sind.
Sie verfügen über ein einzelnes Transmembransegment,
und der intrazelluläre Bereich besitzt zwei intern homologe Regionen von jeweils etwa 30 kDa.
Die Sequenzübereinstimmungen mit der PTP-1B getauften Phosphatase fanden sich in genau diesen beiden Regionen:
40% Sequenzübereinstimmung mit einer Domäne, 33% Sequenzübereinstimmung mit der anderen.
Dass CD45 an der B- und T-Zellsignalgebung bei Zytotoxizität und Zellproliferation beteiligt ist, wusste man bereits.
Ich habe keine Zeit, die genaue Funktionsweise zu erörtern, aber wir wissen heute, dass die Immunreaktion,
wie Ihnen wahrscheinlich bekannt ist, von zahlreichen Kinasen vom Src-Typ anhängt.
Diese Enzyme werden, wie ich Ihnen bereits erläutert habe, durch die Wechselwirkung der SH2-Domäne mit den Phosphaten unterdrückt.
Nun, es ist bekannt, dass CD45 eine dieser Tyrosinphosphatasen ist, die insbesondere p56Ick dephosphorylieren,
das System aktivieren und dann eine ganze Tyrosinphosphorylierungskaskade auslösen.
Was Sie hier sehen, ist, dass für die Aktivierung einer Tyrosinkinase eine Tyrosinphosphatase notwendig ist.
Deswegen erhöht sich bei Exprimierung dieses Enzyms
(bei Tieren haben wir andere, mit einem Onkogen injizierte Tyrosinphosphatasen) die Onkogenität.
Das kann man also nicht verwenden.
In jedem Fall wurden seitdem zahlreiche Transmembran-Tyrosinphosphatasen kloniert und charakterisiert,
deren Struktur der von CD45 stark ähnelt.
Sie verfügen über ein einzelnes Transmembransegment,
eine katalytische Domäne im Inneren und eine Vielzahl unterschiedlicher Strukturen auf der Außenseite.
Die große Überraschung, zumindest für mich, war allerdings,
dass all diese Strukturmotive denen von Zelladhäsionsmolekülen entsprechen.
Die Transmembran-Tyrosinphosphatasen sind Zelladhäsionsmoleküle, d.h. im Gegensatz zu Wachstumsfaktor-Rezeptoren,
die auf zirkulierende Wachstumsfaktoren reagieren, finden sich für Tyrosinphosphatasen solche Wachstumsfaktoren nicht,
was natürlich bedeutet, dass sie entweder an Interaktionen zwischen den Zellen beteiligt sind
oder durch Interaktionen zwischen den Zellen oder zwischen Zelle und Matrix reguliert werden,
wobei die spannende Möglichkeit besteht, dass sie auch an der Kontaktinhibition,
die eine so wichtige Rolle bei der Onkogenität spielt, direkt beteiligt sind.
Ich bin mir sicher, dass viele von Ihnen wissen, dass für das Züchten von Zellen in einer Petrischale
eine feste Unterlage und die Zugabe von Wachstumsfaktoren notwendig sind.
Die Zellen wachsen dann bis zur Konfluenz.
In dem Augenblick, in dem die Zellen miteinander in Kontakt treten,
hören sie auf zu wachsen – das bezeichnen wir als Kontaktinhibition.
Nur transformierte Zellen wachsen auf den anderen Zellen weiter und können so Tumore bilden.
Das ist eines der Kennzeichen der Transformation – eine Zelle, die sich nicht länger an die Beschränkungen,
denen eine normale Zelle unterliegt, hält, die keine feste Unterlage mehr benötigt, die auf weichem Agar wachsen kann.
Sie braucht keine Wachstumsfaktoren mehr, sondern produziert ihre eigenen, und wird durch Kontakt nicht mehr inhibiert.
Es besteht also die spannende Möglichkeit, dass Transmembran-Tyrosinphosphatasen durch Unterstützung der Kontaktinhibition
wie eine Art Tumorsuppressor antikarzinogen wirken; bestätigt wurde das jedoch noch nicht.
Nun, wie Tim vorhin schon sagte, Krebs ist offensichtlich viel komplizierter.
Wir wissen heute, dass er aus einer Reihe genetischer Veränderungen resultiert, Mutationen,
die über einen Zeitraum von vielen Jahren auftreten, klonalen Mutationen,
die ausgewählt wurden, weil sie der Zelle vermutlich einen proliferativen Vorteil bieten.
Und natürlich führen diese Mutationen wiederum zu einer Reihe onkogener Ereignisse,
die zusammengenommen zu dem fortgeschrittenen Krankheitsstadium beitragen.
Wir kennen jedoch viele dieser Ereignisse, der Wege, die zur Tumorgenese, Tumorprogression,
Mutagenese und anderen Reaktionen, die bei Krebs auftreten, führen.
Ich persönlich denke, dass wir früher oder später, vermutlich eher früher als später, in der Lage sein werden,
einen Großteil dieser Informationen zusammenzuführen und viele Krebsformen unter Kontrolle zu bringen.
Wann genau das der Fall sein wird, kann ich Ihnen allerdings nicht sagen.
Dies ist also das Fachgebiet, mit dem ich mich seit ungefähr 150 Jahren beschäftige.
Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit.
(Beifall).