Werner Arber

On the Unforeseeability of Foreseeable Manifestations of Life (German Presentation)

Category: Lectures

Date: 25 June 1984

Duration: 38 min

Quality: HD MD SD

Subtitles: EN DE

Werner Arber (1984) - On the Unforeseeability of Foreseeable Manifestations of Life (German Presentation)

Werner Arber has a long record of involvement with the Lindau Meetings, beginning in 1981 when he gave his first lecture there. After some years he even became a member of the organizational council(das Kuratorium), where he has served since the early 1990’s

President of the Council, Chairman, ladies and gentlemen, Today I would like to shed some new light on an old question: The question whether life, our lives, is perhaps predetermined. Or whether external and internal influences can contribute certain aspects to life at any given time. I will try to lead this discussion from the standpoint of a molecular geneticist. I am, of course, aware of the fact that molecular genetics is not the be-all and end-all of life, and that it is in fact individual cells as well as cellular systems that make up life in its entirety. Yet I will attempt, based on genetic material and its products, to discuss to what extent this genetic material, the genome containing the genetic code, can predetermine manifestations of life, and whether this field of macromolecules, of biological activity, allows for a certain degree of flexibility, of said unforeseeability, an element of pure chance. I will spend the first short part of my lecture introducing the topic to those of you who are not abreast of modern molecular genetic developments before presenting some examples from my own area of research, and I shall then conclude by stating that the molecular interactions of biological macromolecules principally abide by the laws of nature, but that, depending on the observed reaction, smaller or larger scopes for contingency do exist, which is precisely where the element of chance can have an impact. Of course, I have to admit that even today there are many laws of nature that we are still unaware of and that perhaps individual aspects that we currently regard as being elements of chance may one day be reclassified as new laws of nature. This genetic material is deoxyribonucleic acid and in school we learn that DNA is a long chain molecule fundamentally made up of a sequence of individual building blocks. Here symbolized by letters, of which there are four different ones. And just like in our writing, the sequence in the linear order determines the information content of the genome. Here you can see a very short section of these very lengthy, threadlike molecules, of just 10 building blocks. Yet we need to bear in mind that even in the case of the simple Escherichia coli bacterial cell, the respective information content adds up to about 4 million, and in terms of real letters, is pretty much equivalent to the content of the Bible. A single human cell contains about one 1,000 times more information content, which would equate to a large library filled with 1,000 volumes of the Bible. The individual functional chapters of the genome are known as genes and what you see here is a very schematic diagram of a gene. The length of this segment, applying our writing metaphor again, would be anywhere between several lines of text to perhaps one page in this library. This is the content of a gene. The gene is made up of the part that later manifests itself as a gene product, a protein, but also of these parts before and after this sequence, which are essential for controlling how the gene is expressed. The question would therefore be whether or not this linear sequence of individual building blocks predetermines what this protein will look like. The answer is yes. We know that, of course. This protein will naturally not take such a strictly linear shape as depicted here, but will instead adopt a particular three-dimensional structure and then carry out its respective function, be it as an enzyme that triggers further biological reactions, or in the form of a structural component, for example a membrane. What I would like to discuss with you today: Do these green-coloured gene products function in a very particular way? Can we predict exactly what they will do? Now, my first example stems from a topic that I researched back in the day when I was a doctoral candidate, namely the question: When a bacterial virus infects a bacterial host cell, as you can see here in the case of the extensively researched lambda phage, then the first reaction will be that the viral particle attaches itself to the cell’s outer surface and injects its genetic material into the host cell. Shortly thereafter, following a predicted pattern, certain genes, not all of them, of this viral genome molecule are expressed, create proteins, and will then present the so-called early responses, which in turn will trigger further genes, leading to medium-early to late responses. Now, the interesting thing about this particular case is that, after half an hour, we see what has happened, that either the one shown on the left has occurred, or the one shown on the right. There are two possibilities. The first possibility, which is observed in about 70% of all cases with regard to this particular infection, is that the infecting virus replicates and creates progeny. As you can see here, after just half an hour this cell bursts and offspring, viral particles, are created, which can now in turn infect new cells. This is actually the normal life cycle of a virus. In 30% of the cases, something else happens to the infected cell. Here, the late responses are never expressed, but are instead repressed in advance by the early responses, so that in a later phase this genetic material of the virus is integrated into the cell, into the chromosome. From there it is passed on to the cell’s offspring. When this cell then divides, each of the two new cells contains this so-called provirus, so that we now have a whole population of clones, so-called lysogenic bacteria. Here you can see a first example of this predetermination. Of course these processes are regulated by genes. But if you, if it would be possible, at a time when t is 0, when the genetic material penetrates the infected cell, the cell could be asked: “What will happen to you?” Then all the cell could really reply is: integrating the viral genome and passing it on to my offspring.” You see, here is a process that cannot be clearly predicted, neither by us nor by anyone else, not even by the organisms involved. It would be going too far to explain this here, but you can see more or less how this decision comes about. What we have here in this early phase is a balance, at which point more of either one or the other gene product was formed and it all depends on what happens at this critical point in time whether the late responses are initiated, then that leads to lysis (the production of phages), or if they are repressed, then that does not happen; instead, there is now a chance for the viral genome to be integrated. Here in this diagram I would like to show you a second example of how certain life processes are unforeseeable. If these lysogenic bacteria are cultured repeatedly, then we have a probability of 1:10,000 per generation that one cell will suddenly start producing phages. The genome is certainly there, it was simply being repressed, and this repression can abruptly cease under certain physiological conditions, so that this one cell enters the lytic phase while the other 9,999 cells continue to reproduce. On the other hand, it cannot be predicted when and to what extent this single cell will enter the induction stage. Yet this is important for its offspring, of course. This cell will then no longer be able to reproduce. The cell solution contains free viruses. Now, it is possible, and this is where it gets interesting, to influence this probability of induction by external means. In this particular case, for example, through exposure to ultraviolet light, you can, instead of just a ten-thousandth, stimulate the induction process in virtually the entire population at a given point in time. By exposing it to ultraviolet light. And, this effect, under certain conditions, can also be achieved by raising the temperature. This shows that this cell itself not only observes internal laws, but that it perceives external influences, environmental factors, and that the cell reacts to this. I consider the third type of unforeseeability to be as follows: in this already-described induction phase, the genetic material that was incorporated into the genome of the host cell is cut back out at a certain stage, and this process is normally very precise. In a few cases, however, this excision process does not occur at the correct site, and I have another diagram to illustrate this point again more clearly. So, when this viral genome, here coloured red, is inserted into the blue bacterial genome, which is, of course, is drawn too short here, the viral genome can be fully excised from the lysogenic cell during induction, without something becoming lost. This is a site-specific recombination, a reversal of the original insertion. Yet, however, in rare cases, it is possible that during a recombination process, which is currently regarded as being illegitimate, because we cannot predict where it will take place, here, here or somewhere else, so that a part of the recombined viral genome, here coloured red, remains in the bacterial chromosome after excision, yet that a different part of the host bacterium’s chromosome contains the viral genome responsible for galactose fermentation. And the site at which the recombination process occurs, meaning the amount of lost viral material and the amount of newly-added bacterial material, differs from case to case. It is not pre-programmed, but on the other hand, something left to chance. This results here in a hybrid genome, containing both viral and bacterial genetic material, which is why it is of such great importance for the environment, for the population of micro-organisms. Because such viruses, like the ones drawn here, can of course infect other bacteria and thereby genetic material, transferring individual gene from a previously infected host cell to a new host cell and introducing new traits. At this point I would like to remind you that it was precisely this natural process that for scientists served, about ten years ago, as a model aiming to develop the strategy of in vitro recombination, in which genetic material from a given source, from living cells, is introduced into what is known as a natural vector, such as a viral genome molecule, in vitro, that is in a test tube, and then reintroduced into bacterial cells, where this genetic material can then be replicated, which enables scientists to conduct detailed molecular studies. Researchers have therefore actually adopted this strategy by observing nature, it was not newly invented by science. Now, on the other side, these bio transducing phages are then created. What I have depicted in this diagram, when this process occurs, which could theoretically also occur, in that case, this genome, which has not lost any viral material and contains a large quantity of biological material from the host cell, would be too big to be packaged into viral particles, and that is surely the reason why we will never be able to observe these phages. Because there is a spatial limitation in the structure of the heads of these viruses. I would now like to shortly talk about the mechanisms, to return to them once again. There is, when inserting the viral material into the bacterial chromosome, a preferred site, which in fact lies between the genes that are responsible for galactose fermentation of the E. coli cell and those that are responsible for biotin production. However, it has been observed that the E. coli cell features numerous additional, secondary insertion sites, even though it is much less likely that these sites are used. So if the insertion occurs at variable sites, we can predict that analogously an illegitimate excision will not result in lambda gal or lambda bio, but will instead create other lambda hybrids containing genetic material from the host cell that of course have genes from a different source than the large bacterial chromosome, so that in this natural process it would, in principal, be possible under natural conditions to create bacteria that contain genes from the bacterial chromosome and can, in turn, pass these genes on to others as gal or bio. Probability plays an important role here, of course, because the likelihood of this insertion occurring at other sites is significantly smaller than at the main site of insertion. I will now put aside this diagram of the lambda phage and shortly turn to the restriction enzymes. You have already heard in the lecture presented by my colleague, Dr. Feinendegen, that restriction enzymes can be found in many bacterial cells whose main task is to watch for any foreign material infiltrating the cell and if yes to destroy it as quickly as possible. Because it is in the cell’s inherent interest to preserve its genome, not receive and foreign genetic material, and by no means become infected by viruses, because, as we have seen, viral proliferation increases the likelihood of the cell’s death. Now what I have drawn here is a simplified diagram of the mechanism of action of a restriction enzyme called EcoK found in the Escherichia coli K-12 cell. This is a pretty complex enzyme. It is, when created as a gene product, inactive for the time being, meaning that it cannot keep watch for foreign material. It requires the presence of the co-factor S-Adenosyl methionine which, when present, binds itself to the enzyme and activates the enzyme, and only then can the enzyme form a specific bond with DNA, making it possible to recognize a very particular sequence in the order of these building blocks. This sequence, in this case, is AAC, an arbitrary sequence of six other base pairs, there must be six of them, and then GT GC. This is recognized. This is where another complication occurs. It is of course clear that, for purely statistical reasons, the E. coli cell’s DNA chain molecule that is four million base pairs long must be repeated at the end of this sequence. And when this enzyme is present, that is dangerous. That is presumably why the bacterial cell developed a technique to protect its own sequence, thereby preventing it from being classified as foreign. And this occurs through methylation. Both this adenine and this adenine feature a methyl group, which is also attached by the EcoK enzyme complex. It has been discovered that if one strand of the DNA carries a methyl group and the other does not, the enzyme will introduce a second methyl group to form this structure, so that foreign material is not detected. It would only be recognized if such a sequence has absolutely no methyl groups. That is, in neither strand any of these methyl groups. In that case, the eco enzyme would send out a signal that this sequence has been recognized. This is foreign genetic material, please destroy. And now what is interesting: I have brought along a small DNA molecule. You see how this mechanism works. In this particular case, I am going to assume that the recognized sequence is located here. The enzyme binds to this site, and the interesting thing is that the cleavage does not occur here at this location, but that the enzyme, which has been observed under the electron microscope, starts to traverse this DNA in a complicated manner before it is finally decided here at this location a specific site at which to cut the strand - I need to add a small co-factor here to make this model work yet the cleavage occurs down here. This is truly spectacular. The enzyme, instead of migrating to the gap, stays here at this fixed location. This phenomenon can be observed under the microscope after the split. Yet the split takes place somewhere else. And the interesting thing about this process is that if you were to observe it 1,000 times, the cleavage will never occur at the same site. It always occurs at another site. Which laws determine where the cut occurs, we do not know. The process appears to comprise an element of chance. For these types of DNA fragments, which could potentially be reused, it is important to know whether the cleavage always occurs at the same site or in different locations. There is, just to make sure that you do not misunderstand me, I must add here that there are other enzymes, such as EcoRI, which might be assumed that the cleavage should always take place exactly there. Here you can see a comparison with what we were looking at earlier. This is the recognition site. The cleavage occurs somewhere else, either to the left or to the right, each time differently. The second type of enzyme always cuts at the same site. Here this is strictly regulated. And there is a third type that stretches out its arm across around 25 to 27 of these building blocks and then cuts the strand there. This shows the flexibility of nature, as we can see. I will now leave the restriction enzymes behind and move on to the process of transposition, which has been a personal interest of mine for many years. The genome, we know today, is not as stable as we believed for a long time and a major factor is transposition. Here only in a schematic diagram. Here we have an element, known as an IS element in bacteria, coloured blue here, which forms part of this long chain molecule. And here you can see a very schematic reading frame, which can result in a gene product, a so-called transposase that together with host proteins in the host cell forms a complex and then in a process, the details of which are not fully understood, that is capable of translocating a new copy or even, this is not quite certain, such as the one you see here, to a new target sequence. I would like to thank here our Chairman for touching upon this topic earlier. A very interesting question now becomes apparent: Are there rules that stipulate where the insertion takes place? I would just like to add that several types of such IS elements exist. My list only includes some of the elements found in K-12 strands of the E. coli cell. Other bacteria contain very different elements. As you see, here we have S1, 2, 3 and so on. Question: Are there even more elements of which we do not know how many copies exist per genome? Meaning per bacterial chromosome. Here that number can vary anywhere between one and perhaps twelve here. The question is how we can verify how they work, and at this point I would like to discuss some of individual experiments that we have been conducting over the past few years. We took a plasmid, which is a small, additional DNA molecule in the large bacterial chromosome. This P1 plasmid is, in turn, the genome of a virus, and it is relatively easy to prove that a mutation has occurred here due to such an insertion sequence being skipped, because viral particles can now no longer be created by induction. We can prove this, and if we were to wait long enough for such a spontaneous mutation to occur and then ask ourselves: Are spontaneous mutations normally the result of point mutation, the substitution of individual building blocks or by the skipping of IS elements, then the answer would in fact be: In this experiment, the likeliest reason for isolated, spontaneous mutations is transposition. That is, not for instance replication errors or other types of nucleotide substitution. We then, on this long genome consisting of 90,000 base pairs, mapped the individual mutations and observed, here, this is figuratively a schematic restriction map. For the specialists among you, the length of the entire genome is simply presented in a linear manner. Here was a point for each independently mapped insertion mutation, and as you can see, they are not random. This means we do not have an arbitrary distribution. That leads us to the conclusion, in these bacterial structures, spontaneous mutations are most often triggered by transposition and do not occur at random. This process is regulated by enzymes. The question is, how do the enzymes control this process? We took a closer look at this insertion hot spot. This is what Christian Sengstag and Patrick Caspers have been doing for the past few years. The answer is depicted here: This is a magnified view of 1,756 base pairs and from these red-coloured IS2 elements, there are the IS2 that occur most frequently, we mapped nine and from the green-coloured IS30 all three, and the answer therefore is as follows: The IS30 element is an element that is capable of a very particular sequence and always inserts at the same site, between the same base pairs. Whether in one direction or the other does not matter. In three independent tests we located it at the same exact site on the entire genome. In the case of IS2, another IS element, which as you see, occurs here more frequently, selects now in detail a different insertion site every time. The sites are never repeated. And this entire segment has been sequenced and we know all the building blocks, the insertion sites are never the same. No rules here. What, this is the question that we are concentrating on, what compels IS2 to enter into this region but not in the other? I cannot give you an answer yet. We have a working hypothesis, namely what you see right here, that this could possibly also be an activation site, and that then the insertion takes place somewhere else. At a given unmeasured distance, and at a different site each and every time. Yet the distance is not arbitrary, so that the activation sequence could perhaps be hidden somewhere in this area. That is another reason why further research is necessary. Now, this non-arbitrariness of the site selection process is significant, because what we have here is a recombination of non-homologous genetic material, meaning the different material sources are not directly related to each other. This fact plays an important role in the biological evolution of micro-organisms, because namely DNA segments from random sources can now form new combinations. Without this material being a priori identical or related, so that these processes, which I cannot explain in detail here, can, indeed through new bonds, can result in new functions. I believe, as do many of my colleagues, that this is a fundamental factor of biological evolution and I have taken the liberty of sketching a theoretical branch on the tree of evolution, which refers to these bacteria only. In the vertical gene flow, meaning from generation to generation, the bacteria can, of course, result in internal restructuring within each individual bacterial strain, and new composites will trigger new gene functions. Yet what is highly significant in this regard is that with the help of both natural vectors of viral genomes as well as conjugative plasmids that exchange material via cell-cell contact, different bacterial strains can exchange packaged informational material. Each package is an individual gene or part of a gene. It is never the whole thing, only short segments which can then be reinserted into the infected cell where they can stimulate new responses, so that this leads us to the conclusion that this evolutionary process is in fact more than just a branch on the tree, but is an entire network with cross connections. That means that for the evolution of a new bacterium in the far future not only this branch or this twig will be of importance, but the current gene pool in its entirety. That should perhaps give us food for thought with regard to preserving our gene pool. I would now in conclusion like give one last example, this time from the field of higher cells. Namely with regard to the immune system, where for many years, it has been known that the genes for antibodies in the embryonic cell are not present as functioning genes from the very start, as we know, it is not until the differentiation stage that these cells are recombined into functional cells capable of producing antibodies for the immune system. Here in the case of immunoglobulin lambda 1, for others it is even more complex than depicted here. It is comparable to taking a segment from a random corner of this long library, then choosing a second segment from a different page and gluing the two together. The interesting thing is that this process of gluing together does not always occur at precisely the same location, only approximately, so that the minor inaccuracy in turn results in a large number of variation possibilities. We have learned to see that through the recombination of, say, about 1,000 different sub-units could give rise to millions of new gene products, each featuring its own specificities. A tremendous diversity. This combination is in turn naturally regulated by enzymes, but it includes a small scope for contingency, just like the ones we have seen in our other examples. Now, that was the last of my examples. A short summary: I have tried to show that at the level of these basic macromolecular interactions, processes controlled by enzymes, that these enzymes of course abide by the laws of nature and obey the instructions encoded in the genome, but however, that many of these processes contain a certain scope for contingency right from the start, and that the enzymes do not do what we expect them to do in a repeatable manner. But that there are instead are alternatives, this element of chance that I described and that by extrapolating this observation to a whole cell or to an organism, we could speculate that the sum of all of these countless contingencies presents sufficient scope for variation in life and, as I have tried to demonstrate, that external factors also influence the actual processes. That we will never be able in advance to predict all of the molecular processes of a living being, and probably, I would like to extrapolate, much less what that organism will do over the long course of its life. That, I believe, is very reassuring, as it could allow us to overcome the fear and unease we feel at the thought of life no longer being interesting once we have discovered all the laws of nature, and that right at birth, each living being could basically receive a certificate stating exactly what will become of this particular life. From the perspective of a molecular geneticist I would reply: That is not what nature intended, nor is it possible. I thank you.

Sehr verehrter Herr Tagungspräsident, Herr Vorsitzender, meine Damen und Herren, ich möchte heute eine alte Frage mit Ihnen neu diskutieren. Die Frage, ob das Leben, unser Leben, vielleicht vorbestimmt sei. Oder ob äußere und innere Einflüsse jederzeit gewisse Aspekte in unser Leben eintragen können. Ich werde versuchen, das aus der Warte des Molekulargenetikers zu machen. Ich bin mir natürlich bewusst, dass das Leben nicht bei der Molekulargenetik aufhört, dass die Zelle und der Verband von Zellen eigentlich die Gesamtheit des Lebens gestalten. Doch werde ich versuchen, aus der Sicht des genetischen Materials und dessen Produkte zu diskutieren, inwiefern nun das genetische Material, das Erbgut mit dem genetischen Code zusammen im Voraus Lebensäußerungen bestimmen kann und ob in diesem Bereich der Makromoleküle, des biologischen Geschehens, gewisse Freiräume vorhanden seien, die nun eine gewisse Flexibilität, eben dieses Unvorhersehbare, eine Komponente des Zufalls vorhanden seien. Ich werde in einer ersten kleinen Phase für die unter Ihnen, die vielleicht nicht gerade molekulargenetisch auf dem Laufenden sind, einführen um was es geht, Ihnen dann aber einige Beispiele aus meinem eigenen Forschungsbereich skizzieren, und werde zum Schluss kommen, dass im Bereich der molekularen Wechselwirkungen biologischer Makromoleküle die Naturgesetze prinzipiell eingehalten werden, dass aber je nach Reaktion, die man betrachtet, mehr oder weniger große Freiräume bestehen und dort eben diese Komponente des Zufalls einwirken kann. Wobei ich natürlich zugestehen muss, dass wir auch heute bei weitem nicht alle Naturgesetze kennen und vielleicht in einer späteren Phase einzelne Aspekte, die wir heute als Zufallskomponenten betrachten, wiederum als neue Gesetze erkannt werden könnten. Nun, das Erbgut ist Desoxyribonukleinsäure und es ist in der Schule gelehrt, dass das ein langes Kettenmolekül ist und das Wesentliche sind hier diese Reihenfolge von einzelnen Bausteinen. Hier mit Buchstaben symbolisiert, es gibt deren vier verschiedene Buchstaben. Und wie in unserer Schrift bestimmt die Reihenfolge in der linearen Anordnung den Informationsgehalt des Erbgutes. Nun, Sie sehen hier einen ganz kurzen Ausschnitt dieser riesenlangen Fadenmoleküle, von nur 10 Bausteinen. Wir müssen uns aber bewusst sein, dass schon bei der ganz einfachen Escherichia coli-Bakterienzelle der Informationsgehalt solcher Bausteine etwa 4 Millionen beträgt und wenn wir das in unsere Schrift übertragen, entspricht das ziemlich genau dem Inhalt der Bibel. Beim Menschen haben wir in jeder Zelle einen Grundinformationsgehalt von etwa 1.000 Mal mehr, also eine riesige Bibliothek von 1.000 Bänden des Inhaltes einer Bibel. Nun, die einzelnen funktionellen Kapitel des Erbgutes nennt man Gene und ich habe Ihnen hier in einer sehr schematischen Weise ein Gen aufgezeichnet. Die Länge dieses Segmentes wiederum im Vergleich zu unserer Schrift wäre einige Zeilen bis vielleicht eine Seite dieser Bibliothek. Das ist der Inhalt eines Genes. Zum Gen gehört der Teil, der sich später als Genprodukt, Eiweiß oder Protein, manifestiert, aber auch jene Zeichen vor und nach dieser Sequenz, die für die Kontrolle des Ausdruckes dieses Genes wesentlich sind. Die Frage also wäre die, ob durch die lineare Anordnung der einzelnen Bausteine im Voraus bestimmt ist, wie dieses Protein aussieht. Die Antwort ist ja. Das wissen wir natürlich. Dieses Protein wird sich natürlich nicht so wie hier dargestellt in einer genau linearen Form so manifestieren, sondern es wird eine bestimmte dreidimensionale Struktur annehmen und wird dann seine Funktionen ausführen, sei es als Enzym zum Leiten weiterer biologischer Reaktionen oder als Strukturbaustein, zum Beispiel einer Membran. Was ich mit Ihnen heute besprechen möchte ist: Wirken nun diese hier grün gezeichneten Genprodukte in einer ganz bestimmten Weise? Kann man genau voraussehen was die tun? Nun, das erste Beispiel greife ich aus einer Thematik, die ich schon als Doktorrand bearbeitet habe, nämlich die Frage: Wenn ein bakterielles Virus eine bakterielle Wirtszelle infiziert, wie hier am Beispiel des sehr gut untersuchten Bakteriophagen Lambda, dann wird sich in einer ersten Reaktion das virale Partikel an der Zelloberfläche anheften und sein Erbgut in die Wirtszelle hineininjizieren. Kurz darauf werden nach einem im Voraus vorgesehenen Schema gewisse Gene, nicht alle, dieses viralen Erbgutmoleküls exprimiert, kommen also zum Ausdruck, kriegen Proteine, und diese werden dann die Funktion, die sogenannten frühen Funktionen darstellen, welche ihrerseits wiederum weitere Gene anstellen, sodass mittelfrühe bis späte Funktionen kommen. Nun, das Interessante an diesem speziellen Fall ist, dass wir, wenn wir nach einer halbe Stunde sehen, was passiert ist, dann sehen wir, dass entweder das links gezeichnete Resultat entsteht oder das rechts gezeichnete. Da sind hier zwei Möglichkeiten vorhanden. Die erste Möglichkeit, die mit etwa 70 % aller Fälle beobachtet werden kann bei dieser speziellen Infektion ist, dass die infizierenden Viren sich reproduzieren und Nachkommen geben. Sie sehen schon hier, nach einer guten halben Stunde ist diese Zelle wieder aufgebrochen und Nachkommen, virale Partikel, sind entstanden und die können wiederum neue Zellen infizieren. Das ist das normale Leben eines Virus eigentlich. In 30 % dieser Fälle der infizierten Zelle geschieht etwas anderes. Da kommen die späten Funktionen nie zum Ausdruck, die werden im Voraus reprimiert durch frühe Funktionen, sodass dann in einer späteren Phase dieses Erbgut des Virus in die Zelle, in das Chromosom eingebaut wird. Und hier weitervererbt. Wenn die Zelle sich zweiteilt, erhält jede Zelle diesen sogenannten Provirus, sodass wir eine ganze Population an Klonen, sogenannter lysogener Bakterien haben. Nun, hier sehen Sie ein erstes Beispiel dieser Vorbestimmtheit. Natürlich sind diese Prozesse genetisch geleitet. Aber wenn Sie, wenn es möglich wäre, in dieser infizierten Zelle zur Zeit 0, wenn dieses Erbgut eindringt, die Zelle zu fragen: das virale Erbgut einzubauen und weiterzuvererben.“ Sehen Sie, hier ist eindeutig ein nicht von uns und von niemand, von den Beteiligten im Voraus bekannter Prozess. Es würde zu weit führen, das hier darzulegen, aber man versteht einigermaßen, wie es zu diesem Entscheid kommt. Es ist ein Gleichgewicht, hier in dieser frühen Phase spielt sich ein Gleichgewicht ab, wann, zu welchem Zeitpunkt mehr von dem einen oder von dem anderen Genprodukt entstanden ist und je nach dem, ob nun zu einem kritischen Zeitpunkt die späten Funktionen eingeleitet werden, dann führt es zur Lyse, zur Phagenproduktion, oder wenn sie unter Repression kommen, dann entsteht das nicht, dann ist Gelegenheit da, das virale Genom einzubauen. Hier auf dieser Zeichnung kann ich Ihnen gleich ein zweites Beispiel zeigen, wie nun gewisse Prozesse auch unbestimmbar sind. Wenn sie diese Kultur von Bakterien, von lysogenen Bakterien immer weiter vererben, dann geschieht es mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 1:10.000 pro Generation, dass nun eine Zelle plötzlich wieder beginnt Phagen zu produzieren. Das Erbgut ist ja da, es ist nur unter Repression und es kann geschehen, dass diese Repression in einem bestimmten physiologischen Zustand wegfällt, sodass diese Zelle in diese lytische Phase tritt, während 9.999 Zellen sich weiter vermehren. Wiederum ist es hier nicht klar vorhersehbar, wann und mit welcher Wirksamkeit diese einzelne Zelle in diese Induktionsphase tritt. Was aber für die Nachkommenschaft natürlich von Bedeutung ist. Die Zelle wird sich dann nicht mehr vermehren können. Es sind wiederum freie Viren in dieser Zelllösung. Nun ist es möglich, und das ist wiederum interessant, von außen her diese Wahrscheinlichkeit der Induktion zu beeinflussen. In diesem speziellen Fall zum Beispiel durch Bescheinen mit ultraviolettem Licht, kann man statt nur einem Zehntausendstel praktisch die ganze Population zur gewollten Zeit zu dieser Induktion bringen. Durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht. Und man kann diesen Effekt auch unter bestimmten Bedingungen durch Erhöhung der Temperatur erzeugen. Das zeigt, dass nun diese Zelle nicht einfach für sich die internen Gesetze beachtet, sondern dass Einwirkungen von außen wahrgenommen werden, Umwelteinflüsse, und dass die Zelle darauf reagiert. Eine dritte Möglichkeit der Unvorhersehbarkeit sehe ich im Folgenden: Bei dieser schon beschriebenen Induktion wird in einer bestimmten Phase dieses Erbgut, das hier eingebaut ist in das Wirtszellenerbgut, wieder herausgeschnitten und normalerweise geschieht das präzise. In wenigen Fällen aber ist dieses Herausschneiden nicht am richtigen Ort und das habe ich Ihnen in einer weiteren Zeichnung hier nochmals etwas klarer dargestellt. Also, wenn wir hier dieses hier rot gezeichnete virale Genom eingebaut haben in das blaue Bakteriumgenom, das natürlich hier viel zu kurz gezeichnet ist, dann kann bei der Induktion der lysogenen Zelle das virale Genom korrekt herausgeschnitten werden, ohne dass etwas verloren geht, das ist eine ortsspezifische Rekombination, ein Rückgängigmachen des ursprünglichen Einbaus. Nun wiederum in seltenen Fällen kann aber ein Rekombinationsprozess, den man als illegitim im Moment anschaut, weil man nicht im Voraus sehen kann, wo dieser Rekombinationsprozess entsteht, hier, hier oder irgendwo, kann erfolgen, sodass dann das heraus rekombinierte virale Genom einen Teil, hier rot gezeichnet, zurücklässt im Bakterienchromosom, einen anderen Teil aber des Bakterien-Chromosoms, hier die Charaktere für die Galactosefermentation des Wirtschromosoms eingebaut im viralen Genom enthält. Und der Punkt, wo hier rekombiniert wird, also die Menge des verlorenen viralen Materials und die Menge des neu zugefügten bakteriellen Materials ist von Fall zu Fall verschieden. Unprogrammiert eigentlich wiederum etwas dem Zufall überlassen. Was hier entsteht ist ein hybrides Genom, enthält also virales Erbgut und bakterielles Erbgut und ist deshalb für die Umwelt von großer Bedeutung, für die Population der Mikroorganismen. Denn solche Viren wie die hier gezeichneten, können natürlich andere Bakterien infizieren und somit Erbgut, einzelne Gene an eine zu einer früheren Phase infizierten Wirtszelle in eine neue Wirtszelle übertragen und ihnen neue Eigenschaften bringen. Ich möchte hier nur in Erinnerung rufen, dass gerade dieser Prozess, dieser natürliche Prozess für die Wissenschaft vor gut zehn Jahren Vorbild war zur Entwerfung der Strategie der Invitroneukombination, wo ja Erbgut aus irgendwelchem Ursprung, aus irgendwelchen lebendigen Zellen in einen sogenannten natürlichen Vektor, zum Beispiel ein virales Erbgutmolekül eingebaut wird, in vitro, also im Reagenzglas, um dann eben in Bakterienzellen wieder hineingebracht zu werden und dort dieses Erbgut zu vermehren, was dann erlaubt, detaillierte molekulare Studien zu machen. Also diese Strategie haben die Forscher in der Tat der Natur abgeschaut, das ist also nicht eine Neuerfindung der Wissenschaft. Nun, man kann die andere Seite nehmen, dann entstehen diese bio-transduzierenden Phagen. Was ich hier gezeichnet habe ist, wenn dieser Prozess entsteht, das könnte theoretisch auch entstehen, nur ist dann dieses Genom, das nichts verloren hat vom Virus und sehr viel biologisches Material der Wirtszelle enthält, zu groß, um nun noch in virale Partikel abgepackt zu werden und es ist wohl aus diesem Grund, dass wir diese gar nie beobachten können. Denn da ist eine räumliche Limitierung in der Struktur der Köpfe dieser Viren vorhanden. Ich möchte hier nun noch kurz die Mechanismen besprechen, nochmals auf das zurückkommen. Es gibt beim Einbau der Viren ursprünglich in das bakterielle Chromosom eine bevorzugte Stelle, die ist in der Tat zwischen Genen, die für die Galactosefermentation zuständig sind, der E.coli-Zelle und denen, die für die Biotinproduktion zuständig sind. Man hat aber beobachtet, dass eine ganze Reihe zusätzlicher sekundärer Einbauorte auf der E. coli-Zelle vorhanden sind, die allerdings mit viel kleinerer Wahrscheinlichkeit benutzt werden. Wenn also der Einbau nun an variablen Orten erfolgt, kann man voraussehen, dass in analoger Weise beim illegitimen Ausbau nun nicht Lambda gal oder Lambda bio entstehen, sondern andere Lambdahybride mit Erbgut der Wirtszelle, die natürlich Gene anderen Ursprungs haben als das große bakterielle Chromosom, sodass es hier in diesem natürlichen Prozess im Prinzip möglich wäre, Bakterien zu machen unter natürlichen Bedingungen, die irgendwelche Gene des bakteriellen Chromosoms haben und wiederum diese Gene hierals gal oder bio an andere übergeben können. Dort spielt nun natürlich die Wahrscheinlichkeit eine große Rolle, weil die Einbauwahrscheinlichkeit an anderen Orten sehr viel kleiner ist als bei dem hauptsächlich gebrauchten Einbauort. Nun möchte ich dieses Schema vom Bakteriophagen Lambda verlassen und kurz auf die Restriktionsenzyme zu sprechen kommen. Sie haben schon vom Herrn Kollegen Feinendegen gehört, dass Restriktionsenzyme sich in vielen Bakterienzellen finden, deren Hauptaufgabe dort ist es zu wachen, ob nun fremdes Material in diese Zelle eindringt und falls ja, dieses Material möglichst schnell zu zerstören. Denn eine Zelle hat natürlich alles Interesse daran, ihr Erbgut zu erhalten, nicht fremdes Erbgut zu erhalten, und schon gar nicht sich durch Viren infizieren zu lassen, weil das, wie wir eben gesehen haben, Chancen gibt, die Zelle absterben zu lassen, bei der Virusvermehrung. Nun, was ich hier aufgemalt habe, ist ein vereinfachtes Schema des Wirkungsmechanismus eines Restriktionsenzyms mit dem Namen EcoK aus der Escherichia coli-K12-Zelle heraus. Das ist ein schon ziemlich komplexes Enzym. Es ist, wenn es produziert wird als Genprodukt, im Moment noch unwirksam, kann also nicht diese Wachfunktion ausführen. Es braucht den Co-Faktor S-Adenosyl-Methionin, und wenn dieser vorhanden ist, wird der sich mit diesem Enzym assoziieren und aktiviert dann das Enzym und erst dann ist das Enzym fähig, sich spezifisch mit DNA, also dem Erbgut zu assoziieren und dort eine ganz spezielle Sequenz der Reihenfolge dieser Bausteine zu erkennen. Diese Sequenz ist in dem Fall AAC, eine beliebige Sequenz von sechs anderen Basenpaaren, es müssen sechs sein, und dann GT GC. Das wird erkannt. Nun gibt es hier eine weitere Komplikation. Es ist natürlich klar, dass die E. coli-Zelle rein aus statistischen Gründen in ihrem vier Millionen langen Fadenmolekül der DNA hinten wieder diese Sequenz hat. Und wenn dieses Enzym da ist, ist das gefährlich. Und deshalb, wohl deshalb, hat die Bakterienzelle ein Schema gefunden, sich selbst in der eigenen Sequenz zu schützen, sodass diese Sequenz nicht als fremd erkannt wird. Und das erfolgt durch Methylierung. Es gibt an diesem Adenin und diesem Adenin je eine Methylgruppe, die auch angebracht wird durch den gleichen Enzymkomplex, EcoK. Man hat dann herausgefunden, dass in dem Fall wo ein Strang der dort bestehenden DNA eine Methylgruppe trägt und der andere nicht, das Enzym die zweite Methylgruppe hinbringt, sodass diese Struktur entsteht, und das hat dann keine Folgen für das Erkennen von "Fremd". Also weder im einen noch im anderen Strang die Methylgruppe vorhanden ist. Dann nämlich kommt das Signal auf dieses Eco-Enzym, das hier diese Sequenz erkannt hat. Das ist fremdes Erbgut, bitte zerstören. Und was nun interessant ist: Ich habe hier ein kleines DNA-Molekül mitgebracht. Sie sehen, wie dieser Mechanismus geht. In dem speziellen Fall nehme ich an, die Sequenz des Erkennens sei hier. Das Enzym fixiert sich hier dran und das Interessante ist, dass die Spaltung nun nicht hier erfolgt, an dem Ort, sondern dass das Enzym, das hat man im Elektronenmikroskop gesehen, beginnt, diese DNA in einer komplizierten Weise durchzulaufen, bis schließlich entschieden wird, hier an dem Ort - ich muss jetzt hier einen kleinen Co-Faktor noch dazubringen um das zum funktionieren zu bringen – an diesem Ort wird gebrochen und sie sehen, das Enzym bleibt an dem Ort der Erkennung, aber gespalten wird hier unten. Das ist ganz spektakulär. Das Enzym wandert also nicht an den Spalt dort hinüber, sondern bleibt an dem Ort hier fixiert. Man kann das sehen im Mikroskop nach der Spaltung. Aber gespalten wird anderswo. Und das Interessante ist in diesem Prozess, dass wenn Sie das 1.000 Mal untersuchen ist diese Spaltung nie am gleichen Ort. Sie ist immer an einem anderen Ort. Die Gesetze, wo gespalten wird, kennen wir nicht. Dort ist anscheinend die Komponente des Zufalls drin. Für DNA-Fragmente dieser Art, die dann unter Umständen neu verwendet werden können ist es natürlich wichtig, zu wissen, ob immer gleich oder an verschiedenen Orten gespalten wird. Es gibt, um nun vorzubeugen, dass Sie mich missinterpretieren, muss ich nun hier zufügen, dass es andere Enzyme gibt, wie EcoRI, die nun annehmen können, sie sollen immer genau dort spalten. Sie sehen hier die Gegenüberstellung, was wir vorher gesehen haben. Hier der Erkennungsort. Spalten, irgendwo anders, das kann links oder rechts sein, jedes Mal anders. Der zweite Typ von Enzym spaltet immer an dem Ort. Hier ist es strikt reguliert. Und es gibt einen dritten Typ, der streckt seinen Arm aus und misst ungefähr 25 – 27 solcher Bausteine und spaltet dann dort. Das ist also eine Flexibilität der Natur, die man beobachtet. Ich verlasse die Restriktionsenzyme und komme jetzt zu einem mich seit mehreren Jahren vornehmlich interessierenden Prozess der Transposition. Das Erbgut, wir wissen es heute, ist nicht so stabil wie man lange geglaubt hat und ein wesentlicher Faktor der Instabilität ist Transposition. Hier nur schematisch dargestellt. Man hat hier ein Element, man nennt es IS-Element bei Bakterien, welches, hier blaugezeichnet, ein Teil dieser langen, fadenförmigen Moleküle ist. Und ganz schematisch dargestellt ist hier ein Leseraster, welches nun ein Genprodukt geben kann, eine sogenannte Transposase, die zusammen mit Wirtsproteinen der Wirtszelle hier einen Komplex bildet und dann in einem Prozess, der noch nicht in allen Details bekannt ist, machen kann, dass eine neue Kopie wahrscheinlich oder sogar, man weiß das noch nicht so genau, eine Kopie wie sie hier gezeichnet ist, auf eine neue Zielsequenz übertragen werden kann. Ich danke wiederum unserem Vorsitzenden, dass Sie schon angetönt haben. Eine der interessanten Fragen ist nun zu sehen: Gibt es Regeln wo nun dieser Einbau erfolgt? Da möchte ich nur noch ganz kurz zufügen, dass es nun verschiedene Arten von solchen IS-Elementen gibt. Ich habe hier nur einige aufgetragen, die in E. coli-K12 ansässig sind. In anderen Bakterien findet man sehr viele andere. Sie sehen, man hat hier die S1, 2, 3 und so weiter. Frage: Gibt es noch mehrere die man noch nicht kennt in der Anzahl Kopien pro Genom? Das heißt probakterielles Chromosom. Das variiert zwischen eins und vielleicht zwölf hier. Die Frage ist, wie kann man nachweisen wie die wirken, und hier komme ich zu einzelnen experimentellen Anordnungen, die wir im Laufe der letzten Jahre bei uns verfolgt haben. Wir haben ein Plasmid genommen, das ist ein kleines, zusätzliches DNA-Molekül zu dem großen bakteriellen Chromosom. Und dieses Plasmid, P1-Plasmid ist nun das Erbgut wiederum eines Virus und man kann relativ leicht nachweisen, dass zum Beispiel durch hinüberhüpfen einer solchen Insertionssequenz nun hier eine Mutation entstanden ist, weil nämlich dann keine viralen Partikel mehr durch Induktion, man kann auch das induzieren, entstehen können. Das kann man nachweisen und wenn man nun lange genug wartet, bis solche Spontanmutanten entstanden sind und sich dann fragt: Sind Spontanmutanten im Normalfall durch Punktmutation, Substitution einzelner Bausteine entstanden oder eher durch solches Hinüberhüpfen von IS-Elementen? Dann ist die Antwort in der Tat: In dieser experimentellen Anordnung ist unter den zufällig isolierten Spontanmutanten die Wahrscheinlichkeit am größten, dass Transposition der Grund für Spontanmutation ist. Also nicht etwa Replikationsfehler oder andere Arten von Nukleotid-Substitution. Und wir haben dann auf diesem langen Genom von 90.000 Basen-Paaren die Anordnung, die einzelnen Mutanten kartiert und haben gesehen, hier, das ist symbolisch eine Restriktionsspaltungskarte. Für die Spezialisten unter Ihnen ist einfach die Länge des gesamten Genoms linear aufgetragen. Hier war ein Punkt für jede unabhängig kartierte Insertionsmutation und Sie sehen, die sind nicht zufällig. Es ist eine andere Verteilung als zufällig da. Also wir schließen, in diesen bakteriellen Anordnungen sind Spontanmutationen meistens durch Transpositionen bedingt und diese erfolgen nicht zufällig. Es ist ein enzymatisch geleiteter Prozess. Die Frage ist, wie leiten die Enzyme diesen Prozess? Wir haben diese heiße Region der Insertion etwas näher angeschaut. Das hat Christian Sengstag mit Patrick Caspers in den letzten paar Jahren gemacht. Die Antwort ist hier dargestellt: Dies vergrößert, das sind 1.756 Basenpaare und von diesen rot gezeichneten IS2-Elementen, das sind IS2, die man am häufigsten findet, haben wir neun kartiert und von den grün gezeichneten IS30 alle drei, und die Antwort ist nun folgende: Das Element IS30 ist nun ein Element, das eine ganz spezielle Sequenzreihenfolge von Bausteinen kann und immer am gleichen Ort einbaut, zwischen den gleichen Basenpaaren. In einer Richtung oder in der anderen, das spielt keine Rolle. Wir haben das drei Mal unabhängig am gleichen Ort gefunden, in dem ganzen Genom drin. Während im IS2, ein anderes IS-Element, das gehäuft, wie Sie sehen, hier vorkommt, nun im Detail an dem Ort immer wieder einen anderen Einbauort wählt. Also nie zwei Mal das Gleiche. Und wenn man, dieses ganze Segment wurde sequenziert, man kennt alle Bausteine, die Orte hier dieses Einbaus gleichen sich in keiner Weise. Kein Gesetz hier. Was, das ist eine Frage, die uns wirklich beschäftigt, was treibt nun IS2 in diese Region hinein und warum haben wir hier keine? Ich kann Ihnen die Antwort noch nicht geben. Wir haben eine Arbeitshypothese, das ist die hier, was Sie gesehen haben, dass vielleicht auch hier ein Aktivierungsort ist, dass dann der Einbau irgendwo anders erfolgt. In einer gewissen Distanz nicht gemessen, immer wieder an einem anderen Ort. Aber nicht beliebig weit weg, sodass hier irgendwo in der Gegend diese Aktivierungssequenz vielleicht verborgen ist. Das ist ein weiterer Grund zu erneuter Forschung. Nun, diese Nicht-Zufälligkeit der Wahl der Orte ist von Bedeutung, weil was man hier hat ist rekombinieren nicht homologen genetischen Materials, also das nicht miteinander unmittelbar verwandt ist. Das spielt nun im Laufe der biologischen Evolution von Mikroorganismen eine große Rolle, indem nämlich DNA-Segmente beliebigen Ursprungs sich neu rekombinieren können. Also ohne dass das Material miteinander a priori gleich oder verwandt ist, sodass durch diese Prozesse, die ich jetzt nicht im Detail ausführen kann, eben dann durch Neuassoziation, neue Funktionen entstehen können. Ich glaube, zusammen mit vielen meiner Kollegen, dass das ein wesentlicher Faktor der biologischen Evolution ist und ich habe mir erlaubt, hier einen theoretischen Ast dieses Evolutionsbaumes, das bezieht sich jetzt nur auf diese Bakterien, aufzuzeichnen. Im vertikalen Genfluss, das heißt von Generation zu Generation werden diese in einem einzelnen Bakterienstamm natürlich intern Umstrukturierungen bringen können und neue Zusammensetzungen werden neue Genfunktionen hervorrufen. Was aber von großer Bedeutung ist, ist dass durch Zuhilfenahme von natürlichen Vektoren viraler Genome wie auch konjugativer Plasmide, die in Zell-Zell-Kontakt Material miteinander austauschen können, nun schon beliebig voneinander, verschiedene Bakterienstämme paketweise Informationsmaterial austauschen können. Dieses paketweise ist ein Gen oder ein Teil eines Genes und einzelne Gene. Es ist nie das Gesamte, sondern es sind nur kurze Segmente, die dann wieder eingebaut werden können in der infizierten Zelle und dort nun neue Funktionen hervorrufen können, sodass wir zu einem Schluss kommen, dass die Evolution nun nicht ein einfacher Ast eines Baumes ist, sondern ein Netzwerk mit diesen Querverbindungen. Sodass für zukünftige Evolution irgendeines neuen Bakteriums in ferner Zukunft nicht nur dieser Ast, dieser Zweig von Bedeutung ist, sondern die Gesamtheit des heutigen Genpools. Was uns vielleicht zu denken geben muss im Hinblick auf die Erhaltung unseres Genpools. Nun möchte ich zum Abschluss noch ein einziges Beispiel geben aus dem Bereich der höheren Zellen. Nämlich aus dem Immunsystem heraus, wo seit einigen Jahren bekannt ist, dass die Gene für die Immunantikörper in der embryonalen Zelle nicht im Voraus schon als funktionierende Gene vorhanden sind, sondern wo wir wissen, dass im Laufe der Differenzierung dieser Zellen zu funktionellen immun-antikörperproduzierenden Zellen die Gene erst neu zusammengesetzt werden. Hier in dem Fall von Lambda 1 Immunoglobulin, für andere ist es noch komplizierter als hier gezeichnet. Dass man ein Segment aus irgendeiner Ecke dieser langen Bibliothek nimmt, ein zweites Segment aus einer anderen Seite und das zusammen klebt. Interessant ist, dass dieses zusammenkleben nun nicht immer genau an der gleichen Stelle erfolgt, nur ungefähr, sodass durch diese kleine Ungenauigkeit hier wieder eine große Anzahl von Variationsmöglichkeiten entsteht. Man hat gelernt zu sehen, dass durch Rekombination vielleicht von sagen wir etwa 1.000 solchen Untereinheiten verschiedener Art, Millionen von neuen Genprodukten entstehen können mit ihren eigenen Spezifitäten. Eine ungeheuere Mannigfaltigkeit. Diese Zusammensetzung ist natürlich wiederum enzymatisch geleitet, aber mit diesem kleinen Freiraum, den wir auch bei den anderen Beispielen gesehen haben. Nun, soweit die Beispiele. Kurze Zusammenfassung: Ich habe versucht Ihnen zu zeigen, dass auf dem Niveau dieser ganz einfachen makromolekülen Wechselwirkungen, enzymatisch geleiteten Prozesse, dass diese Enzyme natürlich die Gesetze der Natur und was schon im Erbgut verankert ist ganz klar befolgen, dass aber in vielen dieser Prozesse Freiräume im Voraus da sind, dass die Enzyme nicht in einer ganz reproduzierbaren Weise machen, was wir im Voraus erwarten könnten, sondern dass dort eben diese Wahlmöglichkeiten da sind, diese Komponente des Zufalls, die ich geschildert habe und nun extrapolierend auf eine ganze Zelle oder auf einen Organismus würde ich sagen, kann man vielleicht spekulieren, dass die Summe aller dieser unendlich vielen Freiräume nun doch genügend Möglichkeit gibt der Variation des Lebens, und was ich Ihnen gezeigt habe, Einfluss wahrzunehmen von außen, dass der Einfluss von der Außenwelt, von der Umwelt, dort auch noch einen Einfluss hat auf die effektiven Prozesse. Dass wir also nie im Voraus werden wissen können, was alle molekularen Prozesse eines Lebewesens sein werden und wahrscheinlich, so möchte ich extrapolieren, schon gar nicht, was der lebende Organismus dann im Laufe seiner langen Lebenstätigkeit alles machen wird. Das, glaube ich, ist eine gute Versicherung, dass wir diese Angst und das Unbehagen vielleicht beseitigen können, das einzelne von uns Menschen immer wieder befallen hat ist es, sollte man befürchten, dass wenn man alle Naturgesetze kennt, dass dann das Leben nur interessant wird, dass man bei der Geburt jedem den Schein schon geben kann, was mit diesem Leben passiert. Ich würde aus der Sicht des molekularen Genetikers sagen: Das ist von der Natur aus nicht so gewollt und ist auch nicht möglich. Ich danke Ihnen.

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Werner Arber has a long record of involvement with the Lindau Meetings, beginning in 1981 when he gave his first lecture there. After some years he even became a member of the organizational council(das Kuratorium), where he has served since the early 1990’s. When you listen to the present lecture you can hear a speaker who was exceptionally well organized and in complete control of the lecture, which has a well-defined introduction, some topical examples and an interesting ending. The subject matter is whether our lives are fully determined by genes or not. This question derives from the work that is contained in the first part of the citation by Karolinska Institutet when Werner Arber received his Nobel Prize. This happened about 20 years after he, as a young research associate in Geneva, made the initial discovery leading to the concept of restriction enzymes. He is not the only Nobel Laureate who has been rewarded for work partly done as a PhD student and post doctorate research associate, but he belongs to a clear minority. For the introduction to the lecture in Lindau, he brought pedagogical molecular models to explain about the structure of the genes in DNA and how they lead to the production of specific proteins. As one example, he then described how viruses that enter bacteria sometimes have their DNA split up and can add their own genes to the DNA of the bacteria. This is an inherently unpredictable process in nature but is useful in the laboratory because it can be influenced by external conditions. As a conclusion, Arber discussed the evolution of micro-organisms, which through precisely the probability element in the process of modifications of their DNA may have been able to reach the diversity we find on Earth today

Anders Bárány